Актуальные вопросы современной гепатологии

тиназы (МП -2, -9 и белок активации фибробластов), стромализины

(МП -3, -7, -10, -11). МП мембранного типа (МП -14, -15, -16,-17, - 24, -25) и металлоэластазу (МП-12). При хронических диффузных заболеваниях печени в основном изучены МП -1 и -2 и ИМП-1.

Повышенные уровни МП-1 и -2 в сыворотке крови определяются только на стадии ЦП. Повышение уровня ИМП-1 обнаруживается уже на ранних стадиях ФП, при этом также выявляется прямая связь с индексом гистологической активности, поэтому сывороточный уровень ИМП-1 используется для оценки фиброгенеза, связанного с выраженным воспалением в печени. Соотношение ИМП-1/МП-1 считается более чувствительным в диагностике ФП.

Цитокины, ассоциированные с фиброзом печени

Трансформирующий фактор роста – β (ТФР-β) — плейотропный цитокин, являющийся главным стимулом для продукции ЭЦМ звездчатыми клетками, обусловливает ингибирование роста и пролиферацию гепатоцитов. Имеется прямая корреляция между сывороточным уровнем ТФР-β, индексом гистологической активности и степенью ФП. Уровень ТФР-β < 75 нг/мл свидетельствует о стабильном течении заболевания.

Тромбоцитарный фактор роста является мощным стимулом для звездчатых клеток, поэтому считается одним из ценнейших маркеров ФП.

HGF – фактор роста гепатоцитов.

FGF – основной фактор роста фибробластов.

Комбинация прямых сывороточных маркеров фиброза печени

Комбинация прямых сывороточных маркеров может в лучшей степени отражать наличие и степень выраженности ФП. Европейское общество изучения фиброза печени предлагает совместное определение аминотерминального пептида проколлагена III типа, ИМП-1 и гиалуроновой кислоты (алгоритм ELF), что позволяет с более чем 90% специфичностью и более чем 90% чувствительностью подтверждать наличие выраженного ФП.

Комбинация гиалуроновой кислоты, ИМП-1 и непрямого мар-

кера ФП β2-макроглобулина - диагностическая панель FibroSpect (Prometheus. Inc. США) позволяет четко разграничивать минимальный фиброз (F0-F1) от значимого (F2-F4). Хорошо зарекомен-

231

довал себя в диагностике ФП индекс SHASTA, высчитываемый на основании уровней гиалуроновой кислоты и непрямых маркеров ФП - ACT и альбумина.

Прямые сывороточные маркеры ФП важны не только в выявлении и уточнении степени ФП, но и в оценке эффективности лечения. Так, динамическая оценка уровней гиалуроновой кислоты, аминотерминального пептида проколлагена III типа, YKL-40 и ИМП-1 показала достоверную корреляцию между достижением стойкого вирусологического ответа, нормализацией биохимических показателей и гистологическими признаками активности и ФП при хроническом гепатите С. После противовирусной терапии при хроническом гепатите С отмечается снижение уровня ТФР-β, что объясняется антифиброзным эффектом интерферона - α.

Прямые сывороточные маркеры ФП позволяют оценить также прогноз заболевания. Так, уровень гиалуроновой кислоты и аминотерминального пептида проколлагена III типа являются независимыми прогностическими факторами прогрессирования фиброза при первичном билиарном циррозе, высокий уровень ТФР-β свидетельствует о прогрессировании ФП при хроническом гепатите С, сывороточный уровень ламинина коррелирует с индексом Child- Turcotte-Pugh при ЦП различной этиологии, а повышенные уровни аминотерминального пептида проколлагена III типа и YKL-40 являются прогностическими факторами низкой выживаемости при алкогольном ЦП.

Таким образом, определение прямых сывороточных маркеров является перспективным в диагностике ФП, однако они имеют определенные ограничения в использовании. Во-первых, отражая уровень метаболизма ЭЦМ, сывороточная концентрация прямых маркеров увеличивается пропорционально воспалительной активности, в связи с чем возможна «ложная» диагностика ФП при наличии выраженного воспаления в печени. Во-вторых, прямые маркеры не специфичны для заболеваний печени, и их уровень в сыворотке увеличивается при воспалении другой локализации.

Непрямые серологические маркеры фиброза печени

Оценить наличие ФП, особенно на стадии ЦП, позволяют рутинные лабораторные тесты, отражающие нарушение функции пе-

чени. Сывороточный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)

отражает воспаление печени, однако высокая воспалительная ак-

232

тивность всегда сопровождается фиброгенезом. Поэтому высокий уровень АЛТ характеризуется высокими показателями специфичности и чувствительности в отношении гистологических признаков как активности, так и ФП.

