Актуальные вопросы современной гепатологии

влечение щитовидной железы нередко выявляется до ПВТ и обусловлено внепеченочными проявлениями генерализованной вирусной инфекции вируса гепатита С. Критериями диагностики аутоиммунного тиреоидита являются данные УЗИ (диффузное снижение эхогенности тиреоидной ткани, диффузно-неоднородная ее структура, увеличение железы в объеме), выявление в сыворотке крови аутоантител к тиреоглобулину и микросомальному антигену в диагностически значимых титрах, результаты тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы.

Аутоиммунный тиреоидит при компенсированном состоянии железы не является противопоказанием для ПВТ. При гипотиреозе и эутиреоидном состоянии проводится коррекция аутоиммунного тиреоидита L-тироксином в индивидуально подобранных дозах на длительный срок, позволяющих поддерживать уровень тиреотропного гормона в пределах нормы. Начинать ПВТ возможно только при эутиреоидном состоянии. В ходе лечения высока вероятность обострения аутоиммунного тиреоидита, в связи с чем показан более тщательный контроль (ежемесячный) уровня антитиреоидных антител, профиля тиреоидных гормонов. При развитии гипотиреоза повышается доза L-тироксина, при гипертиреозе ПВТ, как правило, прекращается. Спустя 2-6 месяцев после окончания терапии наблюдается восстановление функциональных нарушений гормонального статуса, что позволяет отказаться от тиреозаместительной терапии.

Серьезные нежелательные явления, требующие отмены ПВТ

Серьезные, угрожающие жизни больных нежелательные эффекты интерферонотерапии при применении стандартных доз препарата развиваются редко. Частота серьезных НЯ уточнена при ретроспективном исследовании 11241 больного ХГС и ХГВ в 73 исследовательских центрах Италии. Среди этой многочисленной группы больных 5 пациентов (0,04%) умерли от осложнений ПВТ (печеночной недостаточности или сепсиса).

Угрожающие жизни НЯ отмечались у 8 больных (0,07%) и включали депрессию с суицидальными действиями, выраженную миелосупрессию с падением нейтрофилов менее 0,5*109/л и тромбоцитов менее 25*109/л. Серьезные, но не угрожающие жизни НЯ

311

встречались у 131 больного (1,3%). В основе ряда серьезных нежелательных эффектов противовирусной терапии лежит иммуномодулирующее действие интерферона-α.

Саркоидоз. Среди опубликованных 68 наблюдений больных ХГС с саркоидозом у 50 из них саркоидоз развился после начала ПВТ: монотерапии интерфероном-α (у 20 больных) и комбинированной терапии интерфероном-α и рибавирином (у 30 больных). У 66% больных саркоидоз с преимущественным поражением легких и/или кожи развился в первые 6 мес лечения, у 24% больных - после окончания ПВТ. В связи с развитием саркоидоза у 30 больных ХГС терапия была прекращена, у 7 - продолжена в измененных дозах, у остальных 13 больных саркоидоз развился после окончания ПВТ, в том числе у части больных явился случайной находкой при рентгенографии легких. 21 больному ХГС с саркоидозом проводилась терапия глюкокортикоидами. Прогноз заболевания изучен у 46 больных: ремиссия или значительная положительная динамика саркоидоза отмечена у 38 из них; стабильное течение - у 5; реактивация после улучшения течения легочного процесса - у 3. Имеются сообщения о спонтанной ремиссии саркоидоза после прекращения лечения интерфероном-α.

Таким образом, у больных ХГС до ПВТ необходимо проводить рентгенологическое исследование легких, а в период лечения при появлении непродуктивного кашля, одышки, лихорадки исключать саркоидоз при рентгенологическом исследовании и/или компьютерной томографии легких.

Энцефалопатия Хашимото. Триггерная роль интерферона-α обсуждается в развитии энцефалопатии Хашимото - редкого аутоиммунного заболевания у больных, имеющих тиреоидит Хашимото с высоким титром антитиреоидных антител.

