ИПАТОВА О.М.
ФОСФОГЛИВ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КЛИНИКЕ
МОСКВА
ИЗДАТЕЛЬСТВО
_________________
2005
1
ÁÁÊ ________
____________
____________
Автор Ипатова О.М.
Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. Москва: Издательство________________ 2005 - _____ с
ISBN________
Книга посвящена важнейшим аспектам изучения структурообразующей и функциональной роли фосфолипидов в клетке
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие
ГЛАВА 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФОСФОЛИПИДАХ
1.1.Химическое строение и свойства
1.1.1.Жирные кислоты.
1.1.2.Глицерофосфолипиды
1.1.3.Сфингофосфолипиды
1.2.Фосфолипидный состав органов и тканей человека и животных
1.3.Физико-химические свойства фосфолипидов
ГЛАВА 2. РОЛЬ ФОСФОЛИПИДОВ В СТРУКТУРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ БИОМЕМБРАН И ЛИПОПРОТЕИНОВ
2.1.Строение биологических мембран
2.2.Асимметрия фосфолипидов в мембране.
2.3.Жидкостность биомембран как фактор регуляции мембранных процессов.
2.4.Мембранные белки.
2.5.Латеральная гетерогенность биомембран.
2.6.Состав и молекулярная организация фосфолипидов в липопротеинах крови
ГЛАВА 3. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ФОСФОЛИПИДОВ В КЛЕТКЕ
3.1.Фосфатидилхолин
3.2.Фосфатидилэтаноламин
3.3.Анионные фосфолипиды.
3.3.1.Общие функции анионных фосфолипидов и их влияние на активность внемембранных белков.
3.3.2.Специфические функции индивидуальных анионных фосфолипидов.
3.4.Сфингомиелин и другие сфинголипиды.
3.5.Биологические эффекты лизофосфолипидов.
3.5.1.Лизосфинголипиды
3.5.2.Лизоглицерофосфолипиды.
3.5.3.Сочетанное действие сфинголипидов
èлизофосфолипидов на клеточные процессы.
3.6.Функции жирных кислот фосфолипидов
ГЛАВА 4. РОЛЬ ФОСФОЛИПИДОВ В ПРОЦЕССАХ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ
4.1.Основные изменения в клетках при повреждении
4.1.1.Реакция клетки на изменения условий.
3
4.1.2.Причины, вызывающие повреждение клетки.
4.2.Апоптоз и некроз - два варианта гибели поврежденной клетки.
4.2.1.Апоптоз.
4.2.2.Инициация и трансдукция апоптотического сигнала.
4.2.3.Митохондриальный путь апоптоза.
4.2.4.Апоптоз и фосфолипиды.
4.3.Некроз и повреждение биомембран.
4.3.1.Биохимические процессы при некрозе.
4.3.2.Обратимость повреждений.
4.4.Повреждения мембран как обратимый этап некроза.
4.4.1.Общие биохимические механизмы повреждения мембраны.
4.4.2.Свободно-радикальное окисление липидов.
4.4.3.Повреждение мембран протеиназами и фосфолипазами.
4.4.4.Механизмы защиты клеток от окислительных повреждений.
4.5.Изменения состава мембранных липидов тканей при различных патологических процессах.
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТОК ПЕЧЕНИ. МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ.
5.1.Апоптоз гепатоцитов, индуцированный желчными кислотами
5.2.Апоптоз гепатоцитов при вирусных гепатитах.
5.3.Хемокины, молекулы адгезии и окислительный стресс при
воспалительном повреждении печени.
5.4.Гепатотоксичность, вызываемая дисфункцией митохондрий.
5.5.Токсические повреждения печени.
5.6.Лекарственная гепатотоксичность.
ГЛАВА 6. МЕМБРАННЫЕ ФЕРМЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ: ИХ ПОВРЕЖДЕНИЕ И РЕПАРАЦИЯ
6.1.Инактивация ферментных систем биомембран.
