Патофизиология нервной системы

Общая этиология нарушений деятельности нервной системы

Нервная система является наиболее сложной в структурном и функциональном отношении системой организма. Несмотря на интенсивное изучение физиологических функций, обеспечивающих различные аспекты нервной регуляции деятельности организма, многие вопросы физиологии, в первую очередь это касается высшей нервной деятельности, остаются неизученными. В связи с этим вызывает определенные сложности изучение патогенетических механизмов нарушений в деятельности нервной системы. Вместе с тем, общность фундаментальных механизмов функционирования клеток позволяет рассматривать ключевые этиологические факторы с общебиологических позиций и, соответственно, оценивать их вклад в развитие патологии нервной системы, которая может возникать в результате воздействия на организм разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на метаболизм, структуру и функцию нервных клеток.

Существует несколько классификаций нарушений деятельности нервной системы.

По анатомическому принципувыделяют нарушения периферической и центральной (в том числе расстройства функции продолговатого, среднего, спинного мозга) нервной системы.По происхождениювыделяют наследственно обусловленные и приобретенные нарушения нервной системы. Приобретенные могут быть первичными и вторичными. Первичные расстройства возникают при непосредственном действии на нервную систему патогенных факторов. Вторичные расстройства обусловлены прежде всего нарушениями гомеостаза (гипоксия, гипогликемия), иммунными факторами, расстройствами мозгового кровообращения. Особо следует выделить гипоксическое повреждение нервной системы в связи с высокой чувствительностью клеток к гипоксии.

Клеточный принцип предусматривает следующие виды нарушений функции нейронов:

• Нарушения электрофизиологичеких процессов

• Расстройства нейрохимических (медиаторных) процессов

• Нарушения аксоплазматического транспорта

В зависимости от вида нарушенных функцийвыделяют следующие расстройства деятельности нервной системы:

• Нарушения сенсорных функций (чувствительности)

• Нарушения эффекторных функций: двигательной, вегетативной, трофической

• Нарушения интегративных функций

Патогенное воздействие на нервную систему могут оказать такие физические факторы, как ионизирующая радиация, электрический ток, шум, вибрация, электромагнитное поле, механическая травма, высокая и низкая температура. При повышении температуры тела (перегревание, лихорадка) повышается обмен веществ, усиливаются процессы возбуждения в нервной системе с последующим развити­ем запредельного торможения и истощением энергетических ресур­сов в нервных клетках. При охлаждении (общем или местном) сни­жаются скорость обменных процессов в нейронах, их способность генерировать потенциал действия и проводить его по нервным от­росткам.

Функция нервной системы может нарушаться при действии раз­личных токсических веществестественного или искусственного происхождения. Выделяют большую группу так называемых нейротропных ядов, которые могут избирательно нарушать биоэнергети­ческие процессы в нервных клетках, образование, транспорт, выде­ление и метаболизм нейромедиаторов, влиять на проницаемость ионных каналов в нейронах.

Патология нервной системы может развиваться вследствие действия на нервную систему биологических факторов – бактерий, вирусов и т.д.

Расстройством деятельности нервной системы, прежде всего ее центрального отдела, могут сопровождаться нарушения обмена ве­ществ в организме. Головной мозг очень чувствителен к гипогликемии. Практически весь кислород, потребляемый головным мозгом, идет на окисление глюкозы. При резком снижении уровня глюкозы в крови происхо­дит нарушение биотоков мозга и может наступить потеря сознания. Длительная гипогликемия вызывает необратимые повреждения ко­ры большого мозга.

Несомненно влияние старения на строение и функции нервной системы. Механизм этого влияния еще не совсем изучен, но резуль­татом его является обеднение клетками всех узлов периферической нервной системы и головного мозга, включая кору. Существует общепринятая точка зрения, что, начиная примерно с 25 лет, у человека ежедневно отмирает определенное количество нейронов, причем по мере старения темп гибели нервных клеток возрастает. Однако в последние годы появились данные о том, что с возрастом имеет место не гибель нейронов, а лишь их атрофия, что ведет к уменьшению массы мозга. При этом в разных зонах мозга уменьшение массы нейронов идет с различной скоростью и начина­ется в разное время.