Васкулит. Не менее серьезными нежелательными явлениями ПВТ являются обострение криоглобулинемического и некриоглобулинемического васкулита, протекающего по типу узелкового полиартериита с полинейропатией. В патогенезе интерферониндуцированной периферической полинейропатии обсуждаются прямой нейротоксический эффект и ингибирование ангиогенеза интерфе- роном-α. У части больных ХГС, несмотря на прекращение лечения интерфероном-α и назначение иммуносупрессивной терапии, возможен фатальный прогноз криоглобулинемического васкулита.

312

Аутоиммунный гепатит. В редких случаях у больных ХГС в период ПВТ появляются аутоиммунные феномены - антинуклеарные антитела и антитела к гладкой мускулатуре в высоких титрах (>1:160), что сопровождается гипертрансаминаземией, резким ухудшением состояния больного и быстрым прогрессированием патологического процесса в печени в связи с развитием интерферониндуцированного аутоиммунного гепатита. Отмена ПВТ и назначение кортикостероидов позволяют замедлить прогрессирование ХГС, однако возможно быстрое формирование цирроза при одновременном существовании хронического вирусного заболевания печени и аутоиммунного гепатита.

Ряд нежелательных явлений ПВТ может развиться в поздние сроки. Наряду с бессимптомным течением саркоидоза, нередко выявляемого при случайном рентгенологическом исследовании легких через 5 лет после окончания ПВТ, описан случай развития иммуноопосредованного сахарного диабета в период 6-месячного наблюдения и оценки устойчивого вирусологического ответа.

Клинически очевидные иммуноопосредованные заболевания (инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунный гепатит, аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения) развиваются у лиц, имеющих аутоиммунные феномены до начала терапии. Чрезвычайно важна ранняя диагностика НЯ, которая возможна при регулярном тщательном наблюдении больных в период ПВТ и знании не только наиболее частых их проявлений, но также редких серьезных нежелательных эффектов, требующих обязательной отмены интерферона-α, а в ряде случаев - обязательного назначения глюкокортикоидов.

Необратимые нежелательные явления

Среди редких нежелательных явлений противовирусной терапии ретинопатия или неврит зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость могут привести к необратимой потере зрения или слуха и инвалидизации больного.

Ретинопатия. Интерферониндуцированная ретинопатия с развитием наряду с серьезными изменениями глазного дна (отек, геморрагии, ишемия) потери зрения у больных ХГС с неконтролируемым сахарным диабетом, гипоальбуминемией и тромбоцитопенией обусловливают более тщательный мониторинг группы риска, а при наличии жалоб на снижение остроты зрения - в период прове-

313

дения ПВТ.

Таким образом, при проведении противовирусной терапии ХГС возможно появление НЯ, которые у большинства больных не требуют изменения режима лечения, однако у части пациентов могут привести к снижению доз препаратов или их отмене, а в редких случаях к ухудшению течения болезни. Тщательный мониторинг в этот период, использование современных методов коррекции нежелательных явлений, высокая приверженность больных к лечению и индивидуализация терапии с сокращением сроков у пациентов с 1 генотипом HCV, низкой виремией и быстрым вирусологическим ответом на 4-й неделе позволяют повысить эффективность лечения ХГС и избежать нежелательные явления.

Методы коррекции нежелательных явлений применением гепатопротекторов

Мониторинг возможных побочных эффектов и осложнений противовирусной терапии необходимо проводить постоянно.

Имеется информация о положительном эффекте гептрала при лечении дисфории и депрессии у больных, получающих противовирусную терапию. Опубликованы данные о возможности включения адеметионина в комбинированную стандартную терапию при гепатите С (Яковлев А.А., 2009). Авторы указывают, что препарат способствует восстановлению нарушенных процессов метилирования и в последующем улучшает вирусологический ответ.

