Актуальные вопросы современной гепатологии

Таблица 7

Корреляция шкалы MELD и выживаемости больных

Наряду с универсальным механизмом развития фиброза, обусловленным вирус-индуцированным иммуноопосредованным воспалением и некрозом ткани печени, рассматривается прямое профиброгенное действие вируса. Геном HCV состоит из нескольких участков, которые кодируют структурные и неструктурные белки вируса. Белки HCV, кроме участия в репликации вируса, оказывают влияние на внутриклеточные процессы, в том числе активируют различные профиброгенные факторы (рис. 15).

Core-протеин активирует рецепторы фактора некроза опухоли- α и усиливает апоптоз гепатоцитов; активирует рецепторы ретиноида Х, который, взаимодействуя с α-рецепторами активируемого пролифератора пероксисом, обусловливает β-окисление жирных кислот и активацию цитохрома Р4А, что в свою очередь приводит к окислению липидов, генерации активных форм кислорода, повреждению митохондрий, стимуляции синтеза трансформирующего фактора роста β1 с последующим развитием фиброза.

241

Фиброз при вирусном гепатите В

Темпам прогрессирования фиброза при хроническом инфицировании HBV посвящено несколько исследований. В целом с развитием фиброза коррелирует активность воспаления, определяющаяся вирусными факторами, включая статус по HBeAg.

По данным M. Kobayashi и соавт., прогрессирование фиброза коррелирует с генотипом HBV. У части больных может развиваться быстро прогрессирующий «фиброзирующий холестатический гепатит». В этих случаях не выделены ни факторы риска, ни этиологические, клеточные или молекулярные детерминанты, определяющие особенности развития этой формы поражения печени.

Однако очевидно, что снижение вирусной нагрузки в ответ на противовирусное лечение может сопровождаться выраженным улучшением не только биохимических показателей и морфологической картины воспаления, но и течения фиброза.

В лечении больных с хроническим гепатитом В используют два основных класса препаратов: интерферон-α и нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин и тенофовир). Для оценки эффективности противовирусного лечения наряду с традиционными вирусологическими и биохимическими критериями широко используется, в основном при проведении многоцентровых регистрационных исследований, изучение динамики фиброза печени с помощью морфологических, а также неинвазивных исследований.

Анализ результатов лечения показывает прямую корреляцию динамики уровня виремии и изменения выраженности гистологических изменений печени. Регресс фиброза печени наблюдается у больных, у которых удается добиться подавления репликативной активности вируса. При рецидиве виремии (что наблюдается при преждевременном прекращении терапии или развитии резистентности к лечению) фиброз печени может снова прогрессировать. При лечении препаратами интерферона-α обсуждается также возможность прямого антифибротического действия, не связанного с подавлением активности вируса.

Длительная терапия энтекавиром приводит к уменьшению воспаления и фиброза в печени вследствие стойкого подавления репликации HBV. Естественным выводом из полученных в последнее время данных служит то, что для достижения хорошего результата

243

у больных хроническим гепатитом В необходима длительная терапия пероральными противовирусными средствами с высокой активностью и высоким генетическим барьером относительно формирования резистентности, что и было закреплено в рекомендациях EASL по лечению HBV-инфекции.

Заключение

Целью диагностики фиброза печени является разграничение отсутствия (F0) или минимального (F1) от клинически значимого

(F2 - F4).

Широкое использование комбинации неинвазивных методов градации ФП позволит в значительной степени ограничить число биопсий печени, по крайней мере, при хронических гепатитах В и С (рис. 16).

Хронический гепатит В и С

Серологическая диагностика (Fi-

broTest, Эластография

FibroSpect,

APRI, Forns)

Рисунок 16. Применение неинвазивных методов оценки степени фиброза печени

244

Поскольку экстрацеллюлярный матрикс является динамически активной тканью с параллельными процессами фиброгенеза и фибролиза, отражающими ремоделирование внеклеточного пространства, неинвазивные методы обеспечат легкое мониторирование изменений степени ФП, что позволит оценивать эффективность проводимой терапии и изменение прогноза.

По единодушному мнению, фиброз является обратимым состоянием. Во всех случаях благоприятное течение фиброза и даже цирроза печени отмечали после устранения причины, вызывающей поражение печени. В частности, это могло быть связано с эрадикацией вирусов, декомпрессией блокированного желчного протока при хроническом панкреатите или в результате иммуносупрессивной терапии аутоиммунной болезни печени.

Кроме того, имеется много убедительных доказательств обратимости процесса на моделях ЦП у животных, позволяющих понять ведущие механизмы формирования изучаемой патологии.

К факторам, способным воздействовать на обратимость процесса, относятся:

1.Продолжительность существования цирроза, которая может отражать длительность периода развития структурообразующего коллагена, по мере развития которого наблюдается снижение чувствительности к вызывающим деградацию ферментам.

2.Общее содержание коллагена и других фиброгенных молекул, которые могут вызывать образование крупных фиброзных масс, не поддающихся воздействию ферментов.

