34)Лекарственные средства угнетающие и активирующие цнс. Классификация. Нейротропные средства специфического и неспецифического действия.
Основой действия большинства нейротропных средств на ЦНС является их способность изменять процесс межнейронной (синаптической) передачи возбуждения. В зависимости от направленности возникающих при этом эффектов различают вещества угнетающего и стимулирующего типа. В свою очередь каждую из этих групп можно подразделить на вещества общего и избирательного действия
Отличительным свойством веществ общего действия является отсутствие у них избирательного влияния на определенные центры или функции. Они вмешиваются в деятельность ЦНС практически на всех ее уровнях. Типичным примером подобных веществ являются средства для наркоза. Они оказывают выраженное угнетающее влияние на передачу возбуждения в центральных звеньях рефлексов,замыкающихся в головном, спинном и продолговатом мозге. Это приводит к выключению сознания, подавлению чувствительности и большинства рефлексов.
Вещества с так называемым избирательным действием влияют преимущественно на определенные центры или на функциональные системы, не нарушая деятельность ЦНС в целом. К таким препаратам относятся болеутоляющие (например, опиоиды), противопаркинсонические средства, анксиолитики и др. Указанные группы веществ отличаются разной степенью избирательности действия на определенные центры и функции ЦНС.
Нейротропные средства могут влиять на различные этапы синаптической передачи (в возбуждающих и тормозных синапсах), в частности на:
1) синтез медиатора;2) депонирование медиатора;3) процесс высвобождения медиатора из нервных окончаний;4) взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической и пресинаптической мембран;5) нейрональный захват медиатора или его метаболитов;6) экстранейрональный захват медиатора;7) энзиматические превращения медиатора.
Основой избирательности действия большинства нейротропных веществ является их специфическое взаимодействие с определенными системами медиаторов/ модуляторов. Чаще всего они выступают в роли агонистов или антагонистов тех или иных типов рецепторов. Кроме того, ряд препаратов действуют опосредованно, через эндогенные лиганды, влияя на их метаболизм, высвобождение и захват.
35)Рецепторные системы головного мозга и их значение для развития психонейрофармакологии.
Важное место занимают нейротропные вещества, которые воздействуют на адренергическую систему. В ЦНС большое скопление норадренергических нейронов находится в голубом пятне серого вещества моста. Отсюда аксоны нейронов проецируются в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг. Как известно, с адренергической системой связаны преимущественно стимулирующие влияния на функции ЦНС. На эту систему влияют некоторые психостимуляторы (сиднокарб), анорексигенные средства (фепранон), препараты, применяемые при артериальной гипертензии (клофелин). Трициклические антидепрессанты (имизин и др.) угнетают обратный нейрональный захват норадреналина. Опосредуются эффекты указанных групп веществ в основном через α- и β-адренорецепторы.
Многие группы фармакологических веществ действуют на дофаминергическую систему, которая включает нигростриатные, мезолимбические и тубероинфундибулярные пути. От состояния дофаминергической системы зависят центральная регуляция двигательной активности, поведенческие и психические функции, продукция ряда гипофизарных гормонов (секреция пролактина, гормона роста), функция центра рвоты. Регуляция дофаминергической системы осуществляется через разные типы дофаминовых (D) пост- и пресинаптических рецепторов. Стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов уменьшает синтез и высвобождение из нервных окончаний дофамина.
Выделяют 2 группы дофаминовых рецепторов: группа D1-рецепторов (подгруппы D1 и D5) в основном вызывает постсинаптическое торможение. Они связаны с 08-белками. Стимулируют аденилатциклазу, повышая содержание цАМФ. Группа D2-рецепторов (подгруппы D2, D3 и D4) вызывает пре- и постсинаптическое торможение. Эти рецепторы связаны с Gi/o-белками. Ингибируют аденилатциклазу. Кроме того, они активируют К+-каналы и оказывают угнетающее действие на Са2+-каналы. Из применяемых лекарственных средств известны как блокаторы дофаминовых рецепторов (например, антипсихотические и некоторые противорвотные средства), так и вещества, активирующие дофаминергическую систему (ряд противопаркинсонических средств; дофаминомиметик бромокриптин, угнетающий при акромегалии1 продукцию гормона роста и пролактина).
Функция серотонинергической системыдовольно разнообразна. Это регуляция циклов сна и бодрствования, психических функций, настроения, памяти, аппетита, возбудимости мотонейронов, регуляция проведения сенсорных стимулов (в том числе болевых), центральная терморегуляция, влияние на продукцию ряда гипоталамических факторов и гипофизарных гормонов.
Известны препараты, которые влияют на серотонинергическую систему. Так, агонист 5-НТ1А-рецепторов буспирон используется в качестве анксиолитического средства. Антагонист 5-НТ3-рецепторов ондансетрон является активным противорвотным средством. Антидепрессант флуоксетин избирательно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, увеличивая его концентрацию в синаптической щели.