Весомой опорой в лечении больных, которым противопоказано проведение полноценной противовирусной терапии, является отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью фосфоглив, поскольку он способен надежно контролировать прогрессирование заболевания и его переход в более тяжелые стадии, характеризующиеся развитием фиброза (Никитин И.Г., 2007).

Новые интерфероны

Локтерон является лекарственной формой интерферона альфа2Ь с контролируемым высвобождением, который вводится в виде инъекций каждые 2 недели. В кратковременном исследовании ин- терферон-альфа-2Ь с контролируемым высвобождением демонстрировал меньший уровень развития гриппоподобных симптомов, чем пегилированный интерферон-альфа-2Ь, назначавшийся в виде

314

инъекций каждую неделю, что указывает на возможно лучшую переносимость лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Начаты более крупные исследования, которые позволят изучать профиль нежелательных явлений и антивирусную активность препарата.

Пегилированный интерферон-λ является интерфероном III

типа, который связывается с более ограниченно распределенными высокоспецифичными рецепторами, отличными от рецепторов интерферона I типа. В исследовании I фазы у здоровых добровольцев пегилированный интерферон-λ демонстрировал фармакологическую активность практически без развития гриппоподобных симптомов или серьезных гематологических побочных эффектов. Пегилированный интерферон-λ изучается в настоящее время в комбинации с рибавирином.

Альбинтерферон является генетическим полипептидным конъюгатом альбумина и интерферона-альфа-2Ь, обладающим более длинным периодом полувыведения, чем пегилированные интерфероны. В исследовании II фазы, при сравнении различных доз альбинтерферона-альфа-2Ь и рибавирина с пегилированным ин- терфероном-альфа-2а и рибавирином, были зафиксированы похожие показатели устойчивого вирусологического ответа, с лучшей переносимостью терапии, включавшей альбинтерферон альфа-2Ь. Препарат назначают каждые 2 недели в комбинации с рибавирином в течение 48 и 24 недель HCV-инфицированным пациентам с генотипом 1 и 2/3 соответственно (исследования ACHIEVE-1 и

ACHIEVE-2).

Имеющиеся в настоящее время данные, представленные в медицинской литературе по использованию новых интерферонов, свидетельствуют о том, что последние вряд ли сильно изменят ситуацию с возможностью существенного повышения частоты достижения УВО, однако вполне способны повлиять на значительное улучшение качества жизни пациентов в момент проведения противовирусной терапии.

Будущие варианты терапии хронического гепатита С

Ввиду недостаточной эффективности современных вариантов анти-НСV-терапии существует срочная потребность в новых селективных ингибиторах НСV с приемлемыми профилями побочных эффектов — так называемая специфическая противовирусная тера-

315

пия, направленная против НСV (SТАТ-С — Sресificаllу tагgеtеd аntiviгаl thеrару fоr НСV). Разработка этих препаратов облегчается новыми методами культивирования и моделями НСV на животных; в таблице 10 представлено резюме по данным препаратам, которые достигли стадии клинических испытаний. Большинство используемых в клинической практике противовирусных препаратов являются ингибиторами вирусных полимераз (например, ингибиторы полимеразы герпесвирусов, ВИЧ и вируса гепатита В), а также ингибиторами протеазы в случае ВИЧ. Мишенями для новых противовирусных лекарственных препаратов могут быть полимеразные и протеазные ферменты НСV.

Таблица 10

Анти-HCV лекарственные препараты в стадии клинической разработки

316

Ингибиторы протеазы

NS3/4А-протеаза является хорошей мишенью, так как она участвует в вирусной репликации, приводит к отмене индукции интерферонового и цитокинового путей посредством расщепления адапторных молекул ТRIF и САRDIF/МАVS. Этот процесс благоприятствует вирусному размножению и предположительно хронизации НСV-инфекции. Выявлена кристаллическая структура NSЗпротеина в комплексе с ко-фактором NS4А, что позволяет использовать рациональный подход в разработке потенциальных ингибиторов.

