53. Опишите этапы клинических испытаний лекарственного препара-та и охарактеризуйте каждый из этих этапов.

Фазы клинических исследований

Клинические исследования лекарственных средств – длительный процесс. Исследо-вание может продолжаться в течение нескольких лет. В зависимости от этапа исследова-ния оно подразделяется на фазы. Различают 4 основные фазы клинического исследования:

Фаза I

Фаза I – первые испытания лекарственного средства на людях, обычно на здоровых добровольцах (не менее 10). Эти исследования часто называют клиническими фармаколо-гическими испытаниями, так как они спланированы таким образом, чтобы установить пе-

67

реносимость, безопасность, наличие терапевтического действия, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, а иногда и первоначальные показатели эффектив-ности при испытаниях на людях.

Фаза II

Во II Фазе оцениваются эффективность и безопасность препарата у пациентов с конкретным заболеванием. Обычно это плацебо-контролируемые исследования. Иногда II Фазу клинических исследований разделяют на фазы IIа и IIb. Целями II Фазы являются оценка краткосрочной безопасности лекарственного средства (IIа), а также доказатель-ство клинической эффективности лекарственного средства и определение терапевтическо-го уровня дозирования при испытании на группе пациентов (IIb).

Фаза III

• III Фазе клинических исследований лекарственное средство испытывается на больших группах пациентов (тысячи испытуемых) различного возраста, с различной со-путствующей патологией, исследование проводится в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования III Фазы часто бывают ран-домизированными контролируемыми исследованиями. В этих исследованиях изучаются все аспекты лечения, включая оценку показателя риск/польза. На основании результа-тов III Фазы клинических исследований принимается решение о регистрации или отказе

• регистрации лекарственного препарата. III Фаза клинического исследования также мо-жет подразделяться на фазы IIIa и IIIb.

Фаза IV

IV Фаза клинических исследований проводится уже после того, как лекарственный препарат получил одобрение. Эти исследования часто называют постмаркетинговыми (пострегистрационными) исследованиями. Целью данных исследований является выявле-ние отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруп-пе, сравнение его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке и демонстрация пользы нового препарата с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных по-бочных эффектов лекарственного средства и факторов риска. В результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически пересматриваться в соответствии с новыми клиническими данными по его применению.

54. Опишите процесс доклинических испытаний лекарственного пре-

парата и охарактеризуйте его этапы.

Доклиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения

• исследование, субъектом которого является любой объект живого или неживого мира, за исключением человека, но которое направлено на установление безопасности и эффек-тивности такого лекарственного препарата у человека.

Целью доклинических исследований лекарственных средств является получение науч-ными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств.

Доклиническое исследование лекарственного средства – биологические, микробиоло-гические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, хими-ческие и другие исследования лекарственного средства путем применения научных мето-дов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности ЛС. На этапе доклинических исследований важно получить доказательство безопасности, ка-чества и эффективности не только лекарственного вещества (фармацевтической субстан-ции), но и лекарственной формы, в которой ЛС будет в последующем разрешено для ме-дицинского применения.

Таким образом, для лекарственного вещества и разработанной для него лекарственной формы на этапе доклинических испытаний устанавливают специфическую активность в

68

опытах на животных, изучают биологическую доступность, биологическую безвредность (острую и хроническую токсичность, местнораздражающее, аллергизирующее действие и т. д.), а также устойчивость при хранении. На основе полученных сведений составляется отчет и заключение о доклинических исследованиях будущего лекарственного средства.

