Актуальные вопросы современной гепатологии

ТТ вирусы, "Torque teno virusis", или вирусы "тонкого ожерелья", (TTV). TTV - представляет собой частицу размером 30-50 нм (рис. 16). Геном вируса представлен ДНК, имеющей кольцевую структуру протяженностью около 3800 нуклеотидов. Вирус ТТ можно назвать первым членом нового семейства вирусов, которое могло быть обозначено Circinoviridae (от латинского "circinatio" - "описывающий круг"), род Anellovirus.

В литературе можно встретить и другие названия TTV: transfu- sion-transmited virus, т.е. вирус с трансфузионным способом передачи. К тому же, вирус был обнаружен в 1997 году Nishizawa T. в сыворотке крови пациента с инициалами Т.Т., страдавшего гепатитом неустановленной этиологии.

Рисунок 16. Вирус ТТ в гепатоците (И.А.Морозов)

Сравнение штаммов ТТ-вируса позволило выявить более 20 генотипов. До сегодняшнего дня остается не понятен биологический смысл столь широкого разнообразия вирусов ТТ.

Определение частоты выявления ДНК TTV продемонстрировало повсеместное распространение этого вируса, причем уровень его обнаружения среди "здорового" населения может превышать 90%. Циркуляция вирусов ТТ зарегистрирована у различных животных: обезьян, коров, свиней, цыплят.

Так же как и при изучении BГG для TTV окончательно не установлена его роль в развитии патологического процесса. Сегодня

51

выдвинуто несколько предположений о возможной этиологической связи вирусов группы ТТ с развитием следующих патологических состояний человека:

-воспаление гепатоцитов.

Внаучной литературе описаны случаи развития клинически выраженного острого и хронического гепатита, которые с достаточно высокой долей достоверности можно связать с ТТ-вирусом. Вероятно, такие случаи заболевания чаще должны регистрироваться у детей, так как подавляющее большинство взрослых ранее имели контакт с ТТ-вирусом;

-поражение эпителия желчных протоков - холангит.

Не исключена триггерная роль ТТ-вируса в развитии билиарного сладжа, холестероза и желчнокаменной болезни;

- заболевание легких.

Более частое обнаружение ДНК ТТ-вируса у больных идиопатическим легочным фиброзом позволило высказать предположение об этиологической связи вируса с этой патологией человека. В качестве косвенного подтверждения приводят данные по обнаружению ДНК ТТ-вируса в носовых выделениях и эпителии слизистой носа;

- гематологические заболевания.

Как известно, у некоторых больных возникновение апластической анемии пытаются связать с различными заболеваниями, этиологическим агентом которых являются вирусы гепатитов А, В и С, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса, парвавирусы и вирус иммунодефицита человека. Не стал исключением и ТТ-вирус.

Сегодня непонятно, какие факторы определяют способность ТТ-вируса вызывать эти заболевания. Мы не можем исключить, что ведущее значение имеют определенные генотипы ТТ-вируса или ТТ "подобные" вирусы. Возможно, что количественные характеристики вируса также влияют на этот процесс. Кроме того, слишком мало информации о взаимном влиянии друг на друга ТТ-вируса и других вирусов, в том числе вирусов гепатита.

SEN вирус (SENV). Первая информация об этом вирусе неожиданно появилась не в научном издании, а в газете "Нью-Йорк Таймс" (20 июля 1999 г.). Даниил Пери, сотрудник итальянской фирмы "DiaSorin", сообщил о своих исследованиях, в результате которых был идентифицирован ранее неизвестный вирус. В сыворотке крови больного ВИЧ-инфекцией во время подъема активности сывороточных трансаминаз при помощи одного из вариантов

52

ПЦР обнаружены последовательности ДНК, которые ранее у него не выявляли. Отсутствие в крови маркеров известных вирусов, способных вызвать гепатит, позволило расценить подъем активности ферментов как случай гепатита "ни А, ни G" и предположить, что выявленный агент представляет собой до сих пор неизвестный вирус, ответственный за развитие гепатита. По сложившейся традиции по инициалам первого больного, у которого был идентифицирован этот агент, вирусу присвоено обозначение SEN.

Молекулярно-вирусологические исследования SENV установили, что это небольшой безоболочечный вирус, содержащий одноцепочечную кольцевую ДНК (приблизительно 3800 нуклеотидов). По физико-химическим и структурным характеристикам этот вирус близок к TTV и может быть классифицирован как член семейства Circoviridae. Исследования изолятов SEN-вируса продемонстрировали существование как минимум восьми генотипов: А, В, С, D, E, F, G и Н. Несмотря на накопление информации о SEN вирусе и широте его распространения, главный вопрос о его этиологической роли в возникновении гепатита остается открытым. Повышенная частота выявления ДНК SENV среди больных острым гепатитом "ни А, ни G" может косвенно свидетельствовать о роли этого вируса в развитии гепатита. Однако большинство исследователей считают, что имеющихся данных недостаточно для такого заключения.