3.Снижение экспрессии ферментов, вызывающих деградацию матрикса, или стойкое повышение уровня белков, подавляющих функцию этих ферментов.

Таким образом, фиброз печени является динамическим явлением, обеспечивающим при его нарастании прогрессирование патологического процесса до формирования ЦП, а при его редукции, в результате лечения с применением специальных диет и назначением питательных смесей на фоне противовирусной и антифибротической терапии, восстановление архитектоники органа и нарушенных функций.

245

Список сокращений

АЛТ – аланиновая аминотрансфераза АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза ГГТ – гаммаглутамилтранспептидаза ЗК – звездчатые клетки

ИМП – тканевые ингибиторы металлопротеиназ ИФ – индекс фиброза МП – матриксные металлопротеиназы

ПТИ – протромбиновый индекс ТФР-β – тканевой фактор роста β ФП – фиброз печени ХГС – хронический гепатит С ЦП – цирроз печени

ЭЦМ – экстрацеллюлярный матрикс HBV – вирус гепатита В

HCV – вирус гепатита С

Список литературы

1.Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите / Клиническая гепатология, 2009,3,

стр. 20 – 30.

2.Биопсия печени: показания, противопоказания, методика проведения: методические рекомендации / под редакцией д.м.н., проф. Л.Б.Лазебника. Составители: Л.Ю.Ильченко, И.П.Дьякова, д.м.н., проф. Б.Д.Комаров и др. –

М.: «Анахарсис», 2004. – 16 с.

3.Болезни печени и желчевыводящих путей. Под ред. В.Т.Ивашкина. 2-

еизд., 2005, 115-151.

4.Буеверов А.О., Воликовский Л.Я.,Тесаева Е.В. Эластография – новый метод неинвазивной диагностики фиброза печени / Гепатологический форум, 2007, 2, с. 14 – 18.

5.Бурневич Э.З., Краснова М.С. Неинвазивные серологические маркеры фиброза печени / Гепатологический форум, 2007, 2, с. 18 – 22.

6.Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. – М.: ГЭОТАР-Медиа,

2011. – 168 с.

7.Игнатова T.M., Абдуллаев С.М., Северов М.В. Факторы прогрессирования хронического гепатита С/ Гепатологический форум, 2005, 1, с. 1116.

8.Лазебник Л.Б. Клиническое значение пункционной биопсии печени / Гепатология, 2003, 6, с. 42 – 48.

9.Некрасова Т.П. Морфологическое исследование в оценке степени фиброза печени при хронических вирусных заболеваниях печени / Гепатологический форум, 2007, 2, с. 11 – 13.

246

10.Сюткин В.Е. Современные представления о фиброзе печени / Гепатологический форум, 2007, 2, с. 3 – 7.

11.Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1988 – 304 с.

12.Эволюция представлений о фиброзе и циррозе печени. Редакционная статья / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2005, 1, с. 2 – 7.

13.Яковенко Э.П., Яковенко А.В. Фиброз печени: механизмы развития и вопросы терапии / Фарматека № 12 – 2011, с. 1 – 6.

14.Baldaia С., Serejo F., Marinho R. et al. Transient elastography in chronic hepatitis С — comparison between different noninvasive methods for liver fibrosis assessment. Hepatology, 2006, 44 (Suppl. 1), A. 232.

15.Bedossa P., Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis С The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology, 1996, 24, 289293.

16.Castera L., Verqniol J., Foucher J. еt al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005, 128, 343-350.

17.Castera L., Foucher J.. Bernard P. et al. Transient elastography (FibroScan) and FibroTest to assess liver fibrosis in inactive hepatitis В carriers: a perspective controlled study. Hepatology, 2006, 44 (Suppl. 1), A. 809.

18.Callewaert N., Van Vlierberghe H., Van Hecke A. et al. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencer-based total scrum protein glycomics. Nat. Med., 2004, 10, 429-434.

19.Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis С. Hepatology, 2002, 36, S57-S64.

20.Fonts X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology, 2002, 36,986-992.

21.Kleiner D.E. The liver biopsy in chronic hepatitis C: a view from the other side of the microscope. Semin. Liver Dis.. 2005, 25. 52-64.

22.Knodell R.G.. Ishak K.G.. Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Htpatologv. 1981. 1. 431-435.

23.Serejo F., Marinho R., Costa A. et al. Transient elastography in chronic hepatitis С. Will it modify the assessment and the follow-up of treated patients? Hepatology, 2006, 44 (Suppl. 1), A. 354.

24.Strader D.B., Wright Т., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis. Management, and Treatment of Hepatitis С Hcpatologv. 2004. 39. 1147-1171.

25.Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis С Hepatology. 2005, 41, 48-54.

247

ГЛАВА V.

ОСНОВНЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ИНТЕРФЕРОНЫ И ИХ ИНДУКТОРЫ, АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ)

История изучения интерферонов

Интерфероны были открыты в 1957 году английскими учеными Alick Isaacs и Jean Lindenmann. Явление, названное американским исследователем Hoskins интерференцией вирусов, было известно еще с 1935 года. Hoskins обнаружил, что обезьяна, зараженная вирусом желтой лихорадки нейротропного типа, непосредственно вслед за этим становится невосприимчивой к вирусу, поражающему висцеральные органы. Несмотря на то, что со времени открытия Hoskins до работы Isaacs и Lindenmann прошло более 20 лет, природа интерференции вирусов оставалась нерасшифрованной. К этому времени уже было установлено, что данное явление отражает факт осуществления противовирусной защиты, но не путем выработки антител.

Эксперимент, поставленный Isaacs и Lindenmann, был гениально прост. Они заражали куриные эмбрионы вирусом гриппа А инактивированным нагреванием. Затем в жидкость для роста помещали новые эмбрионы, не бывшие ранее в контакте с вирусом инфлюэнцы. При попытке инфицирования оказалось, что они нечувствительны не только к живому вирусу гриппа А, но и к другим вирусам. Isaacs и Lindenmann сделали вывод, что при контакте с вирусом клетки вырабатывают и выделяют в окружающую среду растворимое вещество, являющееся медиатором вирусной интерференции, и назвали его интерфероном.

Более чем за 50 лет, прошедших со времени открытия интерферонов (ИНФ), изучены их природа и механизм действия (табл. 1).

ИНФ имеются у всех позвоночных от рыб до человека. Уже на первых этапах было показано, что их противовирусное действие неспецифично. Это имеет огромный биологический смысл, так как работой нескольких генов, кодирующих образование ИНФ, осуществляется защита от огромного количества вирусов. В то же время была

248

обнаружена строгая видовая специфичность интерферонов, поэтому для использования ИНФ в качестве лечебного средства было необходимо получение человеческого интерферона в достаточном количестве.

Важной вехой стали исследования финского ученого Kari Cantell (1971), показавшего, что человеческие лейкоциты вырабатывают больше интерферона, чем все другие клетки, при этом уровень синтеза выше в неделящихся клетках, чем в быстроделящихся.

Таблица 1

Основные этапы изучения и использования интерферонов

Еще в начале 70-х годов были идентифицированы 3 основных вида интерферонов – альфа, бета и гамма. Позднее выявили еще 2 вида – омега и тау, родственные интерферону-альфа. Интерферон тау имеется у птиц, но не обнаружен у человека. У человека найдено всего по одному функционирующему гену, кодирующему образование интерферонов бета, гамма и омега. Соответственно существует только один тип каждого из указанных интерферонов. В то же время обнаружено 14 генов, кодирующих образование 14 различных подтипов интерферона-альфа.

249

Альфа- и омега-интерфероны являются малогликозилированными или негликозилированными протеинами, бета и гамма – гликопротеинами. Молекулярный вес различных подтипов альфа-ИНФ колеблется от 19 до 24 дальтон, молекулярный вес интерферонабета составляет 22-23 дальтона, гамма – 45 дальтон. Большинство известных характеристик получены в результате изучения рекомбинантного ИНФ-альфа 2. Он имеет три подтипа – альфа 2а, альфа 2b и альфа 2с, отличающихся по составу на 1-2 аминокислоты.

Несмотря на огромное количество исследований, механизм действия интерферонов до настоящего времени остается не вполне изученным. Взаимодействие с клетками начинается со связывания ИНФ со специфическими рецепторами на поверхности клеточной мембраны. С помощью меченых молекул установлено, что разные клетки чувствительны к интерферонам различных типов, что связано с экспрессией неодинакового количества интерфероновых рецепторов на клеточной поверхности. Для интерферонов-альфа и бета на мембране клеток имеется общий рецептор, для интерферонагамма – отдельный. Образующийся в результате соединения молекулы ИНФ с рецептором комплекс погружается внутрь клетки, после чего связь разрывается и освободившийся рецептор возвращается на поверхность. Внутри клетки интерферон активирует гены, кодирующие продукцию так называемых эффекторных белков, которые и реализуют защитный эффект, продолжающийся в течение 24-48 часов. Известно, что интерфероны-альфа и бета продуцируют по крайней мере 12 новых белков, интерферон-гамма – 16. К настоящему времени расшифровано строение и изучен механизм действия лишь некоторых из них.

Под влиянием интерферона увеличивается продукция индола- мин-2,3-дезоксигеназы, которая превращает триптофан в формилкимуренин, что ведет к истощению запасов внутриклеточного триптофана, необходимого для синтеза ряда физиологически важных ферментов. Таким образом, интерферон индуцирует цепь событий, которые приводят в конечном итоге к деградации вирусной или бактериальной РНК.

Другим эффекторным протеином, индуцируемым альфа- и бета- интерферонами, является белок Мх. Он блокирует репликацию вируса гриппа путем ингибирования продукции вирусной РНК в инфицированных клетках.

250