Уровень аспартатаминотрансферазы (ACT) имеет более сильную корреляционную связь с ФП, чем уровень АЛТ. Соотношение АСТ/АЛТ>1 является достоверным показателем выраженной стадии ФП (в том числе ЦП). Соотношение АСТ/АЛТ>1,16 С чувствительностью 81,3% и специфичностью 55,3% прогнозирует наличие ЦП, который в течение 1 года приведет к летальному исходу. Увеличение диагностического значения соотношения АСТ/АЛТ позволяет его комбинация с уровнем тромбоцитов, поскольку, как известно, тромбоцитопения является маркером ЦП. Другими непрямыми серологическими маркерами явля-

ются протромбиновое время и протромбиновый индекс, отра-

жающие синтетическую функцию печени и являющиеся ранними признаками ЦП, коррелируя с наличием и степенью варикозного расширения вен пищевода.

Комбинация непрямых сывороточных маркеров фиброза печени

Для уточнения диагностической силы различных лабораторных тестов было разработано несколько индексов, основанных на комбинации непрямых маркеров ФП (табл. 5). Наиболее распространенной является диагностическая панель тестов FibroTest (BioPredictive. Франция) или FibroSure (Labcorp, США), включающая определение уровней ГГТ, общего билирубина, аполипопротеина А1, β2-макроглобулина и гаптоглобина. Как известно, β2макроглобулин — белок острой фазы, активирующий звездчатые клетки, и ассоциированный с ФП; гаптоглобин характеризуется отрицательной ассоциацией с ФП: ГГТ — признак ФП, обусловленный действием эпидермального фактора роста; аполипопротеин А1 является составной частью ЭЦМ и его уровень снижается с ростом степени ФП, а повышение уровня билирубина является проявлением печеночно-клеточной недостаточности. Из представленных показателей с учетом возраста больного и пола вычисляется индекс, позволяющий при высокой чувствительности и специфичности определить стадию ФП. Благодаря применению FibroTest число необходимых биопсий печени сокращается на 46%.

233

Таблица 5

Мультикомпанентные непрямые серологические маркеры фиброза печени

Несмотря на наличие ряда серологических неинвазивных маркеров ФП, в настоящее время биопсия печени остается "золотым стандартом" в диагностике и определении стадии ФП. Однако использование сывороточных маркеров показано, в первую очередь, больным, которым проведение биопсии печени сопряжено с определенными трудностями или риском (например, коагулопатия, тромбоцитопения).

Важность использования сывороточных маркеров ФП очевидна у больных, у которых для верификации диагноза не требуется проведение биопсии печени (наследственный гемохроматоз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона–Коновалова).

Серологические тесты являются оптимальными для диагностики ФП при инфицировании 2 или 3 генотипом вируса гепатита С, когда согласно международным согласительным документам для определения показаний к противовирусной терапии проведение биопсии печени не обязательно. Большое преимущество сывороточных маркеров ФП – возможность мониторного длительного динамического наблюдения за степенью ФП, что определяет необходимость их внедрения в широкую клиническую практику.

234

При проведении тестов используются математические формулы, которые для получения результата теста независимо проверяют каждый параметр. Алгоритм также включает в себя переменные величины возраста, веса, роста и пола. Тесты не применяют при остром воспалении, остром гемолизе, остром гепатите, внепеченочном холестазе. В январе 2008 года Министерство здравоохранения Франции утвердило ФиброТест в качестве достоверной неинвазивной методики диагностики гепатита С в прогрессирующей стадии.

Fibrotest включает 5 биохимических показателей: α2-макро- глобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, гамма-глутамил- транспептидазу, общий билирубин, на основании математического анализа которых определяется индекс, соответствующий определенной стадии фиброза (табл. 6).

Таблица 6

Количественная оценка выраженности фиброза печени на основании Fibrotest (Poynard T. et al., 2004)

Фибромакс (рис. 12) является сочетанием пяти неинвазивных тестов: ФиброТест и АктиТест, СтеатоТест, НешТест, АшТест.

ФиброТест – диагностирует фиброз печени. СтеатоТест – диагностирует стеатоз печени.

АктиТест – оценивает вирусную некровоспалительную активность.

АшТест – диагностирует тяжелый алкогольный стеатогепатит. НешТест – диагностирует неалкогольный стеатогепатит.

