Ревматоидный артрит (ра)

- системное поражение соединительной ткани воспалительного характера с прогрессирующим поражением периферических (синовиальных) суставов.

Поражение суставов: - симметричное

- прогрессирующее

- эрозивно-деструктивное

- распространенность: - 0,6-1,3%

- заболеваемость: - 0,02%

!!! прогрессирующее и инвалидизирующее заболевание !!!

- чаще среди молодых женщин (3 на 1 мужчину) , но с возрастом количество болеющих мужчин и женщин выравнивается.

-  риск: - близкородственные связи

- женский пол

- возраст 45 лет и старше

- отягощенная наследственность

- носоглоточная инфекция и др. инфекции, особенно вирусные

- врожденная патология опорно-двигательного аппарата

- стрессы

- женщины чаще заболевают после родов

Этиология: - неизвестна

предполагают: - вирусы - вирус Эбштейна-Барра

- ретровирусы

- вирус краснухи

- парвавирусы

- микоплазмы

- выявлена генетическая детерминированность (HLA-DR₁, II группа крови)

Патогенез: 1. иммунное звено - участвуют лимфоциты, моноциты-макрофаги (синтез цитокинов)

2. неимунные механизмы, ответственные за автономный рост синовиальной оболочки в области синовита (опухолеподобный рост паннуса)  деструкция хряща

вирусная инфекция подавляет активность Т-супрессоров



+ изменение свойств синовиальной ткани (приобретает антигенные свойства)



моноциты-макрофаги  лимфоциты  плазмоциты синовиальной оболочки



выработка IgG к синовиальной ткани

 он воспринимается как а/г  к нему ревматоидный фактор (аутоантитело к IgG)



иммунные комплексы



в суставы 

- активация комплемента

- активация кининовой системы

- активация фибринолитической системы

- активация свертывающей системы 



хемотаксис нейтрофилов и моноцитов



фагоцитоз иммунных комплексов,  ферментативной активности,  свободно-радикального окисления,  простагландинов ( остеопороз) и др. составляющие части воспаления



явления острого синовита (полное поражение синовиальной оболочки)



деструкция хряща (расщепление нативного коллагена)



деструкция кости

 остеопороз + анкилозы

Паннус – совокупность «агрессивной» ткани при развитии синовита, которая находится под синовиальной мембраной, в перихондральной ее части и является сосудистой и фиброзной тканью. В процессе его развития паннус врастает в хрящ, разру­шая его.

Кроме тог, в патогенезе имеет значение: - поражение сосудов с развитием васкулитов ( поражение внутренних органов и ЦНС)

Морфологическая картина: I признак – синовит (еще до клиники):

- отек, полнокровие синовиальной оболочки

- очаги фибриноидных изменений

развернутая стадия: - хронический пролиферативный процесс в суставе

- гипертрофия ворсинок синовиальной оболочки

-  IgG, IgM. IgA

- выраженный паннус

- замещение синовиальной оболочки жиром

заключительная стадия - продуктивный васкулит

- тромбы в синовиальной оболочке

- хрящ грубо деструктирован с трещинами, некрозом, очагами обызвествления

- узуры (разрушение хряща и подлежащей кости)

во внутренних органах: - ревматоидные гранулемы

- васкулиты

Клиника: 2 основных синдрома: - суставной

- иммуновоспалительный (изменения со стороны крови)

1) возможен продромальный период:

- немотивированная слабость

- резкое похудание

- периодические артропатии (без скованности)

- субфебрильная температура

в ОАК: - легкая анемия

-  СОЭ

Но чаще всего начало острое с поражения суставов:

2) ранний период:

- поражение суставов: - симметричное (по уровням поражения)

- стойкое (в отличие от ревматизма, где поражение суставов носит летучий характер – «прыгает» с сустава на сустав каждые 2-3 дня)

- есть выпот

- рефлекторно-мышечный спазм около суставов (в отличие от ревматизма)

- прогрессирующее поражение (присоединение следующего сустава не ранее 6 нед от предыдущего – для дифф. диагностики от реактивного бактериального артрита)

суставы: - боль! (воспалительного характера – наибольшая интенсивность во второй половине ночи и утром)

- болезненны при пальпации

- увеличены в объеме

- наблюдается их гипертермия

- гиперемия (больше характерна для крупных суставов)

- кожа над ними сглажена, истончена

- мышечная атрофия

чаще всего первыми поражаются: - II, III пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые суставы

- плюсно-фаланговые

- суставы запястья

- луче-запястные суставы

- коленные

в развернутой стадии присоединяются и несиновиальные суставы:

- височно-нижнечелюстные

- межпозвоночные

- реберно-грудинные

практически никогда не поражаются (суставы-исключения):

- I плюсне-фаланговый (и пястно-фаланговый)  подагра

- проксимальный сустав мизинца

- дистальные межфаланговые

- утренняя скованность – из-за пониженного уровня эндогенных кортикостероидов утром

- по типу «тугих перчаток», «корсета»

- диагностическое значение – если продолжается более 1 часа

Клинические варианты: 1. поражение 1-2 крупных суставов (чаще коленных)

2. классический полиартрит (симметричный, стойкий, всегда прогрессирует)

3. нестойкий полиартрит (серонегативный, исчезает при использовании НПВС, но все равно характерна системность поражения, тенденция к деструкции)

4. полиартрит с лихорадочным синдромом (без висцеритов !!!)

