Актуальные вопросы современной гепатологии

шение уровня билирубина в сыворотке.

SCY-635 является неиммуносупрессивным аналогом циклоспорина А, который обладает выраженной супрессией в отношении репликации RNA HCV in vitro. SCY 635 связывается с циклофилином А человека при наномолярных концентрациях. Различные дозы SCY635 изучались у HCV-инфицированных пациентов с генотипом 1 и с вирусной нагрузкой свыше 100 000 МЕ/мл. Наблюдалось стойкое снижение уровня RNA HCV в плазме в наивысшей дозовой группе.

Силибинин

Пероральная форма силибинина широко используется при лечении гепатита С, но эффективность терапии остается неясной. Внутривенная форма силибинина изучалась у пациентов, не чувствительных к предшествовавшей антивирусной терапии на основе интерферона, и демонстрировала значимое снижение уровня RNA HCV. Кроме развития слабых желудочно-кишечных симптомов, внутривенная форма силибинина переносилась хорошо.

Внутривенная форма силибинина изучалась также в качестве «препарата отчаяния, спасительного препарата» у пациентов с хроническим гепатитом С, которые все еще имели положительную реакцию на RNA-HCV после 24 недель лечения пегилированным ин- терфероном-альфа-2а и рибавирином. На данный момент ожидаются обобщенные результаты этого исследования.

Нитазоксанид

Нитазоксанид является тиазолидом, проявляющим противовоспалительную активность в отношении многих простейших, бактерий, вирусов. Препарат одобрен FDA (США) для лечения инфекций, вызываемых криптоспоридиями и лямблиями. Нитазоксанид ингибирует репликацию вируса гепатита С, гепатита В и ротавируса in vitro. Вследствие широкой антивирусной активности препарата его механизм действия, вероятно, связан скорее с воздействием на клеточные процессы, а не на специфические мишени для антивирусной терапии.

Rossignol et al. (2008 г.) сообщили, что использование нитазоксанида в комбинации с пегилированным интерфероном-2а с рибавирином и без него у HCV-инфицированных пациентов с генотипом 4, ранее не получавших лечение, значимо улучшает уровень

321

вирусного ответа в сравнении со стандартной терапией. В целом, проведенные исследования показывают, что нитазоксанид может проявлять антивирусную активность у HCV-инфицированных пациентов с генотипом 1 и 4.

Заключение

К достижениям современной гепатологии наряду с разработкой высокочувствительных методов диагностики вирусных инфекций, изучением патогенеза хронического гепатита на основании молекулярно-генетических технологий относят создание новых лекарственных форм и стратегий лечения.

Несмотря на полувековой опыт применения интерферонаальфа при хроническом вирусном гепатите, серьезное внимание к этому препарату привлечено в конце 80-х годов прошлого столетия. Низкий эффект монотерапии ХГС стимулировал появление комбинированной терапии с рибавирином, увеличившей результативность лечения до 40%. С 2002 года комбинированная терапия пегилированными интерферонами и рибавирином является основным стандартом лечения хронического гепатита С, обеспечивая устойчивый вирусологический ответ у 50-60% больных.

Результат противовирусной терапии хронических заболеваний печени зависит от особенностей вируса, вызывающего заболевание и «факторов хозяина». Среди «факторов хозяина» отрицательное значение имеют стеатоз печени, перегрузка железом, избыточная масса тела больного, иммуносупрессия, злоупотребление алкоголем, степень фиброза печени, наркомания. Эффективность лечения также определяется генотипом вируса, его генетической вариабельностью и исходным уровнем вирусемии. Последние годы внимание исследователей сконцентрировано на путях оптимизации УВО, что достигается тщательной оценкой показаний и противопоказаний к противовирусной терапии, коррекцией модифицируемых факторов неблагоприятного ответа на лечение. Широкое клиническое применение интерферонов, включая и пегилированные, усложняется наличием выраженных побочных эффектов, которые регистрируются более чем у 50% больных и требуют постоянной коррекции.

