Актуальные вопросы современной гепатологии

ев внутрипеченочный холестаз представляет собой осложнение хронических заболеваний печени независимо от их этиологии (Bortolini et al., 1992). Холестаз характеризуется зудом, желтухой и увеличением уровня сывороточной щелочной фосфатазы.

Накопление желчных кислот внутри клеток печени может в конечном итоге вести к их гибели (Reichen et al., 1992). Таким образом, возникает порочный круг, в котором внутриклеточный холестаз, вызванный различными типами повреждений печени, в свою очередь усугубляет эти нарушения.

Независимо от механизма патогенеза, адеметионин играет важную роль в предотвращении внутрипеченочного холестаза. Он является первичным донором метильной группы фактически во всех системах млекопитающих (Finkelstein, 1990). На клеточном уровне одна из самых важных реакций трансметилирования – это биосинтез фосфолипидов. Фосфолипиды – основные строительные блоки клеточной мембраны. Количество фосфолипидов, помимо холестерина, входящих в состав липидного бислоя клеточной мембраны, определяют ее текучесть. Мембранная текучесть поддерживается соотношением фосфолипидов к холестерину: чем больше отношение, тем выше текучесть (Owen et al., 1992).

Кроме соотношения фосфолипид/холестерол, текучесть мембраны в значительной степени представлена ее динамическими характеристиками. Адеметионин – зависимое метилирование фосфолипидов усиливает их поляризацию, вызывая тем самым динамические изменения в организации мембран. Благодаря этим изменениям становится возможным непрерывный переход фосфолипидов с внутреннего слоя мембраны на внешний, что увеличивает его текучесть.

Показано, что текучесть клеточной мембраны является важнейшим фактором, влияющим на связанные с мембраной ферментативные процессы. Структура и состав мембран гепатоцитов - ключевое звено в регуляции наиболее важных метаболических путей, участвующих в выработке желчи (Chawla et al., 1990).

В случае внутриклеточного холестаза снижение текучести мембраны ведет к уменьшению активности Na+/K+-АТФазного наноса, локализованного на базолатеральной и синусоидальной мембранах гепатоцитов. Вследствие этого изменяется электрохимический потенциал мембраны, что приводит к нарушению натрийзависимых синтранспортных систем, таких как транспорт желчных кислот

(Boelsterli et al., 1983).

361

Уменьшение поглощения солей желчных кислот из синусоидальной крови и замедление тока желчи ведет к возникновению внутрипеченочного холестаза. Применение адеметионина способно предотвратить подобные изменения (табл. 4).

Таблица 4

Патогенетические подходы к терапии внутрипеченочного холестаза (Яковенко Э.П. с соавт., 1998)

Установлено, что адеметионин способен вмешиваться в цитокиновый каскад, ослабляя действие провоспалительных цитокинов, в первую очередь ФНО-альфа. Получены результаты, свидетельствующие об усилении под влиянием адеметионина синтеза физиологического антагониста ФНО-альфа – ИЛ-10. Адеметионин также подавляет активность индуцибельной синтазы оксида азота, доминирующей в очаге воспаления (А.О.Буеверов, 2007).

Кроме гепатопротективных, детоксицирующих, антиоксидантных свойств, адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, механизм которого остается неясным. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, с конца первой недели лечения. Данное свойство является важным дополнением к комплексу лечебных эффектов препарата.

362

Суммируя результаты, полученные с использованием адеметионина в различных биохимических и поведенческих моделях, можно предположить, что его действие отличается от действия классических антидепрессантов, которые ингибируют захват и деградацию нейромедиаторов. Адеметионин следует отнести к нетипичным антидепрессантам.

Добавление перорального адеметионина в дозе 1200 мг в день к комплексной терапии интерфероном-альфа-2 в и рибавирином у больных ХГС в пилотном исследовании обусловило высокую частоту достижения быстрого и раннего вирусологического ответа. Депрессия на фоне применения адеметионина в сочетании с противовирусными препаратами развивалась достоверно реже и протекала легче по сравнению с пациентами, не получавшими препарат

(А.О.Буеверов, 2010).