Функции нервной системы могут нарушаться рефлекторно под влиянием сильных или необычных воздействий на наружные и вну­тренние рецепторы.

Среди причин, вызывающих нарушение функций нервной сис­темы, важное место занимают социальные факторы. Человек обла­дает второй сигнальной системой. С помощью образов, символов и понятий в его воображении строится модель окружающего его ми­ра. Вторая сигнальная система тесно связана с социальной жизнью человека, является результатом взаимоотношений индивидуума с общественной средой. Влияние этой среды, которое осуществля­ется главным образом путем словесной сигнализации, на человече­скую психику, интеллект, эмоциональное состояние, огромно. Че­ловек постоянно оценивает свое положение в обществе, степень своей свободы в нем, возможности удовлетворения своих потребно­стей, отношение к нему других людей и т.д. Все это, а также интен­сивная трудовая деятельность требуют от человека высокого эмоци­онального и умственного напряжения. Длительно существующие или часто возникающие конфликтные ситуации, которые связаны как с особенностями личности индивидуума, так и с характером его социального окружения и с устройством общества в целом, с условиями труда, быта, могут приводить к чрезмерному возбуждению эмо­циональных центров и нарушению высшей нервной деятельности человека, развитию невротических состояний, психических заболе­ваний и связанных с ними разнообразных психосоматических рас­стройств. Особенно велика в этом отношении роль слова, внушения (в том числе самовнушения), которые существенно влияют на тече­ние физиологических процессов в нервной системе и которые могут оказывать как патогенное, так и благотворное, лечебное действие.

Патология нервной системы может быть наследственной. Это выражается недоразвитием отдельных структур нервной системы и нарушением метаболизма в различных группах нейронов. Иногда поражения нервной системы при наследственных болезнях могут иметь вторичный характер. Примером является фенилкетонурия, при которой первичным является нарушение обмена фенилаланина, а нервная система поражается вследствие интоксикации продуктами нарушенного обмена этой аминокислоты.

Гипоксические и ишемические повреждения нервной системы

Нервная система и осо­бенно ее центральные отделы очень чувствительны к гипоксии. Мозг потребляет около 20 % всего кислорода, поступающего в орга­низм. При внезапном прекращении подачи кислорода мозгу (вды­хание безкислородных газовых смесей, нарушение мозгового кро­вообращения) у человека через 6-7 с. наступает потеря сознания, а через 15 с. прекращается нормальная биоэлектрическая актив­ность мозга. Полное восстановление функций мозга возможно в тех случаях, когда остановка кровообращения не превышает 5-6 мин. Если ишемия мозга продолжается дольше, память и интеллект необратимо нарушаются. Независимо от причины, вызвавшей локальную ишемию мозга, развивается каскад патобиохимических изменений, приводящих к необратимому повреждению нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза. Мозг получает необходимую энергию в результате окисления глюкозы и образования АТФ. При ишемии мозга содержание кислорода в крови недостаточно для аэробного окисления глюкозы, поэтому возникает анаэробный путь расщепления глюкозы, который лишь частично компенсирует энергетические потребности мозга. Следует отметить, что различные отделы центральной нервной системы обладают неодинаковой чувстви­тельностью к кислородному голоданию. Филогенетически старые структуры являются более устойчивыми к гипоксии. Так, нейроны мозгового ствола, входящие в состав дыхательного и сосудодвигательного центров, способны переносить аноксию длительностью до 30 мин.

Падение мозгового кровотока ниже 20 мл на 100 г/мин вызывает нарушение функционального состояния нейронов коры большого мозга, а снижение до 10—15 мл на 100 г/мин приводит к быстрым в течение нескольких минут необратимым изменениям в нейронах. При локальной ишемии мозга вокруг участка с необратимыми изменениями формируется зона, кровоснабжение которой ниже уровня, необходимого для нормального функционирования, но выше 10—15 мл на 100 г/мин (критический порог необратимых изменений) — "ишемическая полутень". Гибель клеток в области "ишемической полутени" приводит к увеличению размеров инфаркта. Однако эти клетки в течение определенного времени могут сохранять свою жизнеспособность, поэтому развитие необратимых изменений в них можно предотвратить при восстановлении кровотока и использовании нейропротекторных препаратов. Продолжительность "терапевтического окна" (периода, в течение которого возможно восстановление функции нейронов в области "ишемической полутени") точно не установлена. Хотя для большинства клеток это время ограничивается часами, не исключено, что способность к восстановлению сохраняется в течение нескольких суток.