6.2.Инактивация ферментных систем мембран эндоплазматического ретикулума как показатель повреждения печени и их репарация фосфолипидами.
ГЛАВА 7. ГЛИЦИРРИЗИНОВАЯ КИСЛОТА: БИОЛОГИЧЕСКИЕ
СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНОГО АГЕНТА
7.1.Основные биологические свойства глицирризиновой кислоты.
7.1.1.Иммуномодулирующие свойства.
4
7.1.2.Противовоспалительное действие.
7.1.3.Антиоксидантные свойства
7.1.4.Гепатопротекторные свойства.
7.1.5.Псевдокортикостероидный эффект.
7.1.6.Антиканцерогенное действие.
7.1.7.Влияние на образование NO.
7.2.Применение глицирризиновой кислоты в медицине.
7.2.1.Противовирусная активность глицирризиновой кислоты.
7.2.2.Результаты клинического применения глицирризиновой кислоты при вирусных гепатитах.
ГЛАВА 8. ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ФОСФАТИДИЛХОЛИНА СОИ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ
8.1.Исследование антиокислительных свойств и эффективности защитного действия глицирризиновой кислоты на микросомальную систему печени.
8.2.Исследование эффективности действия смеси соевого фосфатидилхолина и глицирризиновой кислоты.
8.2.1.Сравнительная характеристика фосфолипидных препаратов.
8.2.2.Влияние смеси СФХ и ГК на инактивацию цитохрома Р450 .
8.2.3.Влияние смеси ФХГК на активность микросомальных
ферментов печени крыс с экспериментальным токсическим гепатитом.
8.2.4.Влияние смеси ФХГК на активность митохондриальных ферментов клеток печени крыс с экспериментальным гепатитом.
8.2.5.Влияние смеси ФХГК на гемолиз эритроцитов.
8.2.6.Стабилизирующее действие смеси ФХГК на культуру. эндотелиальных клеток при воздействии токсических агентов
8.3.Технология получения капсульной и инъекционной лекарственных форм фосфоглива на основе фосфатидилхолина сои и соли глицирризиновой кислоты.
ГЛАВА 9. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФОСФОГЛИВА
9.1.Сравнительное изучение фармакологической активности препаратов фосфоглив и эссенциале в экспериментах in situ.
9.2.Исследование фармакологической активности препарата
5
фосфоглив в экспериментах на животных на модели острого гепатита, вызванного ССl4.
9.3.Исследование фармакологической активности фосфоглива в экспериментах на животных на модели хронического гепатита, вызванного СС14.
9.4.Распределение компонентов фосфоглива - глицирризиновой кислоты и соевого фосфатидилхолина - в организме.
9.5.Токсикологические исследования фосфоглива
ГЛАВА 10. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ФОСФОГЛИВ.
10.1.Обоснование клинического использования препарата фосфоглив
10.2.Применение капсульной формы препарата фосфоглив
10.3.Клиническая эффективность инъекционной формы фосфоглива.
10.4.Применение комбинированного (капсульного и в/в) курса лечения фосфогливом.
10.5.Перспективы применения фосфоглива.
10.6.Применение фосфоглива в педиатрии.
РЕКОМЕНДОВАННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ФОСФОГЛИВОМ.
6
ПРЕДИСЛОВИЕ
Основной целью монографии О.М.Ипатовой является желание обсудить два вопроса, которые обделены вниманием как современной биохимии, так и современной фармакологии. Оба вопроса являются "пасынками" этих наук, ибо между достижениями современной биомедицинской науки в области молекулярной биологии и биохимии и проблемами, которые будут обсуждаться в этой книге, существует огромный пробел.
