Тема 37 Патофизиология печени. Печёночная недостаточность

Формирование схем, таблиц (патогенеза печеночной недостаточности, нарушений пигментного обмена при разных видах желтух).

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Печень играет ведущую роль в обмене белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, а также многих экзогенных соединений. В печени происходит синтез альбуминов, фибриногена, факторов свертывания крови, гепарина, ряда ферментов, гликогена, его депонирование и распад. Печень играет важнейшую роль в обмене билирубина, инактивации стеройдных гормонов биогенных аминов.

Огромное значение имеет детоксикационная функция печени. В ней происходит синтез мочевины из конечных продуктов азотистого обмена, метаболизм лекарственных препаратов, инактивация токсичных продуктов, вырабатываемых кишечной флорой.

Нарушение тех или иных функций печени приводит к развитию тяжелых патологических состояний.

Печеночная недостаточность– это патологическое состояние, обусловленное недостатком нормально функционирующих гепатоцитов и характеризующееся комплексными нарушениями обмена веществ, дезинтоксикационной функции печени в сочетании с поражением мозга.

Классификация печеночной недостаточности. Печеночная недостаточность может быть абсолютной, обусловленной поражением печени, и относительной, вызванной несоответствием функциональной активности печени повышенным потребностям организма в ее функции.

В зависимости от особенностей патогенеза выделяют следующие варианты печеночной недостаточности:

Печеночно-клеточный(вызван дистрофией или гибелью паренхимы печени.);

Холестатический(обусловлен расстройство желчеобразовательной и желчевыделительной функций печени.);

Печеночно-сосудистый(связан с нарушением печеночной гемодинамики.).

По клиническому течению печеночная недостаточность может быть острой ихронической.

Можно выделить две группы причинпеченочной недостаточности.

К первой группеотносятся патологические процессы, локализующиеся в печени и желчевыводящих путях: гепатиты – вирусные, бактериальные, токсигенные; дистрофии (гепатозы); опухоли печени; паразитарные поражения печени; генетические дефекты гепатоцитов; камни, опухоли, воспаление желчевыводящих путей с выраженным холестазом.

Ко второй группеотносят патологические процессы, развивающиеся вне печени: шок; сердечная недостаточность; гипоксия; почечная недостаточность; дефицит селена; эндокринопатии (например, острая надпочечниковая недостаточность).

Экспериментальное моделирование печеночной недостаточности.

Печеночно-клеточныйвариант печеночной недостаточности моделируется полным или частичным хирургическим удалением печени, токсическим поражением гепатотропными ядами (хлороформ, фосфор, тринитротолуол).

Холестатическаяформа печеночной недостаточности моделируется путем перевязывания желчных протоков.

Печеночно-сосудистыйвариант моделируют следующими способами:

Наложение прямой фистулы Экка(анастомоз между воротной и нижней полой веной с перевязкой воротной вены над анастомозом); перевязывание печеночной артерии. Это нарушает поступление крови из непарных органов брюшной полости. Блокируется детоксикационная, существенно нарушается метаболическая функции печени.

Перевязка печеночной артерии приводит к развитию массивного некроза паренхимы печени.

Перевязка воротной вены или печеночных вен, одномоментная деваскуляризация печени (перевязка всех афферентных сосудов печени).

Печеночная недостаточность сопровождается выраженными метаболическими нарушениями:

Нарушения углеводного обмена.

Печень играет центральную роль в многочисленных реакциях промежуточного обмена углеводов. Основным механизмом нарушений углеводного обмена при печеночной недостаточности является снижение активности ферментов, катализирующих различные звенья углеводного обмена, в результате развития белкового дефицита, энергодефицита, вызванного гипоксией, повреждением митохондрий, нарушений нейрогуморальной регуляции углеводного обмена. Наибольшее значение имеет нарушение следующих метаболических процессов:

Превращение галактозы в глюкозу.Галактоза поступает в организм в составе молочного сахара. В печени происходит ее превращение в глюкозо-1- фосфат. При нарушении функции печени способность организма использовать галактозу снижается.

Превращение фруктозы в глюкозуПечень превращает фруктозу во фруктозо-1-фосфат с помощью содержащейся в ней специфической фруктокиназы при участии АТФ. Фруктозо-1-фосфат расщепляется в печени альдолазой В.. Часть фруктозы под действием гексокиназы превращается во фруктозо-6-фосфат, промежуточный продукт основного пути распада глюкозы. Под действием глюкозофосфатизомеразы фруктозо-6-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат.

