Актуальные вопросы современной гепатологии

лирубиновая энцефалопатия. Развитие желтухи начинается в первые месяцы жизни, течение часто прогрессирующее. При морфологическом исследовании биоптата печени патологии не выявляется, билирубинурия отсутствует.

При адекватно начатом лечении прогноз благоприятный. Единственным методом лечения в данном случае является назначение больным индукторов микросомальных ферментов печени: фенобарбитала в индивидуально подобранной дозе, из расчета 8-10 мг/кг массы тела (в ряде случаев до 20 мг/кг) 7-10-дневными курсами с перерывами на 1-2 недели. Эти больные должны получать фенобарбитал в течение всей жизни. При лечении улучшается течение заболевания, уменьшается выраженность желтухи, у отдельных больных возможно сочетание с фототерапией.

Синдром Жильбера

(N.A. Gilbert)

Синдром был впервые описан в 1901 году Николасом Августином Жильбером (1856-1927) – талантливым французским врачом, исследователем с большим кругом научных интересов. Его выявили у пациента после перенесенного острого вирусного гепатита и вначале называли постгепатитной гипербилирубинемией, которая имеет другое название – синдром Калька. В данном случае вирусный гепатит играет роль не этиологического, а манифестирующего фактора, выявляющего генетический дефект.

Синдром Жильбера передается по аутосомно-доминантному типу наследования, причем встречается чаще у молодых людей, возраст манифестации приходится на период от 7 до 30 лет. Длительное время он может протекать латентно, не сопровождаться изменением цвета склер, заметным для больного и родственников. В большинстве случаев синдром может быть случайной находкой при обследовании больного по поводу другой патологии внутренних органов.

Ведущей причиной развития синдрома Жильбера является, наряду со снижением активности УДФГТ, нарушение энергетически зависимого процесса захвата гепатоцитом билирубина, что связано с изменением структуры белка – транспортера мембраны печеночной клетки. Синтез и репликация не нарушены, но функционально фермент недостаточно активен. В основе заболевания лежит

81

генетический дефект – наличие на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного нуклеотида ТА, что приводит к образованию участка [А(ТА)7ТАА].

Классической картиной синдрома является описанная Жильбером триада симптомов: ксантелазмы век, печеночная маска и желтый цвет кожи. Приводимые в литературе симптомы ярких клинических проявлений, такие как чувство тяжести в правом подреберье, увеличение печени, диспепсические явления, астеновегетативные расстройства, встречаются в половине случаев и особенно выражены в периоды обострения. Примерно в 12% случаев синдром Жильбера может сочетаться с синдромами дисплазии соединительной ткани: синдромами Морфана, Элерса – Данло.

Уровень неконъюгированного билирубина составляет не более 80 мкмоль/л, желтуха носит интермиттирующий характер с периодами полной компенсации. Клиника заболевания чаще обусловлена появлением легкой иктеричности склер и кожных покровов, усиливающейся после физической нагрузки или после продолжительного голодания.

До 25% больных никаких жалоб не предъявляют, узнают об иктеричности склер случайно от окружающих или врача при профилактическом медицинском обследовании, либо при обследовании по поводу другого заболевания.

Следует отметить, что для синдрома Жильбера характерно сочетание с патологией желчевыводящих путей.

При исследовании печеночного биоптата у больных выявляется нормальная морфологическая картина при значительном накоплении в гепатоцитах пигмента липофусцина. Усиленное образование этого пигмента – один из приспособительных механизмов печеночной клетки, так как липофусцин является результатом реакции аутооксидации металлофлавопротеидов, что может быть одним из источников энергии в гепатоците.

Продолжительность жизни у людей с синдромом Жильбера не меньше, чем у здоровых. Однако необходимо наблюдение за больными на протяжении всей жизни, так как в отдельных случаях может сформироваться тяжелый гепатоз.

Специальные диагностические методы при синдроме Жильбера включают пробу с голоданием (происходит повышение уровня билирубина в крови на фоне голодания); пробу с фенобарбиталом

82

или зиксорином (прием препарата, индуцирующего конъюгирующие ферменты гепатоцитов, вызывает снижение количества билирубина в крови); пробу с никотиновой кислотой (внутривенное ее введение уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов и вызывает повышение количества билирубина в крови).

