Актуальные вопросы современной гепатологии

Урсосан является препаратом, имеющим глубоконаучный имидж. С момента выхода в свет первого клинического исследования по применению урсодезоксихолевой кислоты (для растворения холестериновых желчных камней) в 1975 г. и до настоящего времени опубликовано более 2500 статей о свойствах и клиническом использовании УДХК.

Урсосан – безопасный препарат, практически не имеющий серьезных побочных эффектов, может отмечаться лишь преходящее послабление стула.

Достоверно задерживает прогрессирование фиброза ткани печени препарат урсосан, включенный в стандарт терапии болезни Вильсона-Коновалова, характеризующейся нарушением обмена меди, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу (приказ № 108 МЗ РФ от 22.02.2006 г.).

В педиатрической практике терапевтические возможности УДХК изучались в основном при такой патологии, как муковисцидоз, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, билиарная атрезия, синдром Алажиля, болезнь Кароли, все виды врождённого и генетически обусловленного холестаза. Оказалось, что УДХК эффективно разрешает внутрипечёночные и внепечёночные нарушения оттока желчи в более короткие сроки и с хорошей переносимостью.

Имеются научные доказательства, характеризующие УДХК как безопасный препарат, не имеющий серьёзных побочных эффектов, кроме послабления стула, что успешно корригируется соответствующей дозой препарата.

УДХК можно применять длительно, поскольку опасность её передозирования не отмечена: наиболее продолжительный период непрерывного лечения больных с холестатическими болезнями печени - более 18 лет. Экспериментально выявлена возможность назначения УДХК во время беременности для терапии внутрипечёночного холестаза как препарата, исключающего неблагоприятное действие на плод.

УДХК хорошо переносится и успешно применяется у взрослых и детей, в том числе у новорождённых.

Одним из лекарственных препаратов УДХК является урсофальк, который производится в Германии с 1979 года.

371

В России зарегистрирована новая лекарственная форма УДХК – суспензия Урсофалька, рекомендуемая для применения у детей и у больных с затрудненным глотанием. Скоро в России будут представлены таблетки Урсофалька по 500 мг, что позволит оптимизировать дозировки, особенно у больных с холестатическими заболеваниями печени.

К другим препаратам урсодезоксихолевой кислоты относится

урсодекс (SUN Pharmaceutical industries LTD, Индия). Это таб-

летки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 и 300 мг. Существует также отечественный аналог – препарат урдокса (ЗАО «Фарм-

проект).

Препараты, нормализующие детоксикационную функцию печени

При всех заболеваниях печени ее обезвреживающая способность существенно снижается, увеличивается количество продуктов распада белка в крови. Эти продукты (прежде всего свободный аммиак) являются токсичными для клеток мозга, поэтому возникают признаки так называемой энцефалопатии (нарушения функции мозга, обратимые при начальной стадии), а первыми её симптомами являются чувство усталости, легкая несобранность, апатия, повышенная утомляемость, нарушение сна. При тяжелых формах ВГ, наряду с нарушением синтеза важных для организма веществ страдает и функция обезвреживания нейротоксических продуктов обмена веществ. Нейротоксин аммиак из-за нарушенного синтеза мочевины и глютамина может поступать в большой круг кровообращения и приводить к нарушениям функции мозга.

К препаратам, усиливающим обезвреживание аммиака в печени, относятся орнитин-аспарат (ОА) и орнитин-α-кетероглутарат (α-КГ). Их гипоаммониемическое действие связано с несколькими механизмами:

1)орнитин (более известный в России как гепа-мерц) стимулирует в перипортальных гепатоцитах ведущий фермент синтеза мочевины;

2)аспартат и α-КГ активирует в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге глютаминсинтетазу для синтеза глютамина;

372

3) орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины, участвуют в связывании аммиака.

Гепа-мерц («Merz», Германия) значительно усиливает метаболизм аммиака как в печени, так и в головном мозге. Результаты исследований, проведенных в нашей стране, свидетельствуют о положительном влиянии гепа-мерца на гипераммониемию и динамику печеночной энцефалопатии (С.Д.Подымова, 1996; И.В.Маев, Е.С. Вьючнова, 2002). В течение одно-двухнедельного курса терапии удается добиться нормализации уровня аммиака в крови.