Для лечения хронического гепатита В также используются синтетические аналоги нуклеозидов. Среди последних ламивудин

322

(зеффикс), а также препараты нового поколения – адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин, переносимость которых хорошая, но при их использовании могут возникать мутантные штаммы вируса, резистентные к терапии. В последние годы наиболее перспективным является применение комбинации препаратов различного действия как противовирусных, так и гепатопротективных.

Безусловно, такой динамично развивающийся раздел медицинской науки, как гепатология, каждый год сопровождают новые данные, и некоторые информационные блоки будут нуждаться в корректировке. Однако базисные представления о терапии наиболее часто встречающихся воспалительных поражений печени выступают в роли того фундамента, на котором будут закрепляться новые открытия.

Приложение

Противовирусные препараты, применяемые в лечении детей, больных хроническими гепатитами В и С

323

Список литературы

1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит B и D. – М.: ГЭОТАРМе- диа, 2010. – 288 с.: ил. (Серия «Библиотека врача-специалиста»).

2.Возможности объективного улучшения результатов терапии хронических вирусных гепатитов препаратом гептрал. А.А. Яковлев, С.И.Котлярова // Фарматека № 8, 2009, стр. 1-4.

3.В.Ф.Попов. Лекарственные формы интерферонов. – М.: «Триада-Х», 2002. – 136 стр.

4.В.Н.Тимченко, В.В.Леванович, И.Б.Михайлов. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций (справочник). – СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2004. – 384 стр.

5.Виферон. Руководство для врачей под редакцией профессора В.В.

324

Малиновской. Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи. Москва, 1998, 25 стр.

6.Возможности использования Ингарона в лечении больных хроническим гепатитом С. Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, Е.В. Эсауленко. Terra medica nova № 5/2007, стр. 14-20.

7.Диагностика и лечение гепатита С. Рекомендации Американской гепатологической ассоциации, 2004 г. – 27 стр.

8.Индуктор интерферонов неовир в терапии инфекционных заболеваний. Опыт клинического применения – СПб: типография «Бостон-спектр»,

2001.- 28 стр.

9.Интерфероны и их противовирусное действие. М.А. Волкова // Вирусные гепатиты. Достижения и преспективы. Информационный бюллетень

№2(6), 1999, стр. 3-11.

10. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфаинтерфероном. Пособие для врачей. МЗРФ, Российская медицинская Академия последипломного образования. М., 2002, 20 стр.

11.Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. – СПБ: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. – 192 стр.

12.Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированным интерферонами и рибавирином. Т.Н.Лопаткина // Клиническая гепатология № 4, 2007, стр. 18-24.

13.Никитин И.Г. Продлить жизнь, улучшая ее качество // Медицинский вестник, № 13 (416), 2007, 4 стр.

14.Никитин И.Г. Противовирусная терапия хронического гепатита С: современное состояние проблемы и перспективы / BEST CLINICAL PRACTICE РУССКОЕ ИЗДАНИЕ, май 2011, с. 3-12.

15.Разработка новых методов лечения гепатита С. Литературный обзор// THE LANCET Infectious Diseases №1, 2010, стр. 45.

16.Рациональная фармакотерапия в гепатологии: Руководство для практикующих врачей/под общей ред. В.Т.Ивашкина, А.О. Буеверова – М.: Литера, 2009. – 296 с.

17.Рациональная фармакотерапия инфекционных болезней детского возраста: Руководство для практикующих врачей/под ред. М.Г.Романцова, Т.В.Сологуб, Ф.И. Ершова – М.: Литтерра, 2009. – 664 с.

18.Рекомендации по ведению больных хроническим гепатитом В (ХГВ), разработанные Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени. 2009 г., 50 стр.

19.Себиво (телбивудин). Новый метод лечения хронического гепатита В. Монография по препарату. Январь 2008 г.

20.Современные аспекты лечения больных хроническим гепатитом В, позитивных по HBeAg и ранее не получавших противовирусной терапии. К.В. Жданов// Фарматека № 13 – 2007, 8 стр.