Расширенная информация

Цели доклинических исследований

• Проверка биологического действия веществ

• Определение биологически активных доз веществ

• Выбор потенциальной стартовой дозы, режима повышения дозы, диапазона безопас-ных доз и режима дозирования действующего вещества в клинических исследованиях

• Установление выполнимости предлагаемого клинического пути введения и его при-емлемой безопасности ▪ Обоснование критериев отбора пациентов

• Определение физиологических параметров, подлежащих контролю в ходе клиниче-ского наблюдения

• Выявление потенциальных рисков для здоровья населения - для населения в целом, ухаживающих лиц, членов семьи, близких и интимных контактов

Классификация доклинических исследований

• По цели - фармакологические и токсикологические

• По получаемому результату - пилотные (поисковые, разведочные) и опорные

• По используемой модели - in vitro, in vivo, in silico

• По GLP-статусу - соответствующие GLP и не соответствующие GLP

Фармакологические

• Фармакодинамические

• Первичная (основная) фармакодинамика

• Вторичная (второстепенная) фармакодинамика

• Фармакологическая безопасность

▪ Исследование лекарственной зависимости

• Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

• Фармакокинетические

  • Абсорбция

  • Распределение и биораспределение

  • Метаболизм

    • Выведение

  • Фармакокинетические лекарственные взаимодействия

▪ Токсикологические

• Общие виды токсичности

  • Общетоксические свойства

  • Генотоксичность

  • Канцерогенность

  • Репродуктивная и онтогенетическая токсичность

• Специфические виды токсичности

• Местная переносимость

• Иммунотоксичность

• Фотобезопасность

• Эндокринотоксичность

• Токсичность для неполовозрелых животных

• Туморогенность и др.

• Токсикокинетика

69

• Исследования экологической безопасности

Классификация испытуемых материалов

• Действующее вещество (фармацевтическая субстанция)

• Метаболиты действующего вещества

• Примеси ▪ Вспомогательные вещества

• Лекарственный препарат, вводимый человеку, редко является объектом испытания в доклинических исследованиях

Фармакодинамические исследования

• Первичная (основная) фармакодинамика

- Изучение механизма действия: терапевтического, профилактического и диагностиче-ского при рассматриваемом показании к применению

• Вторичная (второстепенная) фармакодинамика

• Изучение остальных рецептор-опосредованных действий лекарственного препарата, не связанных с его показанием к применению

▪ Фармакологическая безопасность

• Изучение безопасности избыточного рецептор-опосредованного действия

• Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

- Изучение совместного влияния нескольких лекарственных препаратов на фармаколо-гическое действие

Исследования фармакологической безопасности

• Цели - выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые мо-гут оказаться значимыми для безопасности человека - оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических эффектов

вещества, выявленных в ходе токсикологических и (или) клинических исследований

- изучение механизма реализации наблюдавшихся и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических эффектов

• Основная батарея тестов

• центральная нервная система

• сердечно-сосудистая система

• дыхательная системы

• Дополнительные исследования - мочевыделительная система - автономная нервная система

- пищеварительная система и др. Фармакокинетические исследования

• Исследования абсорбции и биофармацевтических свойств

• Исследования распределения

• Исследования метаболизма

• Исследования выведения

• Исследования фармакокинетических лекарственных взаимодействий

Исследования общетоксических свойств

• Острая токсичность

  • вводится 1 доза

• Токсичность при многократном введении

  • Подострая токсичность

    • 14-28 дней (4 недели)

  • Субхроническая токсичность

    • 29-90 дней (13 недель)

  • Хроническая токсичность

    • более 90 дней (>13 недель)

Исследования острой токсичности

70

• Исследования токсичности при однократном введения проводятся с целью качествен-ной и количественной характеристики токсических реакций, возникающих после одно-кратного введения вещества или комбинации веществ

• Сведения получают в экспериментах с использованием, по меньшей мере, двух видов животных

• Если информацию об острых реакциях можно получить в других токсикологических исследованиях, то самостоятельные исследования острой токсичности не проводят

Токсичность при многократном введении

• Направлены на выявление всех физиологических и анатомо-патологических измене-ний, обусловленных многократным введением испытуемого вещества или комбинации вещества, а также для установления, каким образом указанные изменения соотносятся с дозой

• Изучают токсические, а не терапевтические дозы

• Продолжительность определяется длительностью клинического применения лекар-ственного препарата, а также нахождением действующего вещества и его метаболитов в организме человека

• Исследования токсичности при многократном введении проводятся поэтапно

Исследования генотоксичности

• In vitro и in vivo испытания, направленные на обнаружение соединений, индуцирую-щих повреждение генетического материала за счет различных механизмов