Синтез и распад гликогенаГликоген синтезируется из глюкозо-6-фосфата. Ферментативные системы печени могут синтезировать гликоген и из других продуктов углеводного обмена, например, из молочной кислоты. Распад гликогена в печени происходит и гидролитически, и фосфоролитически.

Под влиянием обратимых реакций распада и синтеза гликогена регулируется количество глюкозы в соответствии с потребностями организма. Уровень гликогена регулируется гормональными факторами: АКТГ, глюкокортикоиды и инулин повышают содержание гликогена в печени; адреналин, глюкагон, СТГ и тироксин - понижают.

Глюконеогенез.Глюкоза может синтезироваться из различных соединений неуглеводной природы, таких как лактат, глицерин, некоторые метаболиты цитратного цикла и глюкопластические аминокислоты (глицин, аланин, серин, треонин, валин, аспарагиновая и глютаминовая кислоты, аргинин, пролин, гистидин, оксипролин). Глюконеогенез связывает между собой обмен белков и углеводов и обеспечивает жизнедеятельность при недостатке углеводов в пище.

При печеночной недостаточности в результате угнетения глюконеогенеза, снижения содержания гликогена в печени, угнетения реакции гепатоцитов на глюкагон, увеличения содержания в крови инсулина (вследствие уменьшения его инактивации печенью) возникает гипогликемия.

Таким образом, можно выделить следующие причины гипогликемии при печеночной недостаточности:

а) угнетение глюконеогенеза всей печенью из-за снижения числа функционально интактных гепатоцитов;

б) падение содержания гликогена в печени;

в) угнетение реакции гепатоцитов на эффект глюкагона как стимулятора глюконеогенеза;

г) рост содержания в крови инсулина как следствие падения его инактивации печенью.

Образование глюкуроновой кислоты.С обменом углеводов связан синтез глюкуроновой кислоты, необходимой для конъюгации плохо растворимых веществ (фенолы, билирубин и др.) и образования смешанных полисахаридов (гиалуроновая кислота, гепарин и др.)

Нарушение углеводного обмена при патологии печени проявляются гипогликемией натощак вследствие истощения депо гликогена в печени, снижением способности организма поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови.

Нарушения белкового обмена

Печень ответственна как за основание анаболические, так и за катаболические процессы обмена белков. В печени происходит синтез альбуминов, фибриногена, протромбина, проакцелерина, проконвертина, основной массы альфа и бета – глобулинов, гепарина.

Печеночная недостаточность сопровождаются снижением белково-синтетической функции гепатоцитов в результате угнетения каталитической активности мембраносвязанных ферментов и ферментативной активности субклеточных структур. Нарушается контакт рибосом с эндоплазматическим ретикулумом вследствие редукции мембран и уменьшения их белкового компонента.

Снижение белково-синтетической функции печени имеет следующие проявления:

1)Гипоальбуминемия, вследствие которой развивается гипоонкия, сопровождающаяся периферическими отеками, асцитом, гипотонией. Поскольку альбумины выполняют в организме антитоксическую (связывают метаболиты и ксенобиотики) и транспортную (связываясь с жирами, предотвращают возможность жировой эмболии, связываясь с билирубином, лишают его токсических свойств) функции, то токсичность эндо и экзотоксинов при гипоальбуминемии проявляется даже при их минимальной концентрации в плазме.

Нарушение синтеза прокоагулянтов ведет к кровоточивости (этому так же может способствовать нарушение образования желчи, что вызывает затруднение всасывания жирорастворимого витамина К).

Снижение продукции транспортных белков (трансферрина, переносящего ионы железа, церулоплазмина, переносящего ионы меди, цианокобаламина – ионы кобальта, транскортина, связывающего глюкокортикоиды и др.).

В гепатоцитах активно идут процессы утилизации аминокислот: их дезаминирование, переаминирование (трансаминирование) и декарбоксилирование. При значительных поражениях паренхимы, особенно при массивных никрозах, повышается уровень свободных аминокислот, остаточного азота в крови, при этом значительная часть аминокислот выделяется с мочой.

