Актуальные вопросы современной гепатологии

тите в анамнезе, его следует назначать с большой осторожностью. Использование ЛС у пациентов с периферическими нейропатиями требует осуществления строгого клинического контроля.

Ламивудин применяется независимо от приема пищи. Терапия препаратом не предотвращает передачу ВИЧ и вируса гепатита В другим людям при половом контакте и через инфицированную кровь, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

Зеффикс (Glaxo Smith Klein, Великобритания). Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 100 мг ламивудина.

Себиво (телбивудин). Препарат является L-нуклеозидным аналогом тимидина. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг. Показание к применению - хронический гепатит В у пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени. Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз внутрь независимо от приема пищи. Терапия телбивудином может быть прекращена после сероконверсии к НВе-антигену, что имеет большое экономическое значение. Пациентам с нарушениями функции почек требуется снижение дозы препарата. Противопоказанием является повышенная чувствительность к телбивудину или любому вспомогательному веществу. Себиво не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности. Возможен риск тяжелого обострения гепатита В после прекращения лечения препаратом.

После отмены Себиво необходимо проводить контроль функции печени в течение нескольких месяцев. Во время лечения возможно развитие лактоацидоза, гепатомегалии со стеатозом и миопатии. При применении комбинированной терапии телбивудином и пегилированным интерфероном-альфа-2а отмечалось повышение риска развития периферической нейропатии. Соблюдать осторожность у больных с нарушениями функции почек. Опыт применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Себиво может применяться в период беременности, только если ожидаемая польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода (табл. 8). Не применяется во время грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при применении телбивудина вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию или оказываю-

293

щими отрицательное влияние на функцию почек. Побочное действие: головокружение, головная боль, повышение в плазме крови уровня амилазы, креатинфосфокиназы, тошнота, диарея, повышение уровня липазы, аланинаминотрансферазы, сыпь, повышенная утомляемость. Иногда регистрируется периферическая полинейропатия, повышение в плазме крови уровня аспартатаминотрансферазы, миопатия, артралгия, миалгия, общее недомогание.

Таблица 8

Себиво – это отсутствие канцерогенности, генотоксичности

Категория В означает, что в исследованиях данного препарата у животных доказано отсутствие риска. Исследования у человека не проводились. Категория С означает, что исследования на животных показали риск для плода. Необходимо соотносить пользу и риск применения данного препарата у беременной женщины.

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария. Бараклюд (Baraclude) зарегистрирован в России с 2007 года и

является карбоциклическим аналогом деоксигуанозина, подавляющим репликацию вируса гепатита В на всех этапах. Энтекавира трифосфат встраивается в ДНК вируса и ингибирует три функциональные активности вирусной полимеразы. Действие активного 5- трифосфат энтекавира заключается в: 1) праймировании HBVполимеразы; 2) обратной транскрипции прегеномной РНК; 3) синтезе нитей ДНК HBV.

Бараклюд (энтекавир) - таблетки, покрытые пленочной оболочкой - 0,5 мг и 1,0 мг. Раствор для приема внутрь - 0,05 мг/мл. Применяется при хроническом гепатите В у взрослых с признаками вирусной репликации и повышением уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) или при наличии гистологических

294

признаков воспалительного процесса в печени. Противопоказания: повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 18 лет; беременность и лактация.

Эффективность препарата энтекавир была установлена в серии клинических исследований II и III фазы, в которых приняли участие около двух тысяч больных хроническим гепатитом В. Программа исследования эффективности и безопасности бараклюда состояла из изучения препарата у пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным ХГВ, в том числе на стадии цирроза печени; у пациентов, леченных ламивудином и развивших устойчивость к терапии и у ВИЧ/HBV-ко-инфицированных пациентов, резистентных

ктерапии ламивудином.

