Актуальные вопросы современной гепатологии

высокой токсичностью. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредованно понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.

Биодоступность при приеме внутрь - 45 %, максимальная концентрация в крови развивается через 1-1,5 ч. Не связывается с белками плазмы крови. Может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется путем фосфорилирования в печени, экскретируется преимущественно с мочой. Период полувыведения при приеме внутрь однократной дозы - 27-36 ч, при достижении стабильной концентрации - 6 сут.

Нежелательные реакции:

Изменения крови: анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Метод контроля: клинический анализ крови каждые 2 нед.

Со стороны ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность. Возможны местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом как у пациентов, так и у медперсонала). Со стороны органов дыхания: пневмоторакс, диспноэ, бронхоспазм, отек легких, синдром гиповентиляции, апноэ (при ингаляционном введении), ателектаз легкого. Сердечно-сосудистая система: понижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический

иинструментальный контроль. Пищеварительный тракт: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм; гипербилирубинемия.

Показания к применению:

Инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит

ипневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии.

Гепатит С (в сочетании с альфа-ИФН).

Лихорадка Ласса.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Противопоказания:

301

Абсолютные:

Гиперчувствительность к рибавирину.

Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность.

Анемия.

Гемоглобинопатия.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Беременность.

Кормление грудью.

Относительные:

Неконтролируемая гипертензия.

Пожилой возраст.

Декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза).

Тромбоэмболия легочной артерии.

Сердечная недостаточность.

Заболевания щитовидной железы.

Депрессия, склонность к суициду.

Цирроз печени.

Аутоиммунный гепатит.

Рибавирин для ингаляционного применения используется только в специализированных отделениях реанимации и интенсивной терапии. Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его тератогенность. Применять препарат в виде раствора для ингаляций у грудных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких, должны медицинские работники, хорошо владеющие техникой ингаляционного введения. В целях защиты медперсонала ингаляционное введение рибавирина допускается только с использованием специального ингалятора (небулайзера).

Препараты, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон, уменьшают биодоступность рибавирина при приеме внутрь. Не следует сочетать рибавирин с зидовудином вследствие антагонизма: рибавирин подавляет фосфорилирование зидовудина до его активной формы - трифосфата. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения рибавирином и в течение 7 мес. после его окончания должны использовать эффективные контрацептивные средства. Женщины должны каждые 4 мес. прово-

302

Ухудшение функции почек (незначительный подъем креатинина сыворотки крови) у ряда пациентов отмечалось при приеме больших доз препарата (30 мг в сутки), в терапевтической дозе (10 мг в сутки) таких изменений не было, тем не менее в ходе лечения необходим мониторинг уровня креатинина сыворотки крови.

Эмтрицитабин (Эмтрива, FTC) – 5-флюороцитидин – пред-

ставляет собой нуклеотидный аналог цитидина, который обладает способностью подавлять репликацию HIV и HBV. Для лечения инфекции HIV препарат был одобрен под названием эмтрива (FTC). Для лечения HIV-инфекции препарат в США одобрен под названием трувада, в одной таблетке он содержит комбинацию эмтрицитабина с тенофовиром. Структурное сходство препарата с ламивудином приводит к селекции тех же самых резистентных штаммов. FTC – резистентные мутации в последовательности YMDD наблюдаются у 13% больных.

Препарат по всем параметрам (эффективность, риск развития резистентности) сопоставим с ламивудином, поэтому в настоящее время его не применяют в качестве монотерапии при хроническом гепатите В. Обсуждается его использование вместе с тенофовиром при некоторых резистентных штаммах HBV.

Тенофовир (виреад) дизопроксил фумарат – нуклеотидный аналог аденина – был зарегистрирован в Европе и США в 2008 году для лечения хронического гепатита В, препарат также применяют при ВИЧ-инфекции. Виреад является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы и достоверно уменьшает уровень HBV ДНК. Кроме того, тенофовир более эффективен, чем адефовир, при лечении больных с ламивудин-резистентными штаммами HBV. Препарат в целом хорошо переносится. Есть сообщения о редких случаях синдрома Фанкони и нарушения функции почек.

Эти результаты позволяют считать тенофовир в настоящее время препаратом выбора при лечении больных с резистентностью к ламивудину.

Прадефовир с суточной дозой от 5 до 30 мг. Оптимальной признана доза 30 мг, более значительно подавляющая репликацию

HBV.