Нарушение реакций дезаминирования при печеночной недостаточности отягощает состояние по следующим причинам:

а) происходит усиленное выведение аминокислот с мочой;

б) возрастает интенсивность декарбоксилирования аминокислот, что ведет к образованию биогенных аминов , например, гистамина;

в) усиливается интенсивность так называемых альтернативных путей их обмена, в ходе которых возможно образование токсических и канцерогенных продуктов (некоторые продукты нарушенного обмена триптофана).

Нарушения липидного обмена

Печень играет ведущую роль в обмене липидных веществ – нейтральных жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печени в обмене липидов тесно связано с ее желчевыделительной функцией: желчь активно участвует в ассимиляции жиров в кишечнике. При печеночной недостаточности нарушается образование и выделение желчи, в результате чего жиры в повышенном количестве выделяются с калом. Однако, нарушается и синтез холестерина. В конечном итоге падение синтеза холестерина в печени преобладает над снижением его экскреции в просвет кишечника таким образом, что в сыворотке крови падает концентрация холестерина. При поражении гепатоцитов ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтез холестерина, поэтому накапливается уксусная кислота, являющаяся субстратом для его образования. В большом количестве уксусная кислота проявляет цитотоксическое действие.

Печеночная недостаточность сопровождается угнетением синтеза фосфолипидов и накоплением нейтральных липидов, что ведет к жировой дистрофии печени, при которой содержание триглицеридов может достигать 80% массы печени. В основе жирового перерождения печени лежат процессы, которые приводят к недостаточности окслительно-восстановительных реакций, что сопровождается снижением содержания АТФ в гепатоцитах, либо ведут к прямому повреждению структуры печеночных клеток. Основные причины жировой дистрофии печени:

Снижение интенсивности утилизации в печени жира;

Нарушение синтеза в печени белков, в том числе составляющих белковую часть транспортных липопротеидных комплексов, в результате чего превалирует образование липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности ;

Нарушение синтеза фосфолипидов. Известно, что фосфолипиды значительно более «водорастворимы», чем жиры. Они быстро покидают гепатоциты, поскольку активно используются для новообразования клеточных и субклеточных мембран. Для синтеза же фосфолипидов кроме глицерина и жирных кислот нужна фосфорная кислота и азотистые основания, для образования которых необходимы метильные группировки, донаторами которых являются метионин и холин.

Нарушения водно-электролитного обмена

Печеночная недостаточность практически всегда сопровождается задержкой жидкости в организме. С одной стороны, это объясняется гипоальбуминемией, отражающей снижение синтетической функции печени. Гипоальбуминемией обусловлено падение онкотического давления крови. Жидкость покидает сосудистое русло и накапливается в тканях и полостях. Клинически это проявляется чаще всего в виде отеков и асцита.

Кроме того, при печеночной недостаточности нарушена инактивация стероидных гормонов, в том числе альдостерона, который усиливает реабсорбцию натрия и воды в почках. Развивается вторичный гиперальдостеронизм.

Нарушение обмена гормонов

Стероидные гормоны (глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены, альдостерон) образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их инактивации и распаде. Печень осуществляет ферментативную инактивацию и конъюгацию стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами, активно влияет на гомеостатическую регуляцию уровня глюкокортикоидных гормонов. Она так же синтезирует специфический транспортный белок крови – транскортин, который связывает гидрокортизон, делая его временно неактивным. Нарушение инактивации при печеночной недостаточности таких гормонов, как тироксин, инсулин, кортикостеройды, андрогены, эстрогены, приводит к повышению их содержания в крови и развитию эндокринной патологии.

Инактивация серотонина и гистамина совершается путем окислительного дезаминирования с участием МАО и гистаминазы. Повышение концентрации гистамина может быть одной из причин кожного зуда и язвообразования в желудочно-кишечном тракте

Нарушение обмена витаминов

Печень участвует в обмене почти всех витаминов, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение.

Всасывание поступающего с пищей жирорастворимого витамина А в кишечнике вместе с другими веществами липидной природы происходит благодаря эмульгирующему действию желчи. Большая часть витамина А накапливается печенью в мельчайших жировых капельках в цитоплазме печеночных клеток и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. В печени провитамин А каротин превращается в витамин А.

При печеночной недостаточности нарушается всасывание в кишечнике, накопление в печеночной ткани и поступление витамина А в кровь.