Классическая схема приема адеметионина (гептрала) предусматривает двухэтапный курс лечения. На первом этапе препарат вводится внутривенно (струйно медленно или капельно) в дозе 800 мг в день однократно на протяжении 14 дней, возможен внутримышечный путь введения. Затем больной переходит на пероральный прием препарата по 800 мг дважды в сутки в течение 2-4 недель. Таблетка должна извлекаться из блистерной упаковки непосредственно перед употреблением. С целью повышения биодоступности рекомендуется принимать препарат между приемами пищи, а учитывая тонизирующее действие адеметионина, желательно избегать его приема перед сном.

Побочные эффекты при применении адеметионина незначительны: у некоторых больных отмечаются слабовыраженные неприятные ощущения в эпигастрии, которые не служат поводом для отмены препарата.

Вряде крупных рандомизированных исследований показана эффективность препарата при АБП. Так, в плацебо-контроли- руемом исследовании J.M.Mato прием адеметионина в течение двух лет у больных алкогольным циррозом печени (класс А и В по Чайлд-Пью) ассоциировался с увеличением выживаемости (Д.Т.Абдурахманов, 2007).

Внастоящее время появился современный и эффективный препарат, который содержит адеметионин – гептор (ОАО «Верофарм», Россия). В 2005 году было доказано, что применение пре-

363

парата у людей, страдающих алкоголизмом, позволяет уже на 14 день лечения в 4 раза снизить такие типичные для алкогольной болезни печени симптомы, как тремор рук, тошнота и отсутствие аппетита. Кроме того, проведенный курс лечения гептором позволяет уменьшить в крови уровень печеночных ферментов, которые при возникновении заболевания обычно повышены (В.Т.Ивашкин, 2005). Препарат также обладает антидепрессивным эффектом.

Ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) – инфузион-

ный гепатопротектор, который стимулирует синтез эндогенного адеметионина.

Это сбалансированный инфузионный раствор (200 или 400 мл), в состав которого входят активные компоненты: янтарная кислота – 5,280 г, меглумин – 8,725 г, рибоксин – 2,0 г, метионин – 0,75 г, никотинамид – 0,25 г и вспомогательные вещества: натрия хлорид – 6,0 г, калия хлорид – 0,30 г, магния хлорид – 0,12 г, натрия гидроксид – 1,788 г, вода для инъекций до 1,0 л.

Под действием препарата ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов, увеличивается синтез макроэргов, повышается устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты.

Ремаксол влияет на цитолиз, способствует снижению билирубина, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь

(Д.С.Суханов, 2009).

Препарат вводят только внутривенно капельно в суточной дозе от 400 до 800 мл в течение 3-12 дней в зависимости от тяжести заболевания. Скорость введения 40-60 капель (2-3 мл) в минуту.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Химическая формула УДХК и гидрофобной хенодезоксихолевой кислоты (C24H4O4) идентичны, различаясь только позицией гидроксильной группы атома С7: β- положение у первой и α-положение у второй. Именно 7β-позиция ОН-группы определяет гидрофильность и отсутствие токсичных свойств УДХК. Желчь человека содержит следовые количества УДХК — 0,5-3%.

364

В печени происходит эффективная конъюгация УДХК с глицином, таурином, N-ацетилглюкозамином, глюкуроновой кислотой и сульфатом, после этого она попадает в желчь. В тонкой кишке конъюгаты всасываются, попадают в печень и вступают в новый цикл. Невсосавшиеся конъюгаты в толстой кишке метаболизируются бактериями и выводятся преимущественно с калом.

УДХК была обнаружена в желчи китайского медведя в 1902 г., однако применение медвежьей желчи при различных болезнях печени и пищеварительного тракта описано еще в руководствах по древнекитайской медицине. В 1954 г. T.Kanasawa описал процесс синтеза УДХК, а в 1975 г. I.Makino и соавт. опубликовали результаты первого клинического исследования по ее применению для растворения холестериновых камней. В 80-90-е годы прошлого века спектр показаний к назначению УДХК существенно расширился за счет включения заболеваний печени, желудка, пищевода и других органов.

«Путь, который мы прошли от представления об УДХК как только антихолестатике до нынешнего понимания глубинных иммуномодулирующих, антиапоптотических и других многосторонних механизмов ее действия – один из самых впечатляющих в современной фармакологии» (S.Benedetti, 2005).

Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Накопленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом:

Холеретический эффект: 1) вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке; 2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Ca-зависимой а-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот; 3) индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.

Цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам.

Антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Ca в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее в свою очередь активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. На рис.7 представлено влияние УДХК на апоптоз гепатоцитов при хронических болезнях печени.

365

368