235

субсегментарные ветви воротной вены почти не визуализируются. Претерпевает значительные изменения область проекции ворот печени за счет массивных фиброзированных участков. В то время как признаки портальной гипертензии при циррозе печени могут сопутствовать любой стадии заболевания, отечно-асцитический синдром характерен для поздних стадий цирроза печени. ЦП часто сопровождают спленомегалия и синдром гиперспленизма. Дифференциальная диагностика с другими диффузными поражениями основывается в большей степени на клинико-лабораторных показателях.

Рисунок 14. Магнитно-резонансная томография при мелкоузловом циррозе печени

Ультразвуковое исследование не требует специальной подготовки больного, его можно проводить в любых условиях. Исследование безвредно, безболезненно, занимает 30-40 минут, хорошо переносится, не требует активного участия больного, а поэтому может быть выполнено независимо от возраста пациента и тяжести состояния. Проводя исследование в разных плоскостях эхографических срезов, можно просмотреть весь орган и тем самым составить полное представление о его «ультразвуковой» неоднородности.

238

Фиброз при вирусном гепатите С

Особенности развития фиброза печени, вызванного инфицированием HCV, подробно изучены во многих клинических исследованиях, использовавших стандартные методы оценки фиброза. Заболевание отличается чрезвычайно вариабельным течением – от десятилетий продолжающейся виремии со слабо выраженным фиброзом до быстрого (в течение 10-15 лет) формирующегося цирроза. Примечательно, что не вирусные факторы, а особенности пациента определяют прогрессирование фиброза при инфицировании HCV. Это положение подтверждается следующими данными:

1.Вирусная нагрузка и генотип вируса не коррелируют с фиброзом, хотя эти факторы во многом определяют реакцию на противовирусное лечение.

2.С риском развития фиброза коррелирует содержание некоторых биологически активных факторов, присущих конкретному пациенту (например, трансформирующего фактора роста β1 и ангиотензина).

3.Решающее значение имеет иммунный фенотип хозяина, поскольку более быстрое прогрессирование наблюдается у больных с врожденными иммунодефицитами, чем в случаях, вызванных ВИЧ

–инфекцией или применением иммуносупрессивных препаратов. К числу факторов риска более быстрого прогрессирования

HCV относятся:

-пожилой возраст пациента в момент инфицирования;

-сочетанные заболевания печени, вызванные HBV или употреблением алкоголя (более 50 г/сут);

-мужской пол;

-высокий индекс массы тела, сочетающийся со стеатозом пе-

чени;

-ВИЧ-инфекция или медикаментозная иммуносупрессия после трансплантации печени;

-перегрузка железом.

Поскольку обычные клинические показатели не позволяют дифференцировать минимальный фиброз от тяжелого, представление о факторах риска и продолжительности инфекции имеет очень важное клиническое значение.

Таким образом, при хроническом инфицировании HCV в случаях, когда известно время заражения и затем через какое-то время

239

произведена биопсия, можно вычислить (по предложению T.Poynard) скорость прогрессирования фиброза за год с использованием количественной системы Metavir оценки выраженности фиброза по формуле:

Фиброз, выраженный в Metavir единицах (0-4) Продолжительность инфекции (в годах)

Например, у больного, по данным биопсии, стадия F2 (8 лет назад инфицирован при гемотрансфузии): = 2F/8 лет. Следовательно, прогрессирование фиброза составляет 0,250 единиц в год. Время развития цирроза печени (то есть стадии F4) = 4/прогрессирование фиброза за год = 16 лет.

Вприведенном примере продолжительность инфицирования установлена с большой точностью. Часто сроки инфекции не могут быть точно определены, например, у человека средних лет с краткой историей использования наркотиков в молодые годы. В этих случаях для определения сроков прогрессии могут быть использованы данные динамики в двух биопсиях через определенный временной интервал.

Важно отметить, что определение риска по T.Poynard не имеет общепринятого признания. В частности, отмечается, что у некоторых больных риск прогрессирования фиброза в действительности ниже показателя, вычисляемого по предлагаемой формуле. Более того, с большей вероятностью прогрессирование фиброза, особенно

впоздних стадиях, развивается не линейно и в более короткие сроки.

Вслучае развития ЦП и его осложнений прогноз определяется по широко распространенным системам. К ним относятся система Child-Pugh и модель финальной стадии болезни печени (MELD – model for end-stage liver disease), не зависящие от этиологии болезни.

MELD

 Уровень билирубина  МНО/ПВ  Уровень креатинина

MELD = 3,78[Ln serum bilirubin (mg/dl)] + 11,2[Ln INR] + 9,57[Ln serum creatinine (mg/dl)] + 6,43 (табл. 7)

240