Вкрупной работе (Chang T.T., Gish R.G.; 2006), которая представляла собой 48-недельное рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводилось сравнение эффективности и безопасности энтекавира и ламивудина у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В. В исследовании приняли участие 715 пациентов с ХГВ. Первичным критерием эффективности было улучшение морфологической картины ткани печени. Вторичными критериями эффективности были: снижение уровня HBV ДНК, частота потери и сероконверсии (появление ан- ти-HBe) по HBeAg, а также частота достижения нормализации уровня аминотрансфераз. Через 48 недель терапии улучшение гистологической картины ткани печени было отмечено у 72% (226 из 314) пациентов в группе энтекавира и 62% (195 из 314) в группе ламивудина (p=0,009). Неопределяемый уровень виремии был зарегистрирован у 67% больных, получавших энтекавир, и только у 36% больных, получавших ламивудин (p<0,001). Нормализация уровня АЛТ также чаще регистрировалась в группе энтекавира (68%), чем в группе ламивудина (60%; p=0,02). Среднее снижение уровня HBV ДНК составило 6,9 и 5,4 log10 в группе энтекавира и ламивудина соответственно (p<0,001). Частота сероконверсии HBeAg составила 21% в группе энтекавира и 18% в группе ламивудина (p=0,33); потеря HBsAg была зафиксирована у 2% и 1% больных, получавших энтекавир и ламивудин соответственно. При изучении безопасности энтекавира в сравнении с ламивудином не было выявлено достоверных различий между группами. Проведенное исследование позволило заключить, что при сопоставимом

295

профиле безопасности в течение одного года терапии, энтекавир существенно превосходил ламивудин в отношении достижения гистологического, вирусологического и биохимического ответа у пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ.

Висследовании Gish R.G., Lok A.S., Chang T.T.(2007) приво-

дятся данные по сравнению эффективности энтекавира и ламивудина у пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ на протяжении 96 недель терапии. В течение 1-го года терапии 354 пациента получали энтекавир и 355 – ламивудин. На основании результатов 48 недель лечения, пациентам с вирусологическим ответом было предложено продолжить терапию в течение последующих 48 недель или до достижения сероконверсии по HBeAg (в зависимости от того, что произойдет раньше). Оценка эффективности проводилась по таким параметрам, как частота достижения неопределяемого уровня виремии, нормализация активности АЛТ, сероконверсия по HBeAg. Также изучалась безопасность длительной терапии.

Согласно результатам исследования доля пациентов с недетектируемым уровнем HBV ДНК при продолжении терапии в течение второго года лечения составила 74% в группе энтекавира и 37% в группе ламивудина. У 79% больных, леченных энтекавиром, и 68%, леченных ламивудином, произошла нормализация АЛТ. Равный процент больных в группе энтекавира и ламивудина достигли сероконверсии по HBeAg (11 и 12% соответственно) в течение второго года лечения. Суммарная частота сероконверсии на протяжении 96 недель лечения составила 31% в группе энтекавира и 25% в группе ламивудина (p>0,05). Данные по переносимости и безопасности обоих препаратов были сопоставимы. Полученные результаты позволили подтвердить безопасность применения энтекавира, а также доказать его большую эффективность по сравнению с ламивудином.

Вработе Han et al.(2008) представлены данные долгосрочной терапии HBeAg-позитивного ХГВ. Согласно протоколу пациенты, не достигшие в течение двух лет лечения критерия окончания терапии, имели возможность продолжить прием энтекавира. В данной

выборке пациентов лечение энтекавиром характеризовалось устойчивой эффективностью на протяжении пяти лет терапии. Нормализация уровня АЛТ через 1, 2, 3, 4 и 5 лет терапии имела место у 65%, 78%, 77%, 86% и 80% пациентов соответственно. Профиль безопасности энтекавира соответствовал таковому в ранее

296

проведенных исследованиях и ни один пациент не прекратил терапию вследствие нежелательных явлений.