Присутствие желчи в кишечнике – необходимое условие всасывание и других жирорастворимых витаминов - Д, Е, К. Витамин Е (токоферол) ингибирует процессы перекисного окисления, и его недостаток в организме ведет к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в синтезе факторов протромбинового комплекса, осуществляемом гепатоцитами, и недостаточное его всасывание в кишечнике служит одной из причин гипопротромбинемии и геморрагического диатеза при патологии печени.

Обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав коферментов. Функции окислительных дыхательных ферментов связаны, в частности, с присутствием в ткани витамина В1, депонируемого в форме кокарбоксилазы и участвующего в декарбоксилировании L-кетокислот. Витамин В2 (рибофлавин) активно участвует в окислительном дезаминировании аминокислот. Витамин В5 (пантотеновая кислота) входит в состав ацетилкофермента А и непосредственно связан с последними этапами цикла Кребса в образовании конечных продуктов метаболизма белков, жиров, углеводов, детоксикацией ароматических аминов. Витамин В6 (пиридоксин) является коферментом ферментов, участвующих в трансаминировании и декарбоксилировании аминокислот, в катализе основных жирных кислот, входит в состав фосфорилазы, гистаминазы.

При печеночной недостаточности нарушается процессы образования их биологически активных форм (например, пиридоксальфосфата – активной формы витамина В6), депонирования витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты, никотиновой кислоты и др.). Таким образом, печеночная недостаточность неизменно сопровождается гиповитаминозами, а последние усугубляют нарушения метаболических функций печени.

Нарушения антитоксической функции печени

Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрасформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Печень участвует в обезвреживании ряда токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступающих извне. Детоксикации подвергаются вещества, образуемые микробами в кишечнике и через портальную систему, попадающие в печень. Это токсические продукты обмена аминокислот - фенол, крезол, скатол, индол, аммиак. В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгации и др. Реакции детоксикации осуществляются с помощью ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью и митохондриями.

При печеночной недостаточности снижается интенсивность микросомального окисления. Это обусловлено снижением активности микросомальных монооксидаз, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Кроме того, в результате снижения уровня гликогена в цитозоле гепатоцитов снижается синтез глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты. Нарушение обмена аминокислот приводит к нарушению детоксикации ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы, желчных кислот, так как основным механизмом их инактивации является конъюгация с аминокислотами.

Нарушение экскреторной функции печени, формирование портокавальных шунтов, сопровождающие печеночную недостаточность, также способствуют накоплению токсических веществ в организме.

При печеночной недостаточности резко снижается активность клеток Купфера, которые элиминируют продукты распада и жизнедеятельности тканей, бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, активированные факторы свертывания крови, поглощают из крови соединения железа, серебра, ртути, липиды.

С прогрессированием печеночной недостаточности тяжелые метаболические нарушения приводят к развитию токсического поражения центральной нервной системы.

Понятие "синдром гепатоцеребральной недостаточности" включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печени или вследствие обхода печени посредством образования портосис­темных анастамозов (портосистемная энцефалопатия).

Синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен: 1. необезвреживаемыми в печени продуктами метаболизма; 2. образованием ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшим образо­ванием нормальных нейротрансмиттеров.

К веществам, которые при печененочной недостаточности обезврежи­ваются неполностью, и способствуют возникновению печеноч­ной энцефалопатии, относятся: фенолы, индол, скатол, амины, меркаптан, низкомолекуляр­ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери­ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике. При не­достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо­зов токсические вещества попадают в пе­риферическую циркуляцию и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие. Значительную роль играет интоксикация аммиаком. При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони­жении активности ферментов орнитинового цикла. В результате аммиак связывается с ά-кетоглутаровой кислотой. Выключение последней из цикла трикарбоновых кислот влечет за собой снижение продукции АТФ, и развитие энергодефицита в нервной ткани.

На развитие печеночной энцефалопатии оказывает влияние образование ложных нейротрансмиттеров. Это связано с повышением уровня ароматических аминокислот, прежде всего, фенилаланина и тирозина. В ЦНС фенилаланин ингибирует тирозин-3-моноокси­геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа­мина и норадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот­рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад­реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к нарушениям нейротрансмиссии.

Кроме того, развитию печеночной энцефалопатии способствует повышение концентрации нормальных нейротрансмиттеров. Это обусловлено повышением уровня триптофана, предшественника серотонина. Ингибирующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об­разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного печеночного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах.