325

21.Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты – СПб.: ТЕЗА, 1998.- 325 стр.

22.Хронические вирусные гепатиты: диагностика и лечение. Методические рекомендации. Ярославль, 2002, 28 стр.

23.Энтекавир – новое в лечении больных хроническим гепатитом В. М.В.Маевская, А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, № 2, 2007, 6 стр.

24.Chang TT, Gish RG, de Man R. et al., N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1001-10.

25.Gish RG, Lok AS, Chang TT, de Man RA., et al, Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1437-44.

26.Han et al., Hepatology. 2008;48:(suppl.):705A (abstract 893)

27.Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, DeHertogh D, Wilber R, Zink RC, Cross A, Colonno R, Fernandes L; BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B. // N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1011-20.

28.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. // Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39.

29.Liaw et al., 59th AASLD Meeting, October 31-November 4, 2008, San Francisco, USA. Hepatology. 2008;48:(suppl.):706A (abstract 894).

30.Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J. et al., Gastroenterology. 2006 Jun;130(7):2039-49.

31.Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H et al., Hepatology. 2008 Jul;48(1):99-108.

32.Shouval D, Akarca U.S., Hatzis G. et al. Continued virologic and biochemical improvement through 96 weeks of entecavir treatment in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients (study ETV-027). 41th Annual Meeting of the EASL, April 26-30, 2006, Vienna, Austria

33.Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, Pokornowski KA, Eggers BJ, Fang J, Wichroski MJ, Xu D, Yang J, Wilber RB, Colonno RJ. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy // Hepatology. 2009 Feb 4;49(5):1503-1514.

326

подразделяют на три самостоятельные группы: растительного, синтетического происхождения и гомеопатические препараты.

За рубежом «гепатопротекторы» в отдельную группу не выделяют, и в некоторых странах вещества с подобными свойствами определяют как метаболические препараты и пищевые (биологи-

ческие) добавки (K.D. Flora, 1998).

Несмотря на разнородность классификаций и отсутствие общего мнения в отношении понятия «гепатопротекторы» на данный момент, требования к «идеальному гепатопротектору» были сформулированы еще в 1970-х годах R. Preisig: «высокая абсорбция, эффект «первого прохождения» через печень, способность предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений или связывать их, способность оказывать противовоспалительный эффект, антифибротические свойства, стимуляцию регенерации печени, естественный метаболизм при патологии печени, экстенсивную энтерогепатическую циркуляцию, отсутствие токсичности».

В своей книге «Гепатология» профессор Эрвин Кунтц подвергает критике сам термин «гепатопротекция». Он пишет, что «протекция» как таковая подразумевает профилактику заболевания, но не полноценную терапию, которая как раз и имеет место при назначении препаратов данной группы. «Истинными гепатопротекторами» по Кунтцу можно назвать вакцины против гепатитов, например А и В. Те же лекарственные средства, которые назначаются перед, во время или после возникновения повреждения печени, должны относиться к терапевтическим средствам. С точки зрения профессора Кунтца, вместо устоявшегося в отечественной медицине термина «гепатопротекторы» необходимо использовать более соответствующий термин «гепатотропные средства». Вопрос использования правильной терминологии является достаточно важным, так как его решение позволит преодолеть ряд сложившихся в отношении этой группы лекарств мифов, отграничить средства со специфической активностью и высокой эффективностью от неспецифических, эффективность которых низка или сомнительна.

Лекарственная терапия больных с патологией печени в первую очередь должна быть направлена на устранение причины поражения. Так, при вирусных гепатитах только противовирусная терапия способна привести к выздоровлению пациента. При алкогольной болезни печени необходимо добиваться полной абстиненции. Ле-

328

карственные поражения печени требуют скорейшей отмены гепатотоксичного препарата. В случае если этиотропное лечение невозможно или малоэффективно, основным подходом является патогенетическая терапия, к которой для более быстрого достижения клинического эффекта можно добавлять гепатопротекторы с учетом спектра их механизмов действия.