Анаэробный путь расщепления глюкозы вызывает повышенное образование молочной кислоты и ацидоз. Лактоацидоз в сочетании с гипоксией нарушает функцию ферментной системы, управляющей транспортом ионов, что приводит к выходу ионов К⁺из клетки во внеклеточное пространство и перемещению ионов Na⁺и Са²⁺в клетку (нарушение ионного гомеостаза клетки). Важное значение имеет повышенный выброс во внеклеточное пространство возбуждающих нейромедиаторов — глутамата и аспартата, недостаточность их обратного захвата астроглией, перевозбуждение глутаматных НМДА-рецепторов и раскрытие контролируемых ими кальциевых каналов, что приводит к дополнительному притоку ионов Са²⁺в нейроны. Избыточное накопление Са²⁺внутри клетки активирует ферменты (липазы, протеазы, эндонуклеазы), вызывает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усиливает процессы катаболизма. Распад фосфолипидов в мембранах внутриклеточных органелл и наружной клеточной мембране усиливает перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов. Увеличение содержания внутриклеточного кальция, образование свободных кислородных радикалов и липидных перекисей оказывают нейротоксическое действие, что приводит к гибели (некрозу) нервной ткани.

Что касается патогенеза нарушений деятельности нервной сис­темы, то надо отметить, что достаточно хорошо изучены лишь меха­низмы нарушений функций нейронов. Такими универсальными ме­ханизмами являются утрата нервной клеткой способности поддерживать определенную величину мембранного потенциала, генери­ровать потенциалы действия и проводить их по отросткам, переда­вать возбуждение с одной нервной клетки на другую.

В передаче возбуждения между нервными клетками ключевую роль играют синаптические структуры. Синапсы — это специализированные контакты, через которые осуществ­ляется передача возбуждающих или тормозящих влияний с нейрона на ней­рон или другую клетку (например, мышечную). Ключевым медиатором синаптической передачи является медиатор ацетилхолин (АХ), который синтезируется о цитоплазме клетки, затем концентри­руется в нервном окончании и хранится в пресинаптических пузырьках. Под влиянием потенциала действия пузырьки вблизи пресинаптической мембраны опорожняются, и медиатор выходит в синаптическую щель. После взаимодействия с холинорецептором АХ разрушается холинэстеразой. Холин реабсорбируется нервным окончанием и участвует в синтезе новой молекулы АХ.

Описаны следующие механизмы нарушений в синаптической передаче:

- Нарушение синтеза медиатора

- Нарушение транспорта медиатора

- Нарушение депонирования медиатора в нервных окончаниях

- Нарушение секреции медиатора в синаптическую щель

- Нарушение взаимодействия медиатора с рецепторов

- Нарушение удаления медиатора из синаптической щели

Интегративные и аналитические способности нервной системы во многом определяются множественными контактами нервных клеток друг с другом. Уменьшение количества межнейрональных контактов в процессе развития ряда патологических процессов, ве­роятно, также является одним из существенных механизмов нару­шения функций нервной системы.

Важным звеном в патогенезе многих расстройств деятельности нервной системы может быть нарушение образования, выделения и распада медиаторов. Кроме того, в настоящее время имеются мно­гочисленные данные о том, что деятельность нервной системы и особенно ее высших отделов во многом определяется веществами пептидной природы (нейропептидами), которые вырабатываются как нервными, так и другими клетками и могут выполнять медиаторные и немедиаторные функции. Наиболее изучены опиатные си­стемы мозга, работа которых регулируется эндорфинами и энкефалинами. Однако в мозге человека и животных обнаружены десятки других олигопептидов, введение которых в желудочки мозга или не­посредственно в нервные центры может вызвать различные эмоцио­нальные состояния и поведенческие реакции, влиять на выработку условных рефлексов, способность к запоминанию, обучению и т.д. Вероятно, в патогенезе нарушений функций нервной системы могут иметь значение недостаточное или избыточное образование нейропептидов, изменение чувствительности к ним нервных клеток. В ча­стности, на модели эпилепсии было показано, что в головном мозге больных животных вырабатываются пептиды, которые могут оказы­вать эпилептогенное влияние на других животных. С другой сторо­ны, были выделены вещества, способные подавлять эпилептичес­кую активность мозга.