Синдром гепатоцеребральной недостаточности характеризуется изме­нениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушени­ем сознания, нарушениями моторных функций. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлек­сии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор.

Финальным этапом нарастающего синдрома гепатоцеребральной недостаточности является печеночная кома.

Печеночная кома – синдром, обусловленный токсическим поражением центральной нервной системы с глубокими расстройствами ее функций (потеря сознания, отсутствие рефлексов, судороги, нарушения кровообращения дыхания), который возникает в результате тяжелой недостаточности печени.

По патогенезу выделяют три вида печеночной комы:

1.Печеночно-клеточный;

2.Портокавальный;

3.Смешанный.

Основным звеном патогенеза печеночной комы является повышение концентрации в крови нейротоксических веществ, которые поступают из кишечника и не обезвреживаются в печени в результате нарушения ее антитоксической функции или образуются в самой печени при резрушении ее паренхимы. В случае наличия шунтов между воротной и полой венами эти вещества поступают в системный кровоток, минуя печень (при синдроме портальной гипертензии).

Нарушения экскреторной функции печенипроявляются в виде синдромовжелтухи, холемического, ахолического синдромов.

Под желтухойпонимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчными пигментом - билирубином.

Выделяют следующие виды желтухи:

1. Надпеченочная (гемолитическая, шунтовая);

2. Печеночная (паренхиматозная):

- паренхиматозно-микросомальная (синдром Жильбера),

- паренхиматозно-цитолитическая (острые гепатиты, хронические активные гепатиты, обострение циррозов печени,"шоковая печень"),

- паренхиматозно-экскреционная (синдром Дабина-Джонсона),

- паренхиматозно-холестатическая (острый лекарственный гепатит с холестазом - тестостероновый),

- канализационно-холестатическая (острый вирусный, алкогольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный гепатит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени).

3. Подпеченочная (механическая).

К надпеченочным желтухамотносятсягемолитическаяишунтовая.Гемолитическая желтуха обусловлена повышенным разрушением эритроцитов. При этом в ретикулоэндотелиоцитах, макрофагах селезенки образуется такое количество непрямого билирубина, что гепатоциты не успевают полностью вывести его из крови и связать с уридинфосфоглюкуроновой кислотой. В крови повышается концентрация непрямого билирубина, который не выводится с мочой, так как связан с альбумином плазмы.

При шунтовой желтухе непрямой билирубин поступает из печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (в результате распада гема, который не используется для эритропо­эза или в случае разрушения незрелых клеток красного ряда). При талассеми, пернициозной анеми, врожденной эритропоэтической порфирии или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе мо­жет возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к повышенному образованию неконъюгированного билирубина.

При очень высокой непрямой гипербилирубинемии (260 –550 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубин-альбуминовый комплекс, развивается ядерная желтуха с поражением центральной нервной системы и неврологической симптоматикой. Токсическое действие свободного билирубина в крови может проявиться и при незначительной концентрации последнего на фоне гипоальбуминемии.

При надпеченочной желтухе отсутствует холемический синдром (в кровь не поступают желчные кислоты), не нарушено кишечное пищеварение.

Печеночные желтухи.Синдром Жильбера(юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежаю­щейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией без билирубинурии и без признаков заболевания печени. Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случа­ях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергают­ся колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после дли­тельного голодания в течении 48 часов. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бром­сульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не­конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе­ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе­чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак­тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Синдром Криглер-Наджара Iтипа(врожденная негемолити­ческая желтуха) характеризуется полным врожденным от­сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при нор­мальной функции печени. По этой причине у таких больных в пече­ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу­ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво­ротке повышается до (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара II типа, в отличие от типа I, не обнаруживается отсутствия активности билиру­бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее снижение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина 103-376 мкМоль/л, как правило, отсутс­твуют неврологические симптомы.

Синдром Дабин-Джонса(хроническая идиопатическая желту­ха) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес­ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби­ненмией, билирубинурией, преобладают билирубиндиглюкуро­ниды. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида. синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер­вичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.