Препарат представляет собой комбинацию естественных для организма аминокислот L-орнитина и L-аспартата. Аммиак обезвреживается в печени путем стимуляции нарушенного синтеза мочевины и глутамина. Орнитин активирует необходимые для этого процесса ферменты карбамилфосфатсинтетазу и орнитинкарбамилтрансферазу, а сам участвует в синтезе мочевины в качестве необходимого компонента. Аспартат активирует синтез глутамина, нехватка которого является одним из звеньев патогенеза печеночной энцефалопатии. В исследованиях G.Kircheis с соавторами (1997), S.Strauch (1998) показано, что внутривенное введение 20 г L- орнитина - L-аспартата со скоростью 5 г/час способствовало снижению концентрации аммиака в крови на 21% и увеличению скорости выполнения психометрического теста.

Препарат выпускают в ампулах, содержащих 10 г орнитинаспартата, и в пакетах, содержащих 3 г препарата. Средние дозы составляют: для внутривенной формы препарата - 20 г в сутки, для пероральной - 9 г. Применяется при жировой дистрофии печени, острых и хронических гепатитах, циррозах, при поражениях печени в результате алкоголизма и наркомании, для лечения нарушений со стороны головного мозга, возникающих в результате нарушения деятельности печени. Восстановление нормальной функции печени приводит к исчезновению печеночной энцефалопатии.

Состав и форма выпуска: гранулы для приготовления растворов для приема внутрь: пакетики по 30 в упаковке. 1 пакетик содержит орнитина аспартата 3 г. Концентрат для инфузий 10 мл в ампулах, 1 мл содержит орнитина аспартата 500 мг.

373

больного. Начинают с внутривенного капельного введения 100 мл раствора со скоростью 40 капель в минуту. Введение препарата может повторяться каждые 12 часов.

Гепастерил-Б («Хемофарм», Вршац, Сербия) Состав: 1 л рас-

твора содержит натрия 50,6 ммоль, НСО3 13,6 ммоль, хлора 67,0 ммоль, фосфорилхолина 3,0 г, L-яблочной кислоты 1,34 г, L- метионина 0,75 г, рибофлавина-5-эфира фосфорной кислоты натрия 0,012 г, амида никотиновой кислоты 0,1 г, пантотенилового спирта 0,012 г, пиридоксина гидрохлорида 0,08 г, левулезы 1000,0 г. Раствор по 500 мл во флаконе. Препарат обладает дезинтоксикационными и гепатопротективными свойствами. Энергетическая ценность раствора 400 ккал/л назначается для лечения острого и хронического гепатитов. Вводят внутривенно капельно. Суточная доза 150-300 мл, средняя скорость введения раствора 40 капель в минуту, что соответствует максимальной суточной дозе левулезы - 1,5 г/кг массы тела.

Гепасол-А («Хемофарм», Вршац, Сербия). Препарат пред-

ставляет собой раствор для парентерального применения, содержащий L-аргинин и L-яблочную кислоту в высокой концентрации. Препарат предназначен для лечения тяжелых вирусных гепатитов, печеночной энцефалопатии и других заболеваний печени, сопровождающихся интоксикацией аммиаком. Терапия основывается на введении в организм важных продуктов метаболизма, участвующих в цикле трикарбоновых кислот и в синтезе мочевины. В состав препарата входят также сорбит и витамины группы В, которые необходимы в промежуточном метаболизме. Применение гепа- сола-А следующее: 500 мл препарата вводится внутривенно, медленно, со скоростью до 40 капель в минуту. Такое введение повторяется через каждые 12 часов до улучшения состояния.

Гомеопатические препараты

Широкое использование этих препаратов связано с доступностью в ценовом отношении, минимальным количеством побочных эффектов. Гомеопатические препараты содержат минимальные дозы веществ растительного и животного происхождения, что исключает токсическое, аллергическое воздействие при длительном применении.

375

Гепар композитум (Hepar compositum, «Биологише Хайльмиттель Хеель», Германия)

Состав и форма выпуска: раствор для инъекций: 2,2 мл в ампу-

лах; по 5, 50 и 100 шт. в упаковке. Vitamin B12 D4, Hepar D8, Duodenum D10, Thymus D10, Colon D10, Vesica fellea D10, Pankreas D10, China D4, Lycopodium D4, Chelidonium D4, Carduus marianus D3, Histamin D10, Sulfur D13, Avena sativa D6, Fel tauri D8, Natrium oxalaceticum D10, Acidum alfa-ketoglutaricum D10, Acidum DLmalicum D10, Acidum fumaricum D10, alfa-Liponsaure D8, Orotsaure D6, Cholesterinum D10, Calcium carbonicum Hahnemanni D28, Taraxacum D4, Cynara scolymus D6, Veratrum D4.