В ряде случаев целесообразно сочетанное применение гепатопротекторов из разных групп с разнонаправленным действием. Преимущественным механизмом действия адеметионина, эссенциальных фосфолипидов и силимарина является уменьшение процессов перекисного окисления липидов в гепатоцитах. В то же время урсодезоксихолевая кислота (УДХК) преимущественно действует за счет вытеснения токсичных гидрофобных желчных кислот при холестазе. Совместное применение УДХК и любого из вышеперечисленных препаратов существенно ускорит динамику при лечении. Таким образом, выбирая гепатопротекторы с разными механизмами действия, можно успешно влиять на отдельные звенья патогенеза заболеваний печени.

Существующие лекарственные средства для стимуляции процессов регенерации и восстановления функциональной активности гепатоцитов не полностью удовлетворяют потребностям клинической практики. Актуальным остается поиск новых высокоэффективных и безопасных гепатопротекторов и активаторов регенераторных процессов в печени.

Эссенциальные фосфолипиды

Любые заболевания печени, независимо от этиологии, вызывают цитолиз гепатоцитов с потерей фосфолипидов, что приводит к нарушению функций биомембран с последующей гибелью клетки

(R. Gennis, 1989).

Фосфолипиды (фосфоглицериды) являются высокоспециализированными липидами, входящими в состав цитоплазматической мембраны клетки и ее мембрансодержащих органелл (митохондрий, эндоплазматического ретикулума). Они могут быть названы «эссенциальными», так как без них невозможно нормальное функционирование всех клеток организма. По своей химической структуре фосфолипиды чрезвычайно сходны с триглицеридами, однако

329

вих молекуле одна из жирных кислот замещена остатком фосфорной кислоты. Основными фосфолипидами являются: лецитин (фосфатидилхолин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота.

Эссенциальные (от слова «сущность, суть») фосфолипиды (EPLсубстанция) – экстракт из бобов сои, содержащий диглицеридные эфиры холинфосфорной кислоты и ненасыщенных жирных кислот,

восновном линолевой (около 70%), линоленовой и олеиновой.

Субстанция EPL была получена профессором Айкерманом в 1939 году при разделении фосфатидов, содержащихся в бобах сои. В 1976 году препарат Эссенциале был впервые зарегистрирован в

СССР. В литературе опубликовано свыше 1000 научных работ, посвященных различным аспектам действия EPL.

Эссенциальные фосфолипиды изначально были предложены для терапии алкогольной болезни печени (АБП). Они представляют собой фосфолипидные экстракты высокой степени очистки с полиненасыщенными жирными кислотами. Существует семь фосфатидилхолинов с различным содержанием жирных кислот. Преобладающим количественно и качественно фосфатидилхолином является 1,2-дилино-леоилфосфатидилхолин (DLPC) с процентным содержанием порядка 52%. Столь высокое содержание DLPC отличает данный препарат от других, имеющихся на рынке фосфолипидов/ фосфатидилхолинов и лецитинов.

В норме в человеческом организме присутствуют фосфатидилхолины с линолевой кислотой во 2-й позиции и насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты в 1-й позиции. И только небольшое количество (примерно 1,3%) составляют полиненасыщенные фосфат-идилхолины, такие как DLPC. Таким образом, при терапии EPL заменяют присущие организму фосфолипиды на DLPC.

Большая часть активности фосфолипидов в организме человека связана с мембранами, поэтому применение EPL можно также назвать мембранной терапией. Двойной слой фосфолипидных молекул является основой или стержнем для построения мембраны. Гидрофильные части, например, холиновая часть, располагаются на наружной и внутренней поверхностях мембраны и находятся во взаимосвязи с кровью, желчью или цитоплазмой, в то время как гидрофобные жирные кислоты располагаются на внутренней поверхности мембраны. В эти мембраны встроены белки, активность которых зависит от состава окружающих жирных кислот. Полине-

330