Первый вопрос - роль фосфолипидов в клетке, их участие в функционировании клеточных мембран, сигнальных процессах и т.д. К сожалению, фосфолипидам лишь в самое последнее время стали уделять больше внимания, чем за предшествующие 10-20 лет развития биохимии. Правда следует отметить, что особых достижений в этой области пока нет. Однако не вызывает сомнений тот факт, что о роли фосфолипидов в клетке стало известно гораздо больше именно за последние пять лет. Особенно интересны те исследования, в которых основное внимание уделено функциональной роли липидов в клетке, так как вся предшествующая история фосфолипидов, по сути, была историей фосфолипидов как структурных компонентов биологических мембран и липопротеинов. В данной области накоплен уже достаточно большой научный материал, но, к сожалению, эти знания не получили должной реализации в медицинской практике. По сути дела, если медицинский аспект проблемы рассматривать в историческом плане, то фосфолипиды в качестве
лекарств эффективно были использованы лишь одной фирмой ("Наттерманн", Германия) а созданные ей в начале 60-х г.г. препараты "Эссенциале" и "Липостабил" до сих пор являются единственными на мировом фармацевтическом рынке. Автор книги постаралась восполнить существующий пробел в фосфолипидной науке и предлагает вниманию читателей новый отечественный лекарственный препарат "Фосфоглив" - гепатопротектор с антивирусным действием. Созданная с участием автора оригинальная технология получения капсульной и инъекционной форм "Фосфоглива" не имеет аналогов в мире и в настоящее время этот препарат все шире и шире начинает использоваться в Российской Федерации для лечения заболеваний печени различного происхождения.
Другой обойденный вниманием вопрос, второй "пасынок" биохимии и фармакологии - это заболевания печени. Несмотря на то, что угроза широкого распространения гепатита С нависла над всем миром (так, например, в США вирусоносителями гепатита С
7
являются около 4 млн. человек, в нашей стране эта цифра приближается к 3,5 млн., а согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ, к 2010 году около половины населения земного шара будет инфицировано этим вирусом) внимания этому вопросу уделяется недостаточно. На то есть свои основания. Печень является наиболее трудным объектом, наиболее трудной мишенью для современной фармакологии. Если перечни лекарств, используемых для лечения сердечно-сосудистых, онкологических, легочных, инфекционных заболеваний достаточно обширны, каждый из них включает несколько десятков, а то и сотен наименований, то в случае печени, по сути дела, в нашем распоряжении нет лекарств, действующих патогенетически. Некоторые симптоматические лекарственные препараты, такие как "Гепабене", "Галстена", "Тыквеол", "Хофитол", "Лактулоза" и ряд других нельзя назвать лекарствами, восстанавливающими функцию печени. Так называемые "гепатопротекторные соединения" - термин, который существует в фармакопеях далеко не всех стран, имеет очень размытое толкование. В дословном переводе "гепатопротекторы" - препараты, защищающие печень. А что это значит? Печень сама выполняет защитную функцию в организме. Что значит защищать орган, выполняющий защитную функцию? Так что, несмотря на то, что этот термин широко распространен, смысл его продолжает оставаться не ясным. Если в случае токсического поражения клеток печени многими химическими соединениями так называемые гепатопротекторы и обладают некоторой эффективностью, то для лечения гепатитов вирусного
происхождения, механизм возникновения которых до сих пор не расшифрован, эти соединения, по сути дела, не являются лекарственными препаратами. Для лечения вирусных гепатитов, как правило, используются препараты с широким спектром антивирусного действия, эффективность которых в отношении печени весьма ограничена.
Из-за сложности организации и многообразия функций печени многие врачи и фармакологи, в принципе, не верят в возможность создания лекарственных соединений, направленных на восстановление структуры и функции пораженной печени, т.е. лекарств со строго направленным, воздействующим на патогенез заболевания действием.