Фармакологическое действие: гомеопатический комплексный препарат. Активирует дезинтоксикационную функцию печени. Оказывает специфическое комплексное воздействие на гепатоциты. Компоненты препарата гепар композитум - органные вытяжки, витамины, катализаторы ферментных реакций, фитотерапевтические компоненты, микроэлементы - активируют механизмы защиты тканей печени от токсинов, концентрируя их в направлении конкретных поврежденных ферментных реакций (принцип «направленного действия»). Результаты проведенных лабораторных исследований позволяют сделать вывод, что данный препарат корригирует функциональное состояние печени, снижает уровень активности изучаемых маркеров энзимодиагностики (АлАТ, АсАТ, ЩФ, креатинфосфокиназа). Препарат может быть использован для нормализации состояния печени при остром токсическом гепатите. При этом направленный транспорт гепар композитум в печень более эффективен, чем его внутривенное введение.

Показания: острые и хронические заболевания печени и желчного пузыря, гепатит, гепатоз, токсические повреждения печени, холангит, холецистит. В составе комбинированной терапии при дерматозах и дерматитах различной этиологии, токсической экзантеме, нейродермите, гиперхолестеринемии.

Режим дозирования: препарат вводят п/к или в/м по 1 ампуле 1- 3 раза в неделю. Побочное действие: при использовании по показаниям в рекомендуемых дозах не выявлено.

Галстена (Galstena, «Биттнер», Австрия)

Состав: расторопша пятнистая, одуванчик лекарственный, чистотел большой, природный сульфат натрия, натуральный фосфор.

376

Данный гомеопатический препарат, состоящий из пяти компонентов, обладает стабилизирующим действием на мембраны гепатоцитов, уменьшает холестатический и цитолитический синдромы, также устраняет дискинезию желчевыводящих путей. Компоненты оказывают многостороннее регулирующее действие на печень и желчный пузырь, сочетая действие гепатопротектора, противовоспалительного и холеретического средства.

При применении галстены в инфекционной клинике отмечена хорошая переносимость препарата больными с патологией гепатобилиарной системы и положительная динамика основных клинических симптомов в процессе лечения вирусных гепатитов у детей. Достоверно выявлена нормализация эвакуаторной функции ЖВП с восстановлением координированной деятельности сфинктеров магистральных желчных протоков. Препарат назначают по 5-10 капель в чистом виде или разведенный в одной столовой ложке воды за 30 минут до еды или через 1 час после еды 3-5 раз в день. Курс лечения 3-4 недели.

Холестам (Cholestam, «Материа медика», Россия)

Гомеопатический препарат, содержащий антитела к холецистокинину - гепатопротектор с желчегонным эффектом, повышает устойчивость печени к различным патологическим воздействиям. Обладает антиоксидантным и мембраностабилизирующим свойством: ингибирует процессы перекисного окисления липидов в биологических мембранах, препятствует разрушению клеточных структур, предотвращает цитолиз, ускоряет регенерацию гепатоцитов и восстановление их функциональной активности. Усиливает детоксицирующую функцию печени. Оказывает желчегонное действие, устраняя холе-спазм и нормализуя отток желчи. Вследствие улучшения функционального состояния печени устраняет или уменьшает выраженность следующих клинических симптомов: слабость, утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, снижение аппетита, кожный зуд, а также сопутствующие нарушения пищеварения (тошнота, рвота, метеоризм). Восстанавливаются лабораторные показатели: активность трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровень билирубина в крови.

Показания: острые и хронические гепатиты, состояние реконвалесценции после острого ВГ, цирроз печени, жировой гепатоз; лечение и профилактика поражений печени лекарственными сред-

377

ствами, этанолом, соединениями тяжелых металлов, хронический панкреатит, дискинезия желчевыводящих путей.

Режим дозирования: на один приём - 1 таблетку (держать во рту до полного растворения), вне связи с приемом пищи. В зависимости от выраженности симптомов, принимать 3-5 раз в сутки. При улучшении состояния - по 1 таблетке 2 раза в день. Прекращают приём при стойком улучшении лабораторно-клинических показателей. В комплексной терапии достаточно с первого дня лечения использовать препарат по 1 таблетке 2 раза в день, утром и вечером.

