Актуальные вопросы современной гепатологии

Приложение

СИМВОЛЬНО-ЧИСЛОВОЙ ТЕСТ

__________________________________________________________________

фамилия, имя, отчество

________________ «____»__________20___г. _______________________

дата рождения дата выполнения теста время выполнения теста (сек.)

__________________________________________________________________

образец почерка (имя отчество) количество ошибок

__________________________________________________________________

__________________________________________________________________

201

ТЕСТ КОПИРОВАНИЯ ЛИНИЙ

__________________________________________________________________

фамилия, имя, отчество

________________ «____»__________20___г. ________________________

дата рождения дата выполнения теста время выполнения теста (сек.)

__________________________________________________________________

образец почерка (имя отчество) количество ошибок

__________________________________________________________________

__________________________________________________________________

202

ТЕСТ НА ЦИФРОВУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ

Образец почерка (имя, отчество)

КОНЕЦ

Список литературы

1.Буеверов А.О., Маевская М.В. Особенности течения и подходы к терапии различных вариантов печеночной энцефалопатии// Журнал «Трудный пациент» / Архив/ № 10 – 2006.

2.Интенсивная терапия основных инфекционных заболеваний у детей. Методическое пособие под редакцией проф. И.Г.Ситникова. – Ярославль – 2007 г. – 47 с.

3.Ивашкин В.Т. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции // Болезни органов пищеварения – 2001 г.- том 3, № 1.

4.Ильченко Л.Ю. Клинические аспекты печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени // Гастроэнтерология – 2007 г.

–том 9, № 1.

5.Критерии оценки тяжести и принципы лечения печеночной энцефалопатии при острых эндотоксикозах (информационное письмо). Москва, 2004, 16 с.

6.Лечение циррозов печени. Методические рекомендации. Под редакцией академика РАМН, проф. В.Т.Ивашкина, Москва, 2003, 48 с.

7.Маев И.В. Печеночная энцефалопатия. Учебно-методическое пособие. – М.: 2005 г. – 48 с.

8.Маев И.В., Вьючнова Е.С. Применение препарата L – орнитин –L – аспартата в комплексной терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени/ Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, колопроктологии. – 2002 г., №6.

9.Михельсон В.Н. и др. Коматозные состояния у детей. – М.: 1988 г. – с. 166 – 172.

10.Надинская М.Ю. Современные подходы к лечению печеночной энцефалопатии // Клинические перспектив гастроэнтерологии, гепатологии.

–2001 г. - № 6.

11.Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. – М.: 1993 г. – с.62 – 69.

12.Подымова С.Д. Гепатогенная энцефалопатия// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. – 1997 г. – №1.

13.Подымова С.Д., Буеверов А.О., Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии препаратом гепа-мерц.// Тер.архив. – 1995.-т.67, № 6.

–с. 45-48.

14.Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатия. Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, инфекционистов. – СанктПетербург – 2003 г. – 32 с.

15.Ситников И.Г. Печеночная энцефалопатия. Учебно-методическое пособие, Ярославль, 1999, 65 с.

16.Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты – 2-е издание. – СанктПетербург – 1997 г. – с. 157-188.

204

17.Такэо К. Печеночная недостаточность, Нитинайси 49; 1-33, 1960.

18.Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.Ф. Вирусные гепа-

титы у детей. – М.: 1994 г. – 305 с.

19.Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. –

М.: 1998. – с.84-158.

20.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер.

сангл./ Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. – М.: Гэотар-Медицина, 1999.

– 864 с.

205

ГЛАВА IV.

ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ

Хронические диффузные заболевания печени характеризуются неуклонным прогрессированием с нарастанием степени фиброза и развитием в конечном итоге цирроза печени. В настоящее время признано, что фиброз печени (ФП) является главным отрицательным прогностическим фактором, поэтому его выявление и уточнение степени выраженности крайне важны.

Представления о фиброзе печени за последние 20 лет эволюционировали от лабораторного показателя до важного клинического понятия, имеющего большое практическое значение для гепатолога. Эта эволюция отражает не только расширение представлений о фиброзе на молекулярном уровне, но также его естественное течение и методы выявления при хронических болезнях печени. Прогресс в итоге завершился четким пониманием возможности обратного развития фиброза и даже цирроза печени и реалистическими предположениями о том, что эффективная антифибротическая терапия сможет существенно изменить возможности лечения и прогноз пациентов с болезнями печени.

Клиницисты должны теперь рассматривать фиброз печени с новых позиций как самостоятельную клиническую проблему, независимо от этиологии решаемую с применением специфических диагностических тестов и методов лечения.

Биопсия печени является «золотым стандартом» в оценке степени ФП. Но данный метод имеет ряд ограничений, что обусловлено его инвазивностью. Важным моментом считается субъективность оценки морфологических изменений клиническим патологом.

Ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография позволяют увидеть только выраженные стадии ФП, соответствующие сформированному циррозу. А с практической точки зрения важным является определение ранних стадий фиброза, особенно при хронических гепатитах В и С, с целью выявления показаний для противовирусной терапии.

206

В связи с этим в настоящее время разрабатываются альтернативные биопсии печени методы диагностики ФП. К ним относятся прямые и непрямые серологические методы, основанные на выявлении компонентов метаболизма внеклеточного матрикса, и маркеры, отражающие нарушение функции печени. Одним из новых многообещающих методов является эластография печени.

Однако для повышения диагностической ценности неинвазивных методов представляется целесообразным их комбинированное использование для повышения чувствительности и специфичности

(табл. 1).