Ввиду доброкачественного характера течения гипербилирубинемии больным с синдромом Жильбера не требуется никакого лечения. Врач должен успокоить больного и объяснить ему сущность процесса, а также предостеречь от необоснованного приема лекарственных препаратов. Необходимо предупредить больного, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, приема парацетамола, голодания и употребления алкоголя.

В период обострения лечение можно проводить в домашних условиях. При наличии сопутствующих заболеваний желчного пузыря назначают стол №5. В период усиления желтухи рекомендуют полупостельный режим и назначают фенобарбитал или зиксорин, в зависимости от возраста, один раз в сутки в течение 7-10 дней, иногда 2-3 недель. Следует иметь в виду, что с отменой препарата количество билирубина в крови может вернуться к исходному.

При наличии холецистита или холангиохолецистита назначают антибактериальные или противолямблиозные препараты, желчегонные и спазмолитические средства.

Больным противопоказаны тепловые процедуры и электрофорез на область печени, так как это может привести к обострению процесса.

Синдром Мейленграхта

(Meulengracht E.)

До недавнего времени синдром Жильбера часто называли синдромом Жильбера-Мейленграхта, считая картину, описанную в 1938 году Е. Мейленграхтом, типичным проявлением уже знакомого заболевания.

Однако тщательное изучение патогенеза этих двух состояний позволило говорить о разных синдромах с похожей клинической картиной. Так, при синдроме Мейленграхта имеется только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита в отличие от синдрома Жильбера активно участвует в захвате билирубина. Диагностические критерии такие же, как при синдроме Жильбера.

83

Общим для этих двух синдромов является снижение уровня билирубина при назначении больным активаторов микросомальных ферментов печени.

Синдром Дабина – Джонсона

(Dubin I.N., Johnson F.B.)

Одним из наследственных синдромов является синдром Дабина – Джонсона, описанный в 1954 году американскими врачами. Известно, что синдром распространен преимущественно на Среднем Востоке. Встречается чаще у мужчин в возрасте 20-25 лет, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Патогенез синдрома Дабина – Джонсона связан с нарушением транспорта билирубина в гепатоцит и из него за счет несостоятельности АТФ-зависимой транспортной системы мембраны клетки. В связи с этим нарушается поступление билирубина в желчь, что обусловливает возникновение рефлюкса билирубина в кровь из гепатоцита. Это косвенно подтверждается вторым пиком подъема концентрации красителя в крови через 2 часа при проведении бромсульфалеиновой пробы.

Характерным морфологическим признаком при данном синдроме является наличие в ткани печени темно-коричневого грубозернистого пигмента, так называемой «шоколадной печени», который образуется в результате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана; химический состав пигмента не изучен.

Клиническая симптоматика более выражена, чем при других доброкачественных гипербилирубинемиях (Жильбера и Ротора).

Начало заболевания иногда острое, с лихорадкой, по типу острого вирусного гепатита, с которым его часто смешивают. Однако желтуха сохраняется и при спаде болезни, что заставляет пересмотреть первичный диагноз в направлении возможного синдрома Дабина – Джонсона.

Болезнь проявляется постоянной желтухой, в ряде случаев сопровождающейся зудом, а также болями по типу колики в правом подреберье, диспепсическими явлениями, астенизацией больных, возможным увеличением печени и селезенки.

84

Диагноз ставят на основании характерных результатов пробы с бромсульфалеином, выраженного замедления выведения контрастного вещества в желчь при проведении холецистографии, отсутствия контрастирования желчного пузыря. Могут наблюдаться билирубинурия и уробилиногенурия. Показатели билирубина при выполнении биохимического анализа крови обычно распределяются в следующем соотношении: 50% конъюгированного билирубина, 50% неконъюгированного, а уровень общего билирубина не превышает 100 мкмоль/л. Некоторые авторы объясняют повышение непрямой фракции билирубина в крови его деконъюгированием и обратным поступлением в плазму. Постоянно отмечается отсутствие признаков гемолиза.

Лечение синдрома Дабина – Джонсона до настоящего времени не разработано. Как и при синдроме Жильбера, продолжительность жизни пациентов с данной нозологией не отличается от таковой здоровых лиц. Течение синдрома Дабина – Джонсона хроническое, благоприятное. Обострения провоцируются физическим перенапряжением, психоэмоциональным стрессом, приемом алкоголя, анаболических стероидов, оральных контрацептивов и интеркуррентными заболеваниями. Заболевание впервые может проявиться желтухой при беременности.