• Позволяют выявить вред в отношении повреждения ДНК и ее репарации

• Генотоксичные вещества могут приводить к канцерогенезу и наследственным нару-шениям, если поражается ДНК генеративных линий

• Классификация - исследования мутагенности - исследования кластогенности - иссле-дования анеуплоидии

Исследования канцерогенности

• Исследования канцерогенности проводятся для выявления туморогенного потенциала

• животных и оценки соответствующего риска у человека

• Данный вид исследований необходим для лекарственных препаратов, планируемых для длительного применения (непрерывно в течение 6 месяцев), либо принимаемых по-вторными курсами, например, при лечении хронических заболеваний - аллергический ри-нит, депрессия, тревога

• Стандартные исследования проводятся в течение 2 лет на грызунах

Онтогенетическая и репродуктивная токсичность

• Цель проведения исследований репродуктивной токсичности – обнаружение любого влияния одного или более действующих веществ на репродукцию млекопитающих

• Шесть стадий развития по ICH от A до F

• Три основных вида исследований

• фертильность и раннее эмбриональное развитие перед имплантацией: стадии A и B

• изучение влияния на пре- и постнатальное развитие, включая материнскую функцию: стадии C-F

• изучение влияния на эмбрио-фетальное развитие: стадии C и D

Исследование местной переносимости

• Неудачный синоним – местнораздражающее действие

• Разновидность исследования специфической токсичности

• Лекарственные препараты, принимаемые внутрь, не подлежат изучению в испытании на местную переносимость

• Конечные точки местной переносимости целесообразно изучать в рамках исследова-ний общетоксических свойств

Иммунотоксичность

• Основные проявления иммунотоксичности

• Иммунодепрессия

71

• Снижение резистентности к инфекционным и опухолевым заболеваниям

• Иммуноактивация

  • Аутоиммунные заболевания

  • Гиперчувствительность

• В случае иммуномодуляторов (иммунодепрессантов и иммуностимуляторов) реакции иммунотоксичности являются проявлениями фармакодинамических свойств

• Предварительный анализ потенциального нежелательного влияния на иммунную си-стему проводится в рамках исследований общетоксических свойств

• В случае выявления сигнала в исследованиях общетоксических свойств проводятся прицельные испытания на иммунотоксичности

Фотобезопасность

• Классификация фотосенсибилизирующих эффектов, связанных со светом

• Фототоксичность (фотораздражение)

  • острая вызванная светом реакция на фотореактивное химическое соединение

• Фотоаллергенность

• иммунологически опосредованная реакция на химическое соединение, иницииро-ванное образованием фотопродуктов после фотохимической реакции

• Фотогенотоксичность и фотоканцерогенность

• испытания в отношении лекарственных препаратов в настоящее время признаны нецелесообразными

▪ Целесообразность и сроки проведения испытания на фотобезопасность определяются - фотохимическими свойствами молекулы - сведениями о фототоксическом потенциале химически родственных соединений - распределением в тканях

- клиническими или доклиническими проявлениями, свидетельствующими о фото-токсичности

Прочие виды токсичности

▪ Эндокринотоксичность

▪ Токсичность для неполовозрелых животных ▪ Туморогенность ▪ Потенциал лекарственной зависимости

- Разновидность фармакологической безопасности ▪ Офтальмотоксичность ▪ Изучение безопасности метаболитов ▪ Антигенность ▪ Квалификация примесей

Токсикокинетический анализ

▪ Достижение токсических доз – обязательное условие проведения доклинических ис-следований безопасности

▪ При введении токсических доз системная токсическая экспозиция может не дости-гаться. Причины

- половые различия между особями

- низкое качество исследуемого материала

- недостаточная абсорбция при планируемом пути введения - выраженный метаболизм - высокая иммуногенность и другими причинами

▪ Доклинические исследования безопасности должны предусматривать токсикокинети-ческий анализ

▪ Токсикокинетический анализ позволяет убедить в достаточной биодоступности испы-туемого материала

▪ Биоаналитические методы токсикокинетического анализа подлежат валидации

72