Клевудин (левовир) представляет собой аналог нуклеозида пиримидина, который зарегистрирован для лечения хронического гепатита В в ряде стран Азии и эффективно ингибирует репликацию HBV в исследованиях in vitro и на животных моделях. Пред-

304

полагается, что он способен вызывать мутации в последовательности YMDD. Суточная доза 30 мг препарата (1 таблетка внутрь).

В настоящее время проходят два крупных рандомизированных исследования эффективности клевудина при хроническом гепатите В, при этом контрольная группа больных принимает адефовир.

Тимозин-альфа-1 представляет собой полипептид из 28 аминокислот, выделенный из экстракта бычьего тимуса. В исследованиях in vitro показано, что он усиливает созревание и пролиферацию Т-лимфоцитов, распознавание антигенов, стимулирует продукцию интерферона, цитокинов, активность естественных киллеров. Благодаря этим свойствам тимозин способен подавлять репликацию HBV, хотя точный механизм его противовирусного действия остается неясным.

Препарат зарегистрирован для лечения хронического гепатита В в ряде стран мира (главным образом в Юго-Восточной Азии), его применяют в дозе 1,6 мг 2 раза в неделю подкожно в течение 6-12 месяцев. Одной из особенностей препарата считают механизм последействия – эффективность нарастает после окончания лечения.

Обсуждают комбинированную терапию тимозина-альфа-1 с аналогами нуклеозидов и интерфероном-альфа. Исследования к настоящему времени недостаточно большие по объему и длительности, поэтому роль и дальнейшее место этого препарата в лечении ХГВ требует уточнения.

Нежелательные явления тимозина-альфа-1 сходны с таковыми при лечении интерфероном-альфа, хотя выражены в меньшей степени.

Нежелательные явления терапии интерферонами и их коррекция

Нежелательные явления, не требующие изменения ПВТ, и их коррекция

Гриппоподобный синдром. Головная боль, тахикардия, лихорадка, озноб, боли в мышцах и суставах появляются спустя 5-7 часов и обычно наиболее выражены в течение первых 48 часов после введения ПегИФН-α. У большинства больных эти симптомы отмечаются в начале курса лечения и со временем уменьшаются или исчезают полностью. Для коррекции гриппоподобного синдрома рекомендуется прием парацетамола до 1,5-2 мг/сут или НПВС для снижения температуры тела и уменьшения боли в мышцах и сус-

305

тавах с дополнительным приемом жидкости (до 2-2,5 л весь период лечения). Работающим пациентам предпочтительно вводить препарат вечером в пятницу, чтобы при появлении гриппоподобного синдрома провести два дня дома, выспаться и подготовиться к рабочей неделе.

Астенический синдром. Слабость, повышенная утомляемость и снижение работоспособности являются частыми симптомами хронического гепатита С, которые усиливаются в период лечения, особенно при появлении бессонницы, анемии и/или депрессии. Слабость отмечается у половины больных (53%), получающих ПВТ; у 17% пациентов развивается выраженная слабость. Среди факторов риска выделяют женский пол, возраст старше 50 лет, наличие цирроза печени, депрессии, сосудистой пурпуры или бессимптомной криоглобулинемии, анемии. В 10% случаев слабость сочетается с артралгиями, миалгиями, парестезиями, сухостью и зудом кожи. При наличии до лечения классических проявлений смешанной криоглобулинемии - триады Мельтцера (слабость, артралгии, сосудистая пурпура) назначение ПВТ может усилить астению. Больным рекомендуется отдых в течение дня, физические упражнения в режиме аэробного дыхания и занятия йогой. При сохранении нарушений сна возможен прием тетрациклических антидепрессантов, при беспокойстве и сниженной работоспособности - назначение пароксетина (паксил 20 мг/сут); увеличение объема принимаемой жидкости.

Тошнота, снижение аппетита. Лечение ХГС может вызвать преходящие анорексию или тошноту, которые приводят к большой потере массы тела. Следует принимать пищу небольшими порциями несколько раз в день, питание должно быть сбалансированным и обеспечивать необходимое количество белков, жиров и углеводов. Справиться с тошнотой помогает мятный чай. После окончания лечения больные быстро возвращаются к исходной массе тела.

Сухость, зуд кожи, покраснение и гиперпигментация в ме-

стах инъекций. Возможно использование лосьонов и крема для тела, в том числе содержащих местные анестетики, НПВС или гидрокортизон (дипросалик), а также цинксодержащие мази (тридерм). Смена места введения препарата и применение антигистаминных средств короткого или пролонгированного действия (супрастин, кларитин) уменьшают выраженность кожного синдрома.