Что касается пациентов с HBeAg-негативным хроническим ге-

патитом В, то Lai C.L., Shouval D., Lok A.S.(2006) было проведено рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению эффективности и безопасности энтекавира и ламивудина при данной патологии. В общей сложности было рандомизировано 648 пациентов, которые получали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут (n=331) или ламивудин в дозе 100 мг/сут (n=317) не менее 52 недель. Первичным критерием эффективности было улучшение гистологической картины печени. Через 48 недель терапии достижение первичного критерия эффективности было отмечено у 70% больных в группе бараклюда и в 61% в группе ламивудина. Неопределяемый уровень виремии и нормализация АЛТ были зафиксированы соответственно у 90 и 78% больных, получавших бараклюд, и у 72 и 71% больных, получавших ламивудин (p<0,001). Полученные данные позволили констатировать преимущество бараклюда над ламивудином в отношении гистологического, вирусологического и биохимического ответа. Также в исследовании не было выявлено случаев развития резистентности к бараклюду.

Работа Shouval D, Akarca U.S., Hatzis G. et al.(EASL 2006), по-

священная сравнению длительной (вплоть до 2-х лет) терапии энтекавиром и ламивудином у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ, показала высокую и устойчивую эффективность энтекавира на протяжении двух лет лечения.

Для оценки эффективности и безопасности энтекавира у пациентов, рефрактерных к ламивудину, было проведено рандомизированное двойное слепое исследование (Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. et al.; 2006). Пациенты с сохраняющейся виремией на фоне лечения ламивудином или у которых была выявлена YMDD мутация, были рандомизированы для переключения на энтекавир в дозе 1 мг/сут (n=141) или продолжили терапию ламивудином (n=145) в дозе 100 мг/сут максимально в течение 52 недель. Согласно результатам лечения оказалось, что гистологический ответ был зарегистрирован у 55 и 28% пациентов в группе энтекавира и ламивудина соответственно (p<0,001). Комбинированная конечная точка была достигнута у 55% больных в группе энтекавира и только у 4% больных в группе ламивудина (p<0,001). Данное исследование показало,

297

что переключение на энтекавир пациентов, устойчивых к терапии ламивудином, приводит к улучшению морфологии ткани печени, снижению вирусной нагрузки, нормализации АЛТ в сравнении с продолжением терапии ламивудином.

Sherman M., Yurdaydin C., Simsek H. et al. (2008) опубликовали результаты 96-недельной терапии энтекавиром у ламивудинрефрактерных пациентов. При изучении переносимости и безопасности терапии было установлено, что на протяжении второго года она не отличалась от таковой для первого года. Полученные данные позволили авторам заключить, что продолжение приема энтекавира в дозе 1 мг/сут пациентами, рефрактерными к ламивудину, приводит к дальнейшему улучшению клинических, вирусологических и иммунологических показателей.

В исследовании Liaw et al.(2008) приводятся данные по влиянию долгосрочной терапии энтекавиром (от 3-х до 7 лет) на морфологическую картину печени. Энтекавир показал преимущество перед ламивудином в отношении достижения гистологического, вирусологического и биохимического ответа при назначении HBeAgпозитивным и HBeAg-негативным пациентам с хроническим гепатитом В, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов. Следует отметить, что гистологические изменения коррелировали с вирусологическим ответом – у всех пациентов в данной когорте (n=57) уровень виремии был ниже порога определения (<300 коп/мл) на момент проведения третьей биопсии печени. Полученные данные позволили авторам заключить, что длительная терапия энтекавиром приводит не только к остановке прогрессирования заболевания, но и к обратному развитию фиброза.

Современная стратегия лечения ХГВ аналогами нуклеозидов подразумевает долгосрочную терапию. Уже в первых работах по длительной терапии было установлено, что потеря эффекта от лечения в связи с развитием резистентности вируса к препарату является основной проблемой долгосрочного применения ингибиторов HBV. Развитие резистентности приводит не только к потере лечебного эффекта, но и может снижать эффективность и выбор последующих схем терапии. Известно, что для развития резистентности к энтекавиру необходимо наличие нескольких замен в гене полимеразы HBV.