NF вирус. Сообщение об обнаружении нового вируса, вызывающего гепатит, обозначенного "NF-вирус", появилось в апреле 2006 года после обнаружения ДНК-фрагментов ранее неизвестного вирусного агента у больных гепатитом "ни А, ни Е". Частота обнаружения у этих пациентов ДНК NF-вируса составила 24,6%, в то время как у "здоровых" доноров крови - всего 2,8%. Исследование сывороток крови больных гепатитами С и В на наличие этого маркера установило более частую регистрацию ДНК NF-вируса у больных гепатитом С (24,0 и 13,6% соответственно).

Поиск новых вирусных агентов (в том числе вызывающих гепатит) определил необходимость пересмотра классических постулатов (триады Коха), выполнение которых доказывает, что обнаружен новый возбудитель инфекционного заболевания. К этим постулатам относят:

- возбудитель должен обнаруживаться во всех случаях данной болезни, но не должен встречаться у здоровых людей или при других болезнях;

53

-микроб-возбудитель должен быть выделен из организма больного в чистой культуре;

-введение чистой культуры микроба в чувствительный организм должно вызывать данную болезнь.

Сегодня для доказательства открытия возбудителя гепатита це-

лесообразно применять новые постулаты, предложенные D. Fredricks и D. Relman, которые сформулированы следующим образом:

-последовательности предполагаемого патогена должны присутствовать в большинстве случаев заболевания;

-последовательности должны обнаруживаться преимущественно в органе-мишени, т.е. в печени;

-предполагаемый агент должен обнаруживаться в организме или тканях пациента без заболевания с меньшей частотой или не обнаруживаться совсем;

-последовательности предполагаемого патогена должны обнаруживаться в областях патологии методом in situ гибридизации и/или наблюдаться визуально в этих тканях при помощи электронной микроскопии;

-результаты первых исследований должны быть воспроизведены в независимых лабораториях;

-при исчезновении заболевания количество копий должно снижаться до неопределяемого уровня;

-мониторинг должен выявить, что позитивный результат тестирования РНК или ДНК открытого агента регистрируется перед развитием заболевания и/или количество копий должно коррелировать с тяжестью заболевания.

Сегодня этиологическая расшифровка случаев вирусного гепатита не позволяет в 100% определить их взаимосвязь с конкретным вирусом. Существование ещё необнаруженных «новых» кандидатов в вирусы гепатита стимулирует дальнейший научный поиск, который может привести к неожиданным результатам.

Диагностика перинатального инфицирования и течение HBV- и HCV-инфекции у детей

Установлено, что материнские HBeAg и антитела (анти-HBc и анти-HBe) проникают через плаценту, тогда как HBsAg к этому не способен. Обнаружение HBsAg и HBV ДНК у новорожденных в

54

первые недели жизни свидетельствует о внутриутробном инфицировании и продукции собственного HBsAg. Проникающий через плаценту HBeAg продолжает выявляться у трети новорожденных через 1 месяц после рождения и перестает определяться в возрасте 4-6 месяцев. Более длительное сохранение HBeAg свидетельствует о развитии HBV-инфекции у новорожденного. Диагноз хронического гепатита В устанавливается на основании как минимум двукратного (с интервалом в 6 месяцев) обнаружения HBsAg в сыворотке крови ребенка.

Материнские анти-HBe сохраняются в сыворотке крови новорожденных до 12 месяцев. Анти-HBc продолжают обнаруживаться у трети новорожденных после 12 месяцев жизни, но исчезают до 2-летнего возраста. Таким образом, обнаружение в сыворотке крови ребенка до 1 года анти-HBe и/или анти-HBc до 2 лет (при отсутствии в крови HBsAg) отражает лишь наличие пассивно приобретенных через плаценту антител. Сохранение изолированных антиHBc у детей старше 2 лет демонстрирует выработку собственных антител и указывает на перенесенную HBV-инфекцию.

При внутриутробном инфицировании от HBeAg-положитель- ных матерей дети значительно чаще развивают персистирующий процесс, чем рожденные от HBeAg-негативных женщин, и имеют длительную фазу иммунной толерантности (наличие HBeAg, значительный уровень виремии при нормальной АЛТ) и более высокий риск развития ЦП и ГЦК, в том числе до достижения взрослого возраста.

У всех новорожденных от инфицированных HCV матерей в сыворотке крови обнаруживаются материнские анти-HCV, проникающие через плаценту. Антитела исчезают в течение первого года жизни, хотя в редких случаях выявляются до 1,5 лет.

HCV РНК определяется примерно у 70% инфицированных новорожденных через месяц и у 90% детей – через 3 месяца после рождения. Стойкая виремия сопровождается последующей продукцией собственных анти-HCV.

Таким образом, ранний диагноз HCV-инфекции может быть основан на выявлении РНК HCV (первое исследование проводится в период от 3 до 6 месяцев), но он должен быть обязательно подтвержден повторным обнаружением РНК (в связи с возможностью транзиторной виремии), а также наличием анти-HCV в возрасте 18 месяцев и более.