Синдром Ротора

(Rotor A.B.)

Близким по клинической картине заболевания и патогенезу к синдрому Дабина-Джонсона является синдром Ротора, описанный филиппинским терапевтом в 1948 году. Известно, что этот синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Он может манифестировать от рождения до пубертатного возраста. Клинически проявляется яркими диспепсическими симптомами, болями в правой подвздошной области, выраженной желтушностью кожи, но иногда может протекать бессимптомно. Четкой половой предрасположенности к возникновению болезни не установлено – одинаково часто болеют мальчики и девочки.

Повышение уровня общего билирубина, а также распределение его по фракциям такое же, как при синдроме Дабина – Джонсона. Патогенез синдрома Ротора заключается не только в нарушении экскреции билирубина, но и преимущественно в нарушении его за-

85

хвата синусоидальным полюсом гепатоцита, кроме того, имеются данные об изменении глюкуронирования пигмента.

Отличительными признаками от синдрома Дабина – Джонсона являются отсутствие накопления пигмента в печени при морфологическом исследовании, нормально контрастирующийся при холецистографии желчный пузырь, а также отсутствие второго пика подъема концентрации красителя при проведении бромсульфалеиновой пробы. Патогенетического лечения нет.

Течение синдрома Ротора благоприятное. Обострения возможны при действии тех же факторов, что и при синдроме Дабина

– Джонсона (исключение – беременность, при которой нередко наблюдается даже уменьшение желтухи).

Описано сочетание синдрома Ротора и синдрома Дабина – Джонсона в одних и тех же семьях, что и позволяет некоторым авторам считать оба синдрома разновидностями одного заболевания.

Синдром Люси – Дрисколл

(Lucey F.Y., Driskoll Y.M., 1960)

Относится к редко встречающимся врожденным гипербилирубинемиям. Заболевание возникает у детей первых дней жизни, находящихся на грудном вскармливании, проявляется картиной тяжелой билирубинемии, иногда с развитием билирубиновой энцефалопатии. Желтуха может приводить к смерти. При благоприятном течении выздоровление наступает через 1-2 месяца.

Патогенез данного синдрома связан с наличием в молоке матери ингибитора фермента УДФГТ, что приводит к нарушению конъюгации билирубина. Прекращение вскармливания грудным молоком ведет к исчезновению желтухи.

При синдроме Люси – Дрисколл сыворотка больных детей ингибирует глюкуронилтрансферазу в печеночных клетках здоровых животных. В настоящее время наиболее вероятной причиной этого синдрома является подавление УДФГТ 3α - 20β прегнадиолом, который обнаружен в молоке матери. Такую же роль в отдельных случаях отводят ряду свободных жирных кислот. При желтухах этого типа вопросы диагностики решаются на основании оценки тяжести и длительности желтухи.

86

Доброкачественный семейный возвратный холестаз (синдром Аагенеса, норвежский холестаз)

В основном известен из описаний скандинавских авторов, и определить его истинную распространенность весьма сложно. Он проявляется нарушением функций печени вследствие гипоплазии лимфатических сосудов печени и развития холестаза.

Заболевание дебютирует в неонатальном периоде, периодически рецидивируя у взрослых. Повторные приступы желтухи и ее интермиттирующее течение сопровождаются дефицитом витамина Е, что может приводить к возникновению дегенеративных процессов ЦНС.

Болезнь Байлера

(Byler I.)

Злокачественный семейный холестаз, возникает на 1-й неделе жизни ребенка. Встречается крайне редко, каждый новый случай описывается в литературе как казуистика.

Патогенез заболевания связан с образованием перипортального фиброза и пролиферацией желчных протоков, что является причиной нарушения оттока желчи и приводит к формированию холестаза.

Болезнь Байлера протекает с выраженной желтухой, гепатомегалией, увеличением селезенки, уровень билирубина в крови достигает 300 мкмоль/л за счет повышения конъюгированной фракции. Болезнь Байлера имеет неблагоприятный прогноз.

В процессе изучения синдромов семейных доброкачественных билирубинемий находят много общего для всей этой группы заболеваний. Имеются наблюдения, когда в семье большинство ее членов страдали неконъюгированной билирубинемией, а у одного был обнаружен синдром Дабина – Джонсона. Кроме того, описаны случаи чередования у пациента неконъюгированной и конъюгированной гипербилирубинемии (табл. 2).