Таблица 1

Методы выявления и оценки степени фиброза печени

Патоморфология фиброза печени

Фиброз печени является следствием избыточного накопления всех основных видов внеклеточного матрикса (коллагена, неколлагеновых гликопротеинов, гликозаминогликанов, протеогликанов, эластина). Нарастание степени ФП является универсальным механизмом прогрессирования хронического гепатита и цирроза печени (ЦП). При ЦП накопление молекул соединительной ткани может в 10 раз превышать нормальные показатели (рис. 1).

Наиболее важными формами ФП, приводящими к формированию ЦП, являются септальный и перисинусоидальный фиброз.

207

Васкуляризированные тяжи соединительной ткани (септы) могут развиваться со стороны портальных трактов или центральных вен, иметь различную протяженность и разделять паренхиму печени в произвольных направлениях. Как правило, септы появляются на месте массивной гибели клеток — ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов. Нарастание септального фиброза возможно и через другие механизмы, например, окислительный стресс, без развития массивных некрозов.

Если фиброзные септы не достигают близлежащих сосудистых структур, а слепо заканчиваются в дольке, их считают неполными. Септы могут соединять между собой центральные вены (центроцентральные септы) или портальные тракты (порто-портальные септы). Переломным моментом в формировании ЦП следует считать появление порто-центральных септ, непосредственно соединяющих приносящие и выносящие сосуды печени. По этим шунтам часть крови минует дольки без контакта с метаболически активной паренхимой печени. Большинство таких шунтов являются микроскопическими, но у каждого четвертого больного ЦП при портографии могут выявляться и более крупные каналы диаметром 1 - 2 мм, в результате кровоснабжение паренхимы уменьшается, несмотря на высокий кровоток в синусоидах.

Другая форма ФП — перисинусоидальный фиброз — заключается в развитии соединительной ткани в пространствах Диссе, приводящем к «капилляризации синусоидов». Перисинусоидальный фиброз препятствует обмену веществ между той порцией крови, которая протекает через синусоиды, а не через порто-венозные или артериовенозные шунты, и паренхимой печени. Это приводит к дальнейшему уменьшению функционального резерва цирротически измененной печени. Фиброз и изменения сосудистых структур печени ответственны за так называемый «механический» компонент в патогенезе портальной гипертензии, который совместно с другими механизмами вносит вклад в повышение сопротивления сосудов печени. Наконец, продолжающаяся пролиферация гепатоцитов в условиях разрастания соединительной ткани и измененного микроокружения (узлы-регенераты) предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

Наиболее изученной клинической моделью прогрессирования ФП является хронический гепатит С. В настоящее время в зависи-

208

мости от генетических факторов и факторов окружающей среды выделены группы больных с быстрым и медленным нарастанием фиброза печени.

Рисунок 1. Схематичное строение нормальной и фиброзно-измененной печени

Патофизиология фиброза печени

ФП долгое время считался пассивным и необратимым процессом, возникающим вследствие коллапса паренхимы и замещения ее богатой коллагеном тканью. В настоящее время развитие ФП рассматривается в рамках модели заживления раны при хроническом повреждении. Пусковыми факторами фиброгенеза в печени могут явиться разнообразные стимулы: токсины, гепатотропные вирусы, гипоксия, аутоиммунные реакции, холестаз, метаболические заболевания или даже механическое повреждение. При острых, самоограничивающихся болезнях, таких как гепатит А, процессы фиброгенеза уравновешиваются фибролизом, то есть удалением избытка соединительной ткани протеолитическими ферментами, наиболее важными из которых являются металлопротеиназы (МП). При хронических заболеваниях печени повторные повреждения паренхимы приводят к повышению синтеза коллагена, подавлению синтеза и активности МП и увеличению экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ИМП).

209

Главными источниками образования коллагена в печени являются звездчатые клетки (ЗК), портальные фибробласты и клеткиучастники гемопоэза. В нормальной печени ЗК расположены, главным образом, в перипортальной зоне синусоида, тесно связаны с эндотелиоцитами и способны сокращаться, участвуя в регуляции кровотока в синусоиде. При повреждении печени ЗК (рис. 2) подвергаются активации, вырабатывают рецепторы к различным цитокинам и белкам. Профиброгенный потенциал активированных ЗК и миофибробластов печени связан с их способностью синтезировать белки фиброзного матрикса (коллаген I типа, фибронектин, гиалуроновую кислоту) и компоненты, угнетающие распад фиброза. Среди большого количества факторов - активаторов синтеза матрикса - главную роль играют трансформирующий фактор роста - β, ангиотензин II, фактор роста соединительной ткани и лептин. Источником цитокинов и факторов роста, стимулирующих превращение клеток Ито и портальных фибробластов в миофибробласты, являются клетки эпителия желчных протоков и клетки Купффера.

ЗК печени экспрессируют широкий спектр МП и их активаторов, которые переводят предшественников МП в активную форму. Кроме того, ЗК также вырабатывают специфические тканевые ИМП. Выработка МП и ИМП тонко регулируется в соответствии с состоянием активации ЗК, что отражает перестройку внеклеточного матрикса в процессе хронического повреждения печени. На ранних стадиях ЗК печени вырабатывают МП-1, МП-2. МП-3, МП-9 и их активаторы, но не синтезируют ИМП, что приводит к замене нормального матрикса субэндотелиальных пространств на коллаген. Напротив, полностью активированные ЗК прекращают вырабатывать МП и переключаются на экспрессию ИМП, что приводит к значительному снижению коллагенолитической активности в печени. Некоторые цитокины одновременно регулируют несколько функций фиб-рогенных клеток. Так, трансформирующий фактор роста-β, интерлейкин-1 и лептин поддерживают активацию ЗК, усиливают синтез коллагена и в значительной степени индуцируют ИМП-1. Кроме того, трансформирующий фактор роста-β продлевает жизнь клеток.

210