5. полиартрит с системными проявлениями (поражение сердца, серозных оболочек, ревматоидные узелки в коже, сухожилиях и др.)

4. и 5. – наиболее тяжелые формы, всегда серопозитивны (есть ревматоидный фактор)

3) развернутая стадия:

- деформация суставов

- атрофия мышц

- контрактуры, анкилозы

- «ревматоидная ладонь»: - припухлость суставов запястья и пястно-фаланговых

- атрофия мышц

- трофические изменения кожи: - кожа сухая, истонченная

- ярко-розовый с цианотичным оттенком цвет

- «ревматоидная кисть» - «рематоидная ладонь»

- отклонение кистей в локтевую сторону (ульнарная девиация, «плавник моржа») – из-за слабости мышц и поражения головок пястных костей  подвывихи в пястно-фаланговых суставах

- деформация пальцев по типу «шеи лебедя» – сгибательная контрактура в пястно-фаланговых суставах, сочетающаяся с переразгибанием в проксимальных межфаланговых суставах и сгибанием ногтевых фаланг.

- поражаются практически все суставы

- ревматоидные узелки (чаще на разгибательных поверхностях)

+ системные проявления: - лимфаденопатия

- поражение внутренних органов:

- васкулиты  трофические расстройства

- почки: - амилоидоз - протеинурия (1-3 г/сут)

- периодические отеки

- ХПН

- гломерулонефрит – нефротический синдром

- протеинурия (6-8г)

- гипопротеинемия

- анемия

- отеки

- сердце - миокардит

- 50% - панкардит (трудно диагностируется)

- эндокардит с недостаточностью клапанов (стеноз не характерен)

- возможен ИМ из-за васкулитов

- легкие - пневмонит ( рестриктивная ДН)

- сухой плеврит  спайки

- фиброзирующий альвеолит («сотовое легкое») феномен Каплана – легкие при РА у больных силикозом

- нервная система

- нарушение микроциркуляции  ишемическая периферическая полинейропатия:

-  тактильной чувствительности

- парестезии

- жжение

- прямое действие на периферические стволы

- поражение ВНС:

- нарушение терморегуляции, потоотделения

- трофические расстройства

- стероидная полинейропатия

- глаза - увеиты

- иридоциклиты

- печень - холангиты

- гепатоз

- синдром Фелти: - лимфаденопатия

- спленомегалия

- псевдо-септическая реакция (выброс эндогенных пирогенов)

Классификация:

1. Клинико-анатомическая характеристика:

а) ревматоидный артрит – 80%:

- полиартрит

- олигоартрит

- моноартрит

б) ревматоидный артрит с си­стемными проявлениями:

- поражением ретикулоэндотелиальной системы, легких, серозных оболочек,

сердца, глаз, нервной системы, амилоидозом органов

- особые синдромы:

- псевдосептический синдром

- синдром Фелти

в) ревматоидный артрит в соче­тании с:

- деформирующим остеоартрозом

- диффузными болезнями со­единительной ткани

- ревматизмом

г) ювенильный артрит (включая болезнь Стилла)

2. Клинико-иммунопогическая характеристика:

а) серопозитивный («+» ревматоидный фактор)

б) серонегативный

3. Течение болезни:

а) быстро прогрессирующее

б) медленно прогрессирующее

в) без заметного прогрессирования

4. Степень активности:

а) минимальная: - СОЭ 20 мм/ч

-  фибриногена

- С-белок +

б) средняя: - боль в суставах (и в покое)

- экссудат в суставах

- утренняя скованность

- субфебрильная температура

- СОЭ 40 мм/ч

- С-белок ++

в) максимальная: - длительная утренняя скованность (более, чем до 12 ч дня) (если больной нелеченый – иначе – скованность небольшая)

- системность

- фебрильная температура

-  сиаловых кислот

г) ремиссия (нулевая)

Для большей объективизации этого важного показателя разработаны клинико-лабораторные показатели:

Показатель	Степень активности
	0	I	II	III
Утренняя скованность	Нет	30 мин	До 12 ч	В течение дня
Гипертермия сустава	Нет	Незначительная	Умеренная	Выраженная
Экссудативные изменения	Нет	Незначительные	Умеренные	Выраженные
СОЭ, мм/ч	До 12	До 20	До 40	Более 40
2-Глобулины, %	До 10	До 12	До 15	Более 15
С-реактивный белок	Нет	+	++	+++ и более