Разработано два обширных класса ингибиторов: (1) пептидо-

миметические (имитирующие пептиды) и (2) непептидные моле-

кулы. Телапревир (VХ-950) является специфическим пептидомиметическим ингибитором NS3/NS4а-протеазы обратимого селективного действия, характеризующимся биодоступностью при пероральном назначении. Продемонстрирована противовирусная активность телапревира в НСV репликоновых тестах, в первоначальных клинических исследованиях он характеризовался хорошей переносимостью при выраженной противовирусной активности, хотя у некоторых пациентов на фоне назначения препарата отмечался вирусный «прорыв», связанный с селективным отбором вирусных вариантов со сниженной чувствительностью к телапревиру.

Комбинация телапревира с интерфероном-альфа-2а показала высокую эффективность, тройная терапия с добавлением рибавирина дополнительно усиливает ответ, при этом отмечается менее выраженная резистентность к телапревиру. Результаты двух исследований II фазы - РRОVЕ 1 и РRОVЕ 2 - указали на безопасность и эффективность тройного режима терапии, включающего интерферон-альфа-2а, рибавирин и телапревир, у пациентов с нелеченым хроническим НСV (генотип 1). В исследовании РRОVЕ 1 участники подвергались либо одному тройному режиму терапии длительностью 12 нед., либо с последующей терапией интерферо-

317

ном и рибавирином без телапревира длительностью 12 или 36 нед. в сравнении с терапией стандартным пегилированным интерфероном и рибавирином (без телапревира) длительностью 48 нед. Исследование РRОVЕ 2 также включало группы лечения интерфероном и телапревиром (без рибавирина). У пациентов из групп лечения телапревиром в обоих исследованиях была значительно выше вероятность достижения быстрого и раннего вирусологического ответа через 12 нед. лечения. В конце лечения доля пациентов с необнаруживаемой НСV-РНК была больше в группе 48-недельной терапии телапревиром по сравнению с группой 48-недельной стандартной терапии. Однако у пациентов, получавших телапревир и пегилированный интерферон без рибавирина, была ниже вероятность подавления НСV-РНК и более высока вероятность рецидива по сравнению с получавшими тройную комбинацию пациентами. Терапия телапревиром была чаще сопряжена с нежелательными явлениями, ведущими к прекращению терапии (13% против 3% в контрольной группе). Частота появления сыпи и развития анемии была выше у пациентов, получавших телапревир, наряду с большим числом сообщений о серьезных нежелательных явлениях по сравнению с контрольной группой. В настоящее время продолжаются исследования III фазы.

Вторым протеазным ингибитором является боцепревир (SСН 503034), являющийся пептидомиметиком. Продемонстрирована его эффективность в комбинации с пегилированным интерферономальфа у пациентов с инфекцией генотипа 1, не достигших ответа на комбинированную терапию интерфероном-альфа и рибавирином.

Ингибиторы полимеразы

Распознана трехмерная кристаллическая структура НСV- РНК-зависимой РНК-полимеразы: классическая правосторонняя пальцевидная (thumb-раlm). Наличие данного фермента является обязательным фактором вирусной репликации, в организме хозяина его эквивалент отсутствует, что делает этот фермент привлекательной мишенью. Обнаружено два структурно различных класса ингибиторов с различными механизмами действия: (1) нуклеозидные аналоги, которые обычно конкурируют за активный участок полимеразы и, как правило, характеризуются активностью широкого спектра, (2) ненуклеозидные ингибиторы обладают значительно

318

более высокой специфичностью и действуют путем прямой интерференции с активным участком либо путем связывания с аллостерическим участком, предотвращая процесс инициации.