Повреждающее действие стимулирующих (возбуждающих) аминокислот

В большом количестве случаев неврологических расстройств, повреждение нейронов может быть обусловлено сверхстимуляцией рецепторов специфическими аминокислотами, такими как глутамат, аспартат, которые действуют как нейротрансмиттеры. В данном случае неврологические расстройства представлены такими состояниями, как инсульты, гипогликемическая кома, болезнь Альцгеймера. Глутамат является основным возбуждающимнейротрансмиттеромвЦНСи содержится более чем в половине нейронов дорзальных ганглиев. Он вовлечен в большое число нейрональных и глиальных процессов. В дополнение к признанной роли этого медиатора вголовном мозгев высших когнитивных процессахобученияизапоминанияможно отметить участие этого лиганда в качественейротоксического агентав развитии многихнейродегенеративных заболеваний(болезнь Альцгеймера). Стимулирующие аминокислоты взаимодействуют с несколькими подтипами глутаматных рецепторов. Это прежде всего ионотропные рецепторы:NMDA–рецепторы (N–метил–D–аспартат) иАМРА–рецепторы (α–амино–3–гидрокси–5–метил–4– изоксазол–пропионовой кислоты), а такжеметаллоболотропные глутаматные рецепторы. При активации этих рецепторов происходит интенсивное поступление ионов Са²⁺в клетку (кальциевый каскад) и изменение ее функциональной активности, формируется стойкая гипервозбудимость нейронов. В серии исследований, начатых в середине 80-х годов и продолжающихся поныне, было показано, что глутамат может активировать фосфолипазу С (PLC), что приводит к образованию инозитолфосфата и диацилглицерола в нейронах, как это происходит при активации некоторых рецепторов, сопряженных сG-белками. Поиск рецептора, опосредующего подобный эффект глутамата, привел к обнаружению белка, в настоящее время известного как метаботропный глутаматный рецептор подкласса 1a. Метаботропные глутаматные рецепторы, связанные сG-белкоми активирующие внутриклеточный метаболизм, играют важную роль в регуляции внутриклеточного кальциевого тока, вызванного активациейNMDA-рецепторовпри мозговой ишемии, и выполняют модуляторные функции, индуцируя долговременные изменения в деятельности клетки.

Роль избыточного высвобождения глутамата и аспартата в патогенезе ишемического инсульта была подтверждена при обследовании больных после развития ишемического инсульта в системевнутренней сонной артерии. Сравнительный анализ концентраций нейротрансмиттерных аминокислот выявил их достоверное повышение в цереброспинальной жидкости у больных в остром периоде ишемического инсульта по сравнению с контролем. Было установлено, что уровниаспартатаиглутаматалавинообразно нарастают уже в первые 6 ч: аспартата в 65 раз, глутамата в 8 раз по сравнению с контролем и положительно коррелируют между собой. При этом концентрации тормозных нейротрансмиттерных аминокислот (ГАМКиглицин) в данный период времени сохранялись на уровне контроля. Пик увеличения концентраций тормозных нейротрансмиттеров был сдвинут на более поздний период (18-24 ч): уровеньГАМКповышался в 1,5 раза, глицина - в 3 раза, что может свидетельствовать об отсроченном включении компенсаторных механизмов защитного торможения. В нормальных условиях существует стабильное равновесие между активностьюглутаматергической нейротрансмиттерной системойиГАМК-ергической нейротрансмиттерной системой. Выявленное разобщение в динамике изменений уровня возбуждающих и тормозных аминоацидергических нейротрансмиттеров свидетельствует о том, что в развитии острой церебральной ишемии принимает участие формирование дисбаланса между возбуждающими и тормозными механизмами с признаками недостаточности защитного торможения в первые часы инсульта.