5. Стадия по рентгенологическим признакам:

I - окопосуставной остеопороз (эпифизарный, макс. в центре)

II - остеопороз + сужение сустав­ной щели (могут быть единичные узуры)

III - остеопороз + сужение суставной щели, множествен­ные узуры

IV — то же + костные ан­килозы, подвывихи, вколоченные переломы

6. Функциональная способность больного:

0 — сохране­на

I — сохране­на профессиональная способ­ность

II — утрачена профессиональная способ­ность

II1 — утрачена способность к самообслуживанию

Лабораторная диагностика: - диагностические титры ревматоидного фактора (анти IgG а/т) – 1:128

(если его нет при высокой активности – плохой прогностический признак)

- кровь: - умеренная анемия (зависит от активности)

!-  СОЭ

!-  фибриногена

!-  ₂-глобулинов и -глобулинов (IgG)

-  криоглобулинов и иммунных комплексов

- лейкоцитоз и сдвиг – появляются толко при присоединении инфекции (на фоне ГКС)

- лейкопения - при лечении цитостатиками и при синдроме Фелти

-  серомукоид

- «+» С-белок

-  IgM

- при висцеритах: -  иммунных комплексов

-  Т-лимфоцитов

- ревматоидный фактор

- антинуклеарный фактор

- могут быть единичные Le-клетки

Критерии диагностики:

Критерии	Дефиниция
1. Утренняя скован­ность	Утренняя скованность (суставов и околосуставных тканей), сохраняющаяся не менее од­ного часа
2. Артрит трех или большего числа суставов	Припухание периартрикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемые врачом по крайней мере в трех суста­вах (но не остеофиты). В процесс может быть вовле­чено слева и справа по 14 суставов
3. Артрит суставов кисти	Припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных, межфаланговых, плюснефаланговых или лучезапястных
4. Симметричный артрит	Сходное поражение в суставах справа и слева (билатераль­ное поражение проксималь­ных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюснефа­ланговых суставов)
5. Ревматоидные узелки	Подкожные узлы, пальпируе­мые врачом, на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов
6. Ревматоидный фактор в сыворот­ке крови	Наличие в сыворотке РФ, определяемого любым ме­тодом, позволяющим его выявить менее чем у 5% здоровых лиц а популяции
7. Рентгенологические изменения	Изменения, типичные для РА, в лучезапястных суставах и су­ставах кисти, включающие эрозии или декальцификацию кости (кисты), располо­женные вблизи пораженных суставов

При наличии любых четырех из семи указанных критериев диагностируется РА. Критерии с 1-го по 4-й должны присутствовать у больного не менее 6 нед.

Лечение: - длительное

1. НПВС -  хемотаксис нейтрофилов

-  выброс лизосомальных ферментов

- аспирин (недостаточно эффективен)

- индометацин (но выводит Са²⁺ из костей)

- пиразолоновые производные (бутадион, реопирин)

- фенилуксусные производные (ортофен, вольтарен) (лучше всего)

- производные пропионовой кислоты (бруфен)

- оксикамы

предпочтительно: диклофенак Na (I акт. – 75 мг/сут, II – 100 мг/сут, III – 150 мг/сут)



индометацин



напроксен



пироксикам

лечение длительное, но непостоянное!!!

побочное действие: - стероидные язвы – 30% (чаще немые) в 1,5 раза чаще, чем при ГКС

- проф-ка: - Н₂-блокаторы

- PG (мизопростол 100 мкг на 25 мг НПВС, сайтотек, артротек (диклофенак 50 мг + мизопростол 200 мкг)

- де-нол

2. базисные препараты:

а) аминохинолиновые производные: - делагил - 5-7 мг/кг/сут (в 2 приема), не более 200 мг/сут

- сейчас используют меньше, т.к эффект наступает только ч/з 6 мес, а осложнений много: - пигментация сетчатки  контроль окулиста 1 р/мес с определением цветоощущений по таблицам Рабкина)

- лейкопения  контроль ОАК 1 р/мес

- фотосенсибилизация  летом отменять

б) соли золота – применяют годами, перерыв только на 1-2 летних месяца (фотосенсибилизация)

- препараты выбора при отсутствии висцеритов

- 10 мг в/м в нед – пробная доза  25-50 мг/нед  до 1,5-2,0 в сумме

инъекции: - кризанол

- миокризин

- тауредон

для приема внутрь: - ауронафин

- ауропан

- побочное действие: - лекарственные дерматиты

- нефропатия

- тромбо- и лейкоцитопения

- гепатит

- эрозивные поражения ЖКТ

- необходим постоянный контроль ОАК и ОАМ (1 раз в неделю)!!!