Важным медиатором, участвующим в межнейронной передаче возбуждения, является ацетилхолин. Он взаимодействует с м- и н-холинорецепторами, расположенными в различных отделах головного мозга и ствола мозга. Локализуютсяхолинорецепторы как пост-, так и пресинаптически. Обычно ацетилхолин выполняет функцию возбуждающего медиатора. В отдельных случаях возникает тормозной эффект. Возбуждение пресинаптических м-холинорецепторов снижает высвобождение ацетилхолина. Функция холинорецепторов в ЦНС недостаточно ясна (особенно н-холинорецепторов). Известно, что холинергические процессы участвуют в контроле психических и моторных функций, в реакции пробуждения, в обучении. В медицинской практике центральные холиноблокаторы используют при паркинсонизме (циклодол). В последние годы пристальное внимание привлекли вещества, активирующие центральные холинергические процессы (например, антихолинэстеразные препараты, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер, в том числе физостигмин). Это обусловлено тем, что в ряде случаев они оказывают благоприятное действие при болезни Альцгеймера (пресенильная деменция), при которой снижено содержание в головном мозге холинергических нейронов. М- и н-холинорецепторы, локализованные в ЦНС, имеют также значение в регуляции проведения ноцицептивных (болевых) стимулов
Все большее внимание привлекает возможность фармакологической регуляции синаптических процессов, осуществляемых при участии аминокислот. К медиаторам относят ГАМК, глицин, глутамат.
ГАМК. Известно, что она является тормозным медиатором, который взаимодействует со следующими типами рецепторов: ГАМКА, ГАМКВ и ГАМКС. Действие ГАМК и других агонистов на ГАМКА-рецепторы (пре- и постсинаптические) устраняется их антагонистом бикукуллином. В отношении ГАМКВ-рецепторов бикукуллин неэффективен.
С постсинаптическим ГАМКА-рецептором в единый макрорецепторный комплекс связаны бензодиазепиновый рецептор, а также участки, с которыми взаимодействуют барбитураты и пикротоксин. ГАМКА-рецептор регулирует проницаемость ионофоров для ионов хлора. При действии ГАМК на постсинаптические рецепторы происходит повышение хлорной проницаемости, возникают гиперполяризация и соответственно тормозной эффект. Возбуждение соответствующими агонистами аллостерических бензодиазепиновых или барбитуратных рецепторов повышает тормозной эффект ГАМК (повышается аффинитет последней к ГАМКА-рецепторам). По такому принципу действуют анксиолитики бензодиазепинового ряда и снотворные средства, являющиеся производными барбитуровой кислоты.
Через систему ГАМК опосредованы эффекты и некоторых противоэпилептических средств (фенобарбитал, натрия вальпроат). Один из агонистов ГАМКА-рецепторов (THIP) вызывает анальгетический эффект.
С помощью фармакологических веществ можно также влиять на синтез и биотрансформацию, нейрональный и глиальный захват ГАМК, изменяя ее содержание в ЦНС.
ГАМКВ-рецепторы изучены менее детально. Расположены они на пост- и пресинаптической мембранах. Имеются данные о том, что посредством G-белка ГАМКВ-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Стимуляция этого подтипа рецепторов приводит к повышению содержания цАМФ, что уменьшает проницаемость ионных каналов для Ca2+. Воздействие ГАМК на пост- и пресинаптические ГАМКВ- рецепторы сопровождается тормозным эффектом, но механизм его не выяснен.
Из агонистов ГАМКВ-рецепторов нашел применение препарат баклофен. Он используется для снижения повышенного тонуса скелетных мышц и обладает некоторой болеутоляющей активностью. Синтезированы антагонисты ГАМКВ-рецепторов (факлофен, 2-оксисаклофен), которые используются только в экспериментальной медицине.
К числу тормозных медиаторов относится также глицин, который в наибольшем количестве содержится в сером веществе спинного мозга. Аналогично ГАМК он увеличивает проницаемость ионофоров для ионов хлора, вызывает гиперполяризацию, что сопровождается тормозным эффектом. Глициновые рецепторы блокируются стрихнином, чем, собственно, и объясняется механизм его судорожного действия. Высвобождение глицина из нервных окончаний блокируется столбнячным токсином. Подобно глицину действует и β-аланин, но его эффект не устраняется стрихнином.
Возбуждающие эндогенные аминокислоты L-глутамат и, возможно, L-ас- партат также рассматриваются в числе нейромедиаторов или нейромодуляторов. Аналогичное действие оказывает синтетическое соединение N-метил-D-аспар- тат (NMDA).
Глутамат, взаимодействуя с глутаматными рецепторами, увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия, вызывает деполяризацию и возбуждающий эффект. Медиаторная функция глутамата показана для гиппокампа, обонятельного тракта, кортикостриарных путей. Рецепторы возбуждающих аминокислот гетерогенны. Выделяют 3 подтипа ионотропных рецепторов: NMDA, каинатные1 и АМРА-рецепторы. Имеются также метаботропные глутаматные рецепторы.