Согласно результатам анализа Tenney D.J., Rose R.E., Baldick C.J. et al.(2009) частота генотипической резистентности к энтекави-

298

ру у пациентов, ранее не получавших лечения, составляет 1,2% на протяжении 5 лет непрерывной терапии. Частота вирусологического прорыва вследствие генотипической резистентности составляет 0,8%. Такая низкая частота развития резистентности к энтекавиру обусловлена значительной противовирусной мощностью препарата

ивысоким генетическим барьером к резистентности (необходимость нескольких мутаций для ее развития).

При проведении анализа у ламивудин-рефрактерных пациентов частота генотипической резистентности и вирусологического прорыва составили 51 и 43% соответственно.

Эти данные свидетельствуют о необходимости применения мощных противовирусных препаратов с высоким генетическим барьером к развитию резистентности с самого начала лечения.

Согласно официальным данным в России число лиц, позитивных по HBsAg, cоставляет около 5 млн. человек. В настоящее время в целом ряде стран Европы и в США проведены фармакоэкономические исследования, которые убедительно продемонстрировали преимущество бараклюда над ламивудином в отношении показателя «затраты - эффективность». В исследовании, проведенном в США, при сравнении показателей затраты - эффективность и затраты - польза применения бараклюда (0,5 мг/сут) и ламивудина (100 мг/сут) у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов было показано, что бараклюд был связан с достоверным снижением HBV-обусловленных осложнений, со снижением затрат на лечение

иувеличением скорректированной продолжительности жизни. Аналогичное заключение было сделано при применении данного фармакоэкономического подхода в ряде стран Европы. Было установлено, что для системы здравоохранения применение бараклюда имеет преимущества перед применением ламивудина.

Таким образом, неоспоримые клинические преимущества бараклюда над другими аналогами нуклеозидов в отношении предотвращения прогрессирования поражения печени определяют его фармакоэкономическую выгоду.

Энтекавир следует принимать внутрь натощак. Рекомендуемая доза составляет 0,5 мг один раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам назначают 1 мг энтекавира один раз в день. Раствор препарата для приема внутрь содержит 0,05 мг энтекавира в 1 мл, соответственно 10 мл раствора содержат 0,5 мг, а 20 мл раствора -

299

1 мг энтекавира. Дозу уменьшают у пациентов с почечной недостаточностью при снижении клиренса креатинина. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

Препарат энтекавир зарегистрирован более чем в 85 странах мира. Информация о безопасности бараклюда тщательным образом собиралась и анализировалась на протяжении всего периода доклинических испытаний, исследований I, II и III фазы. Изучение продолжается и в настоящее время. Основные данные по клинической безопасности препарата были получены в ходе крупных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследований III фазы. В целом были установлены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности энтекавира, сопоставимый с таковым у ламивудина. Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме энтекавира и ламивудина являлись: головная боль – 30 и 21%; боль в животе - 19 и 21%; ринит – 18 и 22%, слабость – 18 и 14%; диарея – 11 и 9% .

Частота отмены энтекавира из-за развития нежелательных явлений низкая и составляет по данным клинических исследований менее 1-2%, ламивудин является причиной прекращения противовирусной терапии у 1-7% пациентов. Достоверных отличий в частоте регистрации нежелательных явлений у пациентов, принимавших энтекавир в суточной дозе 0,5 и 1 мг, не установлено.

При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом. Возможно развитие обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в том числе энтекавира. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.

Таким образом, результаты клинических исследований и опыт применения бараклюда в широкой клинической практике свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности препарата, в том числе в условиях длительного использования.

Производитель: Международная биофармацевтическая компания «Бристол-Майерс Сквибб».

Рибавирин (Ribavirin) – синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и

300