Синдром Роторахарактеризуется хронической умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон­центрация билирубина 34-85 мкМоль/л). Синдром наследуется аутосомно-рецессивно. В качестве причины синдрома Ротора принимается дефект печеночного пог­лощения билирубина и других органических анионов.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе.При заболеваниях печени с диффузными изменениями парен­химы (гепатит, цирроз печени) в плазме повышается концентрация преиму­щественно конъюгированного билирубина, что обусловлено нарушением билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму.Уровень неконъюгированного билирубина также может повышаться, пос­кольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюги­рованного билирубина.

Гипербилирубинемия при холестазе.Подхолестазомпонимают нарушения в секреции желчи, вызванные механической обструкцией желчных протоков (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикуляр­ным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный хо­лестаз без обструкции).

При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если остальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при скле­розирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желч­ных ходов.

Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза, причем, за исключением ин­дуцированного эстрогенами холестаза, патогенетические механизмы лекарс­твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят к внутрипеченочному хо­лестазу посредством изменения состава липидов мембран, что приводит к нарушению транспортной функции канальцев.

Подпеченочная желтуха.Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза между сосочком и печеночным протоком (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желч­ных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.), характеризуется повышением уровня конъюгированного билирубина, холестерина в крови. Механическая желтуха сопровождается билирубинурией. Нарушение поступления желчи в кишечник приводит к отсутствию стеркобилина в кале (бесцветный, ахоличный стул) и моче. Развивается ахолический синдром, наиболее выраженный в случае полной обтурации желчных путей.

Холемический синдромвозникает в результате поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией, снижением артериального давления, что объясняется действием желчных кислот на центр блуждающего нерва и рецепторы кровеносных сосудов. Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами обусловливает кожный зуд. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется общей астенией, раздражительностью, которая сменяется депрессией, инверсией сна (сонливостью днем и бессонницей ночью), головной болью, повышенной утомляемостью.

Ахолический синдром обусловлен нарушением поступления желчи в кишечник при обтурации желчных путей или нарушении экскреторной функции гепатоцитов (механическая и паренхиматозная желтухи). Синдром характеризуется нарушением кишечного пищеварения. Отсутствие желчных кислот в кишечнике приводит к нарушению активации липазы, эмульгирования жиров, в результате чего значительная часть жиров не всасывается, а выделяется с калом (стеаторея). Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (ретинола, токоферола, филохинона). Дефицит в кишечном содержимом желчных кислот приводит к нарушению моторной функции кишечника, клинически это проявляется запорами.

Желчекаменная болезнь– одно из наиболее распространенных заболевений желчевыводящих путей. В зависимости от состава конерементов выделяют холестериновые, черные пигментные и коричневые пигментные камни.

Наиболее часто встречаются холестериновые камни (около 80%случаев). Формированию холестериновых камней способствуют следующие факторы: повышение концентрации холестерина в желчи, нарушение двигательной функции желчного пузыря, воспалительный процесс в стенке желчного пузыря. В норме холестерин растворен в желчи, удерживаясь желчными кислотами в виде липидных мицелл. При повышении насыщения желчи холестерином или снижении концентрации желчных кислот избыточное количество холестерина не способно образовывать мицеллы и осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина.

Заболеваемость желчекаменной болезнью выше у лиц пожилого возраста, что связано с повышением у них концентрации холестерина в желчи.Существенным факторами холелитиаза является наследственная предрасположенность, ожирение, употребление пищи с высоким содержанием рафинированных углеводов и низким содержанием растительных волокон, что способствует насыщению желчи холестерином. Определенную роль играет проникновение в желчь бактерий, способствующих деконъюгации желчных кислот.

Портальная гипертензия- повышение давления в бассейневторой вены, связанной с наличием препятствия оттоку крови (блок). В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы поратльной гипертензии:

1. Постгепатическую (надпеченочную)- связана с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены (синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное заращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли, повышение давление в нижней полой вене при сердечной правожелудочковой недостаточности).

2. Внутрипеченочную- связана с блоком в самой печени (циррозы печени, хронический алкогольный гепатит, веноокклюзионная болезнь и т.д).

Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:

а) постсинусоидальный;

б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жировая дистрофия печени);

в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первичный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие);

3. Прегепатическую (подпеченочную)- связана с препятствием в стволе воротной вены или ее крупных ветвей (тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены опухолью и т.д).

Основным патогенетическим фактором синдрома портальной гипертензии является механическое препятствие оттоку крови. Наиболее характерное следствие портальной гипертензии - образование колатералей между бассейном вортной вены и системным кровотоком.