Есть данные о разработке нескольких модифицированных нуклеозидных аналогов, ингибирующих ферментную активность РНКзависимой РНК-полимеразы. Первоначально среди них наиболее перспективными производными являлись 2'- и 3'-замещенные рибонуклеозидные аналоги. Валопицитабин (NМ 283) является пероральной формой пролекарства нуклеозидного аналога 2'-С- метилцитидина, который подвергается внутриклеточному фосфорилированию с формированием активного ингибитора. В рамках клинических исследований валопицитабин приводил к дозозависимому снижению НСV-вирусной нагрузки, которое может быть усилено использованием комбинации с интерфероном-альфа у пациентов с инфекцией генотипа 1. Однако последующая разработка была приостановлена в связи с токсическими эффектами и сомнениями в эффективности.

По пероральной форме нуклеозидного препарата-аналога, R7218, представлены промежуточные результаты исследования I фазы. Пациенты с хронической НСV-инфекцией генотипа 1, ранее не проходившие лечение, получали одну из двух доз R7128 или плацебо в течение 28 дней в комбинации со стандартной терапией. Получены многообещающие результаты по вирусологической эффективности и отсутствию побочных токсических эффектов через 4 нед. терапии. По R1626, другому нуклеозидному аналогу, также получены многообещающие результаты в рамках исследования II фазы; вероятно, он первый из рассматриваемого класса вступит в III фазу клинической разработки.

Описано несколько несвязанных ненуклеозидных РНКзависимых ингибиторов РНК-полимеразы. Первыми в клинические исследования вступили бензимидазоловые производные JТК-109 и JTК-003, проявляющие свойства аллостерических ингибиторов и блокаторов фермента перед этапом элонгации. Результаты исследований доказательства концепции, полученные на лекарственном препарате НСV-796, продемонстрировали хорошую переносимость данного препарата и дозозависимое снижение НСV-вирусной нагрузки через 14 дней пероральной монотерапии. Исследование, показавшее многообещающие результаты, было, однако, приоста-

319

новлено на второй фазе из-за недопустимо высокого подъема уровня печеночных ферментов.

Даклатасвир (daclatasvir) представляет собой мощный и селективный ингибитор неструктурного белка 5A вируса гепатита C (NS5A) со значениями 50% эффективной концентрации (EC50) 50 и 9 пмоль/л в отношении генотипов 1a и 1b, соответственно. Даклатасвир обладает более широким охватом генотипов, включая значение EC50 от 28 до 103 пикомоль/л для инфекционного вируса и репликона (химера) генотипа 2a (JFH), соответственно; 7,6 нмоль для генотипа 2a (HC-J6CH, химера); 146 пмоль/л для репликона генотипа 3a (химера) с кодирующими последовательностями NS5A и 12 пмоль/л для генотипа 4a (химера). Никакой активности в отношении набора из 10 РНК- и ДНК-вирусов не зафиксировано, что указывает на высокую селективность даклатасвира в отношении вируса гепатита C. По результатам исследований in vitro было зафиксировано появление вариантов вируса гепатита C с резистентностью к даклатасвиру. В зависимости от штамма вируса гепатита C и количества субституций гена NS5A резистентность варьировала от 1 до 8000 раз, хотя во многих случаях это сопровождалось снижением способности к репликации.

Ингибиторы клеток хозяина

Ингибиторы циклофилина

Циклофилины являются протеинами, которые имеются во всех клетках человека и вовлечены в процесс упаковки белка. Кроме того, циклофилины участвуют в репликации многих вирусов, в том числе и HCV. Было продемонстрировано, что циклофилин В связывается с полимеразой NS5B HCV и стимулирует ее активность в отношении связывания с RNA. Ингибитор циклофилина DEBIO025 демонстрировал двойную антивирусную активность в отношении HCV и ВИЧ в клиническом исследовании I фазы у пациентов с сочетанной HCV/ВИЧ-инфекцией. Лечение DEBIO-025 имело приемлемый профиль переносимости.

NIM811 является другим пероральным неиммуносупрессивным ингибитором циклофилина, который обладает активностью in vitro в отношении HCV. У HCV-инфицированных пациентов с генотипом 1 основной проблемой, связанной с безопасностью, было снижение количества тромбоцитов периферической крови и повы-

320