87

Данные наблюдения позволяют считать деление семейных гипербилирубинемий на отдельные нозологические единицы достаточно условным, что связано со сложным механизмом наследования этой группы заболеваний.

Механическая (подпеченочная) желтуха

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - наиболее распространенная патология органов желудочно-кишечного тракта, с которой в своей практической деятельности встречаются представители различных специальностей. В медицине известно выражение: «Желчнокаменная болезнь поворачивается лицом то к терапевту, то к хирургу».

В Европе и других регионах мира отмечается отчетливая тенденция к увеличению абсолютного числа больных ЖКБ, причем как пациентов пожилого возраста, так и детей и подростков.

Многочисленными исследованиями установлено, что на возникновение и развитие ЖКБ влияет ряд различных факторов. К ним относятся: наследственность, половая принадлежность, избыточный вес, гиперлипидемия, эндокринная патология, беременность, быстрое и существенное снижение массы тела, воздействие некоторых лекарственных препаратов. В последнее десятилетие ЖКБ выявляется в среднем у каждой пятой женщины и у каждого десятого мужчины.

Желчнокаменная болезнь

Опорные диагностические признаки:

-Отмечается преимущественно после 40 лет, чаще у тучных,

рожавших женщин; правило 5 «F» fat, fair, fertile, females in their fourties.

-Желтуха, как правило, развивается остро, через 1-2 дня после болевого приступа в области правого подреберья, нередко с иррадиацией в правое плечо и ключицу, рвотой и повышением температуры тела.

-В анамнезе часто выявляют холецистит или приступы болей

вживоте; болезненность при пальпации в области проекции желчного пузыря, положительные пузырные симптомы.

-Незначительное увеличение печени.

-Лейкоцитоз, ускоренная СОЭ.

-Уровни аминотрансфераз сыворотки крови умеренно повышены, но быстро возвращаются к нормальным показателям после прекращения обструкции.

88

-Повышенный уровень щелочной фосфатазы.

-При ультразвуковом исследовании выявляется билиарный сладж или конкременты желчевыводящих путей.

Причины образования билиарного сладжа:

-Обменные нарушения;

-Парентеральное питание (до 100%);

-Низкокалорийные диеты (25-55%);

-Гастроэктомия (до 40%);

-Гемолитическая анемия;

-Прием лекарственных средств: препараты кальция, гиполипидемические препараты.

В патогенезе камнеобразования основную роль играет одномоментное наличие трех основных патологических процессов:

-пересыщение желчи холестерином,

-усиление его нуклеации,

-снижение сократительной способности желчного пузыря.

89

В регуляции двигательной активности билиарной системы принимают участие парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы, обеспечивающие синхронизированную последовательность сокращения и расслабления желчного пузыря и сфинктерного аппарата. Механизмы нервной регуляции осуществляются посредством различных нейромедиаторов. Например, концентрации серотонина различно действуют на гладкомышечные клетки в зависимости от типа рецепторов: его связывание способствует и расслаблению, и сокращению мышечного волокна. Но прежде всего характер моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря определяется чувствительностью нервно-мышечного аппарата билиарного тракта к увеличению концентрации холецистокинина при воздействии различных желчегонных стимулов.

ЖКБ нередко приводит к возникновению серьезных осложнений, существенно влияющих на течение заболевания, а также на непосредственные и отдаленные результаты лечения. К этим осложнениям относятся острый холецистит, холедохолитиаз, механическая желтуха, холангит, билиарный панкреатит.

Симптомы холецистита:

-Боли в животе;

-Тошнота, рвота;

-Симптомы интоксикации. Проявления классического холестаза: А) желтуха и кожный зуд;

Б) гипербилирубинемия за счет конъюгированной формы; В) повышение активности ферментов – индикаторов холестаза

(щелочной фосфатазы, ГГТ, 5-нуклеотидазы); Г) повышение содержания липидов (холестерина, β-

липопротеидов, желчных кислот); Д) отсутствие выделения уробилиновых тел с калом и мочой

при механических желтухах (характерны длительная стабильная ахолия и холурия).

Лечение холепатий

-Диета.

-Бальнеотерапия, физиотерапия.

-«Классические» желчегонные средства (холеретики, холекинетики).

-Препараты урсодезоксихолевой кислоты.

-Гепатопротективные препараты.

90