Тенидап – новый препарат, сочетает в себе свойства НПВС и базисного препарат (аналогично солям золота) – 120 мг/сут

в) D-пенициламин (купренил) – медь-содержащий – 0,25 в сут   до 0,75 в течение 3 мес

- очень токсичен

- применяют только в начальных стадиях

г) салазопиразин, сульфосалазин 0,5-1,0 г/сут  ч/з 5-7 дней  до 2 г/сут

- эффект ч/з 2-3 мес

- побочное действие: - желудочные диспепсии

- поражение кожи

- лейкопения

3. цитостатики - при висцеритах и других системных проявлениях, неээфективности или непереносимости базисных препаратов

- азатиоприн (имуран) – 150 мг/сут, поддердивающая доза 50-100 мг/сут (акт II – 2 мг/кг/сут, акт. III – 3 мг/кг/сут) - ЖКТ нарушения

- депрессия ККМ

- оппортунистические инфекции

- метотрексат – (т 0,0025) антагонист В_С - 5 мг 1 раз в неделю до эффекта  2,5 мг/нед

- стоматит

- тошнота

- диарея

- депрессия ККМ (агранулоцитоз, фолиеводефицитная анемия)

- кашель, лихорадка, одышка (некупируемый альвеолит)

- отслеживать рН мочи – должга быть щелочной

- циклофосфамид – 1,8-2,0 мг/кг/сут   до 250 мг/сут  поддержив. 50-75 мг/сут (или 1,0  1 раз в 2-3 недели),

- при необходимости – пульс-терапия (1000 мг в/в)

поб. действие: - инфекции

- аллопеция

- геморрагический цистит (необходимо + ГКС не менее 10 мг/сут)

- рак мочевого пузыря

- циклоспорин А (ингибитор ИЛ-2) – 2,5-10 мг/кг (чаще 2,5-3 мг/кг/сут)

4. ГКС - преднизолон – начальная доза – 0,125 мг/кг (7,5 мг/сут) до 1 мг /кг (при висцеритах)

- при лихорадочной форме и системных проявлениях – пульс-терапия

- I день плазмоферез с удалением 300-500 мл плазмы

- II день – 1000 мг преднизолона (лучше целестон – нет минералокортикоидной активности) (или + 1000 мг циклофосфана при комбинированной пульс-терапии) + 10000 ЕД гепарина в глюкозе

- III-IV день – 1000 мг преднизолона + 10000 ЕД гепарина

- внутрисуставное введение (преимущественно пролонгированные формы) – кеналог (не предпочтителен, т.к. кристаллическая структура), лучше – дипроспан (комбинированный)

5. иммуномодуляторы: - декарис (левомизол)

- тимолин

- при начальных формах амилоидоза

- наличие очагов инфекции

6. ингибиторы цитокинов

7. моноклональные антитела (блокируют рецепторы Т-лимфоцитов)

8. экстракорпоральные методы: - гемосорбции

- плазмаферез

- ГБО: - нервные расстройства

- присоединение синдрома Рейно

- трофические расстройства при васкулитах

9. местное лечение: - мази НПВС + димексид (ДМСО – диметильсульфоксид))

- ФТЛ: - электрофорез с папаверином

- гальванизация

- магнитотерапия (вызывает «митохондриальный взрыв»   АТФ, ГТФ  ситмуляция заживления)

- лазеротерапия 800-820 нм (ИК)

9. хирургические методы: - синовэктомия - хирургическая

- химическая (осмиевой кислотой)

- ортопедическая коррекция

10. реабилитация: - ЛФК

- спец. укладки

- изометрическая и кинезиометрическая нагрузка

Ступенчатость лечения:

1.американская схема: - базис: - плаквенил

- сульфосалазин

 (если не помогает в течение 3 мес)

- метотрексат (эффект ч/з нед.)

- соли золота (эффект ч/з 3-6 мес)

- азатиоприн

- пенициламин

+ ГКС (5-10 мг/сут)

2. по Насоновой: - плаквенил 400 мг/сут

 (не помогает в течение 6 мес.)

- тауридон, миокризин - 50 мг/нед (затем 50 мг в 2 нед, 4-5 лет)

- сульфосалазин (I нед – 0,5; II нед – 1,0;

III нед – 1,5; IV нед – 2,0 – давать 6 мес, затем  по той же схеме)

 (не помогает)

- метотрексат (до 10 мг/нед)

 (не помогает в течение 3 нед)

- циклофосфан (+ при системных проявлениях (васкулиты и др.)) – 0,2 в/в ч/з день до суммарной дозы 2,0, затем 0,2 в нед.

возможна комбинация при высокой активности: - метотрексат

- сульфосалазин

- плаквенил

при висцеритах - пульс-терапия