Индукторы микросомальных ферментов печени

Скорость выведения эндогенных метаболитов и ксенобиотиков из печени зависит от активности монооксигеназной ферментативной системы, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Эта ферментативная система поддается влиянию индуктивных средств разной химической структуры. Явление ферментативной индукции может быть использовано для усиления экскреторной активности печени.

Зиксорин (Zixorin, флумецинол, «Gedeon Richter», Венгрия)

Препарат индуцирует оксидазную ферментативную активность микросом печени, усиливает образование глюкуронидов, увеличивает выделение желчи. Зиксорин индуцирует исключительно микросомальные ферменты, поэтому является средством выбора для предупреждения и лечения гипербилирубинемии неконъюгированного типа, вызванной пониженной активностью или концентрацией оксидазы или глюкуронил-трансферазы. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и метаболизируется в печени, выделяется с мочой и калом.

Состав: Одна капсула содержит 100 мг флумецинола. Один флакон (20 мл) содержит 200 мг флумецинола (1 мл = 10 мг).

Структурная формула:

378

Режим дозирования для взрослых: при хронических заболеваниях раз в неделю по 400 - 600 мг (4 - 6 капсул) во время или после еды.

При индуцированной холецистографии необходимо применять разовую дозу 600 мг Зиксорина за три дня до процедуры.

Для предупреждения желтухи новорожденных назначают разовую дозу 400 мг Зиксорина беременной женщине за 1 - 3 дня до ожидаемых родов.

Детям для предупреждения желтухи новорожденных необходимо вводить 10 мг/1 мл/кг веса тела.

В лечебных целях у новорожденных с 60 - 70% уровня билирубина, требующим трансфузии, используют 10 мг (1 мл) на кг веса тела. Детям при синдроме Криглера - Наджара типа II необходимо вводить раз в неделю по 10 мг (1 мл) на кг веса тела.

Из побочных явлений может встретиться сверхчувствительность к препарату. В некоторых случаях возникает тошнота после приема лекарственного средства.

Важно помнить, что индуктивные средства временно угнетают функцию печени при наступлении эффекта, поэтому в острых токсических состояниях могут ухудшить состояние больного.

Препараты системной энзимотерапии

Системная энзимотерапия (СЭТ) – метод лечения и профилактики, основанный на применении сбалансированного комплекса высокоактивных энзимов растительного и животного происхождения, которые системно воздействуют на основные физиологические и патофизиологические процессы в организме. Терапевтическое воздействие энзимов осуществляется за счет оптимизации течения воспалительных процессов, регуляции иммунной системы и сосу- дисто-тромбоцитарного гемостаза.

Основными препаратами, применяемыми для СЭТ, являются вобэнзим и флогэнзим. Препараты выпускаются фирмой «Мукос фарма» (Германия). В препаратах системной энзимотерапии все компоненты подобраны так, чтобы их действие дополнялось и усиливалось. В состав вобэнзима и флогэнзима входит трипсин, который выделяют из поджелудочной железы телят, папаин из недозрелых плодов папаи, а бромелайн – из ананасов. В препаратах энзимы комбинируются с рутином, который дополняет терапевтический эффект.

379

Рутин является флавоноидным гликозидом и добывается из растения Sophora Japonica, он стабилизирует эндотелий сосудов, препятствует экстравазации и обладает противовоспалительным действием. Кроме этого, рутин отлавливает свободные радикалы, поэтому используется как радиопротектор.

Все препараты СЭТ производятся в виде покрытых оболочкой таблеток, растворимых только в тонкой кишке, где и происходит освобождение и резорбция активных веществ (табл. 6).

При тщательных токсикологических исследованиях на животных было установлено, что длительное применение препаратов не вызывает токсических симптомов, а летальные исходы не наблюдались даже при очень высоких дозах препаратов. Энзимные препараты не обладают ни мутагенным, ни канцерогенным действием.

К основным терапевтическим эффектам препаратов СЭТ относятся: противовоспалительный, иммунномоделирующий, фибринолитический, антиагрегантный, вторично-анальгезирующий, повышение эффективности антибиотикотерапии, снижение неблагоприятных побочных эффектов гормональной и антибиотикотерапии.

В настоящий момент доказана эффективность и целесообразность применения системной энзимотерапии во всех основных областях медицины. В 2003 году по результатам проведенных клинических исследований было получено разрешение Министерства здравоохранения РФ на применение вобэнзима в педиатрической практике.

Наличие вышеперечисленных терапевтических эффектов обусловливает применение препаратов системной энзимотерапии при лечении вирусных гепатитов.

380