В этой монографии автор постаралась убедить читателя, что одним из первых такого рода лекарственных препаратов является "Фосфоглив", объединяющий в себе свойства гепатопротектора (я использую этот неудачный термин, т.к. он широко распространен в нашей литературе) и антивирусного препарата широкого спектра
8
действия. Объединение этих двух механизмов действия в составе одной композиции позволило предположить, что полученный препарат не просто сумма от этих двух составляющих, но и обладает синергетическим (превышающим простое суммирование) лечебным эффектом в отношении заболеваний печени. Один из основных компонентов этого препарата фосфатидилхолин (лецитин) сои обладает способностью восстанавливать структуру печеночных клеток, действуя как "мембранный клей", "заклеивающий" дефекты поврежденных биологических мембран независимо от их происхождения. Этот компонент "Фосфоглива" является основным действующим началом и такого хорошо известного фосфолипидного препарата, как "Эссенциале". Новизна его использования в препарате "Фосфоглив" заключена в совершенно новой технологии приготовления сухой порошкообразной формы соевого фосфолипида, что не удавалось никому в прошлом. Возможность использования соевого фосфолипида в виде сухого гранулированного порошка расширило возможность его хранения в капсулах в течение нескольких лет. Оригинальная технология получения инъекционной формы позволила создать уникальную фосфолипидную наносистему эмульгированных мицелл и липосом, представляющую собой устойчивые частицы со средним диаметром 30 - 50 нм, не содержащую токсичных поверхностно-активных соединений (детергентов). Процедура получения тонкой эмульсии сложных мицелл, способных храниться в сухом состоянии в течение 5-6 лет, составляет основу технологии изготовления этого препарата.
Можно предположить, что, как и любые другие наночастицы, они могут обладать совершенно иными физико-химическими свойствами по сравнению с микро- и макросистемами того же состава, и изучение этих свойств уже началось в лаборатории автора.
Вторым компонентом "Фосфоглива" является глицирризиновая кислота - соединение с антивирусной активностью широко известное в Японии, Китае и других странах Юго-Восточной Азии. В основе механизма ее действия лежит интерферонпродуцирующая активность этого соединения, а также и некоторые другие антивирусные эффекты. Соединение в одном препарате двух компонентов: соевого фосфолипида, действующего как "мембранный клей" и восстанавливающего функцию печеночных клеток, с одной стороны, и глицирризиновой кислоты как антивирусного компонента, с другой, позволило получить лекарство нового поколения, гепатопротектор с антивирусным действием. Кроме того, создание стабильной высокодисперсной
9
наносистемы из соевого фосфолипида позволило получить универсальную систему для транспорта многих лекарственных соединений. Гидрофобные, плохо растворимые в воде лекарства включаются в ядро фосфолипидной мицеллы, представляющее собой гидрофобное пространство, состоящее из жирных кислот фосфатидилхолина. С другой стороны, фосфолипидные наночастицы с высоко развитой поверхностью могут сорбировать достаточно большое количество гидрофильных (водорастворимых) лекарств на своей поверхности. Поэтому инъекционная форма "Фосфоглива" может служить основой высокоэффективной транспортной системы, улучшающей биодоступность многих лекарств как жирорастворимых (гидрофобных), так и водорастворимых (гидрофильных) по своим физико-химическим свойствам. Несомненно, что основным достижением авторского коллектива является создание оригинальных технологий приготовления новых лекарственных форм - капсульной и инъекционной. На очереди находится создание других форм препарата.
Созданные оригинальные высокие технологии приготовления готовых лекарственных форм дали новую жизнь старым хорошо известным своими лекарственными свойствами компонентам "Фосфоглива" - соевому фосфатидилхолину и глицирризиновой кислоте. Несомненно, что создание этого оригинального отечественного препарата является существенным достижением современной фармакологической науки и отечественной фармацевтической индустрии. Оно как бы опровергает широко
распространенный тезис, что Россия не готова к созданию новых лекарственных препаратов и поэтому вынуждена довольствоваться производством дженериков.
Создание препарата по достоинству было отмечено в нашей стране присуждением группе авторов, среди которых и Ипатова О.М. - премии Правительства РФ за 2002 год. На мой взгляд, также как и на взгляд других авторов этого препарата и многих врачей, проводивших клинические испытания, препарату "Фосфоглив" суждено большое будущее.
Академик РАМН Арчаков А.И., директор ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича РАМН
10