Выпадение волос. На 2-3 месяце лечения может наблюдаться повышенное выпадение волос или их истончение. Оно не так вы-

306

ражено, как при химиотерапии опухолей, и обычно после прекращения ПВТ волосы восстанавливаются в прежнем объеме. Выраженность алопеции уменьшается при применении цинкили миноксидилсодержащих средств для укрепления волос (фридерм), ежедневном приеме 50 мг/сут цинка внутрь.

Кашель, одышка. Данные симптомы связаны с лечением рибавирином, частота их колеблется от 5-7% до 22-23% независимо от схемы лечения и варианта ИФН-α (пегилированного или немодифицированного). Кашель может скрывать серьезные нежелательные явления ПВТ - саркоидоз легких или фиброзирующий альвеолит, поэтому необходимо обязательное рентгенологическое исследование легких, функции внешнего дыхания, особенно в отсутствии положительной динамики при гидратации организма (приеме 2-х литров жидкости в сутки), применении отвара корня солодки, чабреца, мать-и-мачехи и бромгексина. В редких случаях нарастающий кашель является причиной отказа от ПВТ.

Депрессия. Известно, что 24% больных ХГС имеют признаки депрессии до начала лечения, у 11-44% больных депрессия развивается при лечении интерфероном-альфа, у 31% больных - при лечении ПегИФН-а. Комбинированная терапия существенно не увеличивает частоту депрессии. Факторами риска развития являются депрессия в анамнезе, женский пол, пожилой возраст, отсутствие социальной поддержки, злоупотребление алкоголем или наркотиками в прошлом, наличие анемии. Дисфункция щитовидной железы также способствует развитию депрессии в период ПВТ. Депрессия может характеризоваться подавленным настроением или быстрым его изменением, пониженным интересом к работе, усталостью, бессонницей или повышенной сонливостью, психомоторным возбуждением или психомоторной задержкой, раздражительностью, стремлением к одиночеству, значительной потерей в весе и отсутствием аппетита, пониженной способностью к концентрации внимания или повторяющимися мыслями о смерти и самоубийстве.

В патогенезе интерферониндуцированной депрессии обсуждается значение дефицита триптофана и гидрокситриптофана - предшественника нейромедиатора серотонина, отвечающего за состояние настроения. Последующее истощение серотониновой системы в лимбических структурах ЦНС приводит к депрессии, тревоге, нарушению памяти и внимания. Среди других причин развития де-

307

прессии отмечаются активация гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой и симпатоадреналовой систем, провоспалительных цитокинов, снижение уровня пептидаз и повышение показателей оксида азота. При наличии указаний на депрессию до лечения показана консультация психиатра и подбор антидепрессантов; ПВТ следует начинать после контроля за депрессией. Тяжелая неконтролируемая депрессия и психотические расстройства, активная наркотическая зависимость являются противопоказаниями к началу терапии ИФН-α и ПегИФН-α. При развитии депрессии в период ПВТ мониторинг за больным осуществляется исследователем и психиатром с включением антидепрессантов на весь период лечения.

Наряду с трициклическими (имипрамин, амитриптилин, кломирамин) используются тетрациклические антидепрессанты (миансерин, миртазапин), ингибиторы обратного захвата серотонина, среди которых наиболее распространены производные пароксетина (паксил, рексетин), комбинированные серотонин-норадренали- новые препараты.

Нежелательные явления, которые могут потребовать снижения дозы и отмены терапии

Нейтропения. Чаще развивается при лечении ПегИФН-α (1720%) по сравнению с ИФН-α (8%). Быстрое снижение количества нейтрофилов отмечается уже в первые две недели лечения и обычно стабилизируется в последующие 4 недели при достижении стабильной концентрации ПегИФН-α. Как правило, уровень нейтрофилов быстро возвращается к исходному после прекращения терапии. Выраженность нейтропении, обусловленной миелотоксичностью ИФН-α, не коррелирует с частотой развития бактериальных или грибковых инфекций. Рекомендации по модификации дозы Пе- гИФН-α при уровне нейтрофилов менее 0,75*109/л основываются на эмпирических данных, полученных при химиотерапии опухолевых заболеваний. Риск инфекций повышается при снижении нейтрофилов менее 0,5*109/л, хотя наиболее высокий риск инфекционных осложнений отмечается при уровне нейтрофилов менее

0,1*109/л.