При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные анастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной системы.

При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.

Отток крови из бассейна воротной вены через венозные коллатерали приводит расширению вен пищевода и желудка, околопупочных вен («голова медузы») и образованию геморроидальных варикозных узлов. Наибольшее клиническое значение имеет расширение вен пищевода, способных стать источником массивного кровотечения, являющегося одной из основных причин смерти больных циррозом печени.

Возникающий при портальной гипертензии венозный застой крови в селезенки приводит к спленомегалии с последующим гиперспленизмом, проявляющимся панцитопенией.

Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по сути означает частичное функциональное отключение печени, последствия которого для организма весьма многообразны. К важнейшим из них относятся:

1. Бактериемия (результат выключения ретикуло-эндотелиальной системы печени), обусловливающая повышенный риск "метастатической" инфекции.

2. Эндотоксемия.

3. Гиперантигенемия - перегрузка антигенным материалом кишечного происхождения иммунной системы организма.

С повышением давления в воротной вене связана и образование асцита (скопление свободной жидкости в брюшной полости). Чаще он встречается при постгепатической и внутригепатической портальной гипертензии. Обструкция внутрипеченочных сосудов сопровождается повышенным лимфообразованием и пропотеванием лимфы в брюшную полость. Кроме того, вторичный гиперальдостеронизм, развивающийся в результате недостаточности функций печени, приводит к повышению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах. Наконец, снижение онкотического давления, обусловленное снижением синтеза альбуминов в печени, также способствует возникновению асцита и его прогрессированию.

В свою очередь асцит может осложняться развитием гепаторенального синдрома. Гепаторенальный синдром определяется как недостаточность почек, которая наступает у больных с заболеваниями печени. Как правило, гепаторенальный синдром наблюдается у больных с циррозом печени, особенно алкогольного генеза, хотя гепаторенальный синдром может явиться осложнением острого гепатита, а также злокачественных опухолей печени.

Патогенез гепаторенального синдрома изучен недостаточно. Обнаружива­ется значительное уменьшение кровоснабжения коры почек вследствие сужения почечных сосудов, причем кровос­набжение мозговой части остается постоянным. По этой причине сильно снижается гломерулярная фильтрация, в то время как тубулярная реабсорбция остается нормальной или даже повышается.

Следствием уменьшениия почечного кровоснабжения является повышение секреции ренина поч­ками и активация ренин-ангиотензивной системы, сопровождающееся снижением разрушения ренина и ангиотензина IIпо­раженной печенью, что приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина в плазме. Повышение концентрации ангиотензинаIIпредставляет собой важный фактор ренальной вазоконстрикции и, следовательно, уменьшения гломерулярной фильтрации.

Клинически почти у всех больных с гепаторенальным синдро­мом обнаруживается наличие асцита и признаки портальной гипер­тензии. Характерными симптомами являются азотемия, олигурия и понижение выведения натрия. По мере прогрессирования гепато­ренального синдрома постоянно повышаются уровни мо­чевины и креатинина, артериальное давление падает, снижается диурез.

Часто заболевания печени осложняются развитием гепатолиенального синдрома. Гепатолиенальный синдром обычно наблюдается при острых и хронических диффузных поражениях печени; врожденных и приобретенных дефектах сосудов портальной системы. Гепатомегалия при заболеваниях печени сочетается с увеличением селезенки. Ретикулогистиоцитарный аппарат, объединяющий эти органы, в некоторой стапени стирает дифференцировку между ними, и речь идет о единой системе. Сочетанность поражения печени и селезенки объясняется, кроме того, тесной связью обоих органов с системой воротной вены, общностью их иннервации и путей лимфооттока.

Выраженность спленомегалии широко варьирует в зависимости от нозологической формы поражения печени. При портальной гипертензии селезенка может достигать значительных размеров, а при некоторых формах цирроза размеры селезенки превосходят размеры печени.

Морфологические изменения при гепатолиенальном синдроме характеризуются преимущественно гиперплазией ретикуло-гистиоцитарной ткани печени и селезенки, фибропластической реакцией, в ряде случаев инфильтративно-пролиферативными и дистрофическими процессами.

Спленомегалия практически всегда на определенном этапе сопровождается признаками гиперспленизма, основным проявлением которого является панцитопения.