Наиболее принятой стратегией мониторинга нейтропении при ПВТ является снижение дозы ИФН-α или ПегИФН-α в зависимости от количества нейтрофилов (табл. 9), что соответственно снижает

308

приверженность больных к лечению и УВО. Используемые в гепатологии цитокины для контроля нейтропении (гранулоцитарный колониестимулирующий и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий факторы) значительно повышают количество лейкоцитов и нейтрофилов при идиопатической нейтропении, лейкозах и апластической анемии. Имеются немногочисленные клинические исследования применения факторов роста при ПВТ, однако рекомендаций по их использованию при лечении ХГС нет. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (ленограстим, филграстим, пегфилграстим) используются в дозе 5-10 мкг/кг ежедневно в течение 4-6 дней при нейтропении менее 0,5*109/л, но чаще применяются по мере необходимости.

Тромбоцитопения. Снижение количества тромбоцитов менее 50*109/л, наблюдаемое при ПВТ ХГС в 3-6% случаев, сопровождается уменьшением дозы ПегИФН-α. Единичные наблюдения аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры при лечении ПегИФН- α, сопровождающейся значительным снижением количества тромбоцитов, требует исключения аутоиммунной природы тромбоцитопении. Выраженность снижения тромбоцитов можно контролировать изменением дозы ПегИФН-α (табл. 9), в более тяжелых случаях используются факторы роста мегакариоцитов (интерлейкин - 11 по 50 мкг/кг один раз в день), которые также подбираются эмпирическим путем.

Анемия. Гемолиз и гемолитическая анемия развиваются при комбинированной терапии рибавирином и обусловлены накоплением метаболитов рибавирина (рибавирина трифосфата) в эритроцитах.

Таблица 9

Коррекция анемии, нейтропении и тромбоцитопении при проведении ПВТ хронического гепатита С

Концентрация метаболитов в эритроцитах достигает 60кратного уровня и сопровождается снижением в них аденозина трифосфата с развитием оксидативного стресса, повреждающего

309

мембрану красных клеток крови. При лечении ИФН-α (ПегИФН-α)

ирибавирином падение уровня гемоглобина отмечается в первые 2- 4 недели. У 9% больных гемоглобин может снижаться ниже 100 г/л. Прекращение ПВТ быстро возвращает уровень гемоглобина к исходному. Выраженная рибавирин-индуцированная анемия провоцирует слабость, астению, депрессию, значительно снижает качество жизни и является основанием для снижения дозы рибавирина

исоответственно - УВО.

Факторами риска рибавирининдуцированной гемолитической анемии являются исходно низкие показатели гемоглобина у мужчин (менее 140 г/л) и женщин (менее 110 г/л) до начала ПВТ, возраст старше 55 лет, женский пол, наличие железодефицитного состояния. Известно, что снижение дозы рибавирина в первые 12 недель ПВТ в связи с развитием анемии приводит не только к уменьшению частоты УВО, но и риску рецидивов виремии. Показано, что у больных ХГС, получающих ПВТ ПегИФН-α и рибавирином, имеется сниженная продукция эндогенного эритропоэтина, не позволяющая контролировать степень выраженности анемии.

В последние годы в коррекции анемии стали использовать эритропоэтин-α. Лечение эритропоэтином-α эмпирическое, использует различные дозы препарата от 30 до 100 МЕ/кг 3-6 раз в неделю, что позволяет продолжить ПВТ без коррекции дозы рибавирина. Проводятся исследования по уточнению уровня гемоглобина, при котором необходимо назначать факторы роста эритроцитов, оцениваются группы больных, которым в первую очередь показано применение эритропоэтина-α (с наличием симптомов анемии и без них) и влияние данного лечения на УВО.

Дисфункция щитовидной железы. У 2-18% больных ХГС при проведении ПВТ развивается дисфункция щитовидной железы. Факторами риска являются наличие структурных (неоднородность ткани щитовидной железы, узловые образования) или функциональных нарушений (высокий титр антител к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, изменение уровня тиреотропного гормона и свободной фракции тироксина Т4 до лечения), женский пол и гаплотип HLA-A2. Возможно развитие трех вариантов повреждения щитовидной железы - аутоиммунного тиреоидита (тиреоидит Хашимото), в том числе с транзиторным гипертиреозом; деструктивного тиреоидита и диффузного токсического зоба. Известно, что во-

310