55

У преобладающего большинства инфицированных в перинатальном периоде детей развивается ХГС, характеризующийся латентным течением и низкой активностью при морфологическом исследовании. Считается, что у таких пациентов не наблюдается развития ЦП и ГЦК до достижения взрослого возраста. В связи с тем, что суперинфекция вирусами ГА или ГВ может ухудшить прогноз HCV-инфекции, таким детям должна проводиться вакцинация от этих заболеваний.

Основные рекомендации по ведению беременных с HCV и HBV и новорожденных от них:

-У всех беременных, имеющих анти-HCV в сыворотке крови, целесообразно исследование в III триместре уровня виремии HCV,

ау женщин, имеющих HBsAg и HBeAg – уровня виремии HBV;

-Рекомендуется избегать амниоцентеза, применения акушерских щипцов, а также длительного безводного периода родов, особенно у женщин с высоким уровнем виремии HCV и HBV;

-Нет оснований для рекомендации планового кесарева сечения с целью снижения риска инфицирования ребенка;

-Не рекомендуется запрещать грудное вскармливание новорожденного;

-Для женщин, имеющих HCV/ВИЧили HBV/ВИЧкоинфекцию, действуют рекомендации, разработанные для ВИЧинфицированных – обязательное плановое кесарево сечение и запрещение грудного вскармливания;

-Перинатально приобретенная HCV-инфекция диагностируется на основании не менее чем двукратного обнаружения HCV РНК (первое исследование – не ранее 3-месячного возраста) и наличия анти-HCV в сыворотке крови ребенка в возрасте старше 18 месяцев;

-Перинатальная HBV-инфекция диагностируется на основании не менее чем двукратного на протяжении 6 месяцев обнаружения

HBsAg и HBV ДНК;

-Все дети, у которых диагностирована перинатальная HBV- и HCV-инфекция, подлежат динамическому наблюдению, в том числе с непостоянной виремией.

Многие аспекты проблемы HBV- и HCV-инфекции у беременных остаются недостаточно изученными, а рекомендации по ведению данных больных нуждаются в дальнейшем уточнении. Проведенные к настоящему времени исследования позволяют утверждать, что эти инфекции не снижают репродуктивную функцию и

56

не рассматриваются в качестве противопоказания к зачатию и вынашиванию беременности. Беременность может представлять риск для матери только в случаях ее развития на стадии ЦП и ГЦК.

Основной риск для ребенка связан с возможностью развития у него хронического вирусного гепатита. Специфическая пассивноактивная иммунопрофилактика перинатальной HBV-инфекции в целом высокоэффективна. Однако и она недостаточна у новорожденных от HBeAg-положительных матерей с высоким уровнем вирусной нагрузки. Дальнейшие исследования необходимы для оценки эффективности и безопасности применения аналогов нуклеозидов в конце беременности для профилактики этого механизма передачи.

Способы профилактики перинатальной HCV-инфекции не разработаны. Наиболее целесообразным является скрининговое обследование на анти-HCV молодых женщин, планирующих беременность. Противовирусная терапия должна быть рекомендована таким больным на ранних стадиях заболевания.

Приложение 1. Основные серологические маркеры при вирусных гепатитах

57

58

Литература

1.Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. – 288 с.: ил. (Серия «Библиотека врача-специалиста»).

2.Балаян М.С. Вирусный гепатит Е // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1995. - № 20. – с. 32-37.

3.Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь – Вирусные гепатиты. Москва, Амипресс, 1999, 302 с.

4.Волчкова Е.В., Алленов М.Н. Острый гепатит С: клиническая картина

идиагностика // Гепатологический форум, 2006,1, с. 10 – 13.

5.Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А.О.Буеверова. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2010. – 240 с.: ил.

59

6.Детская гепатология (под редакцией Б.С.Каганова). М.: Издательство «Династия», 2009. – 576 с.

7.Долгов В.В., Ракова Н.Г., Колупаев В.Е., Рытикова Н.С. Иммуноферментный анализ в клинико-диагностических лабораториях. – М. – Тверь:

ООО«Издательство «Триада», 2007. – 320 с.

8.Игнатова Т.М. Хронический вирусный гепатит и беременность // Гепатологический форум, 2009, 3, с. 2-11.

9.Крутских Е.В. Дифференциальная диагностика хронических заболеваний печени. – Л.: Медицина, 1980. – 216 с., ил.

10.Лопаткина Т.Н. Латентная HCV-инфекция // Клиническая гепатология, 2009, 4, с. 19-23.

11.Ляшенко Ю.И., Иванов А.И. Смешанные инфекции. – Л.: Медицина, 1989. – 240 с.: ил. – (Б-ка практич. врача).

12.Михайлов М.И. Вирусы гепатита // Клиническая гепатология, 2007,

4, с. 3-12.

13.Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика). – М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007. – 352 с.

14.Московская И.А. Болезни печени у детей. Под редакцией академика РАМН профессора Студеникина М.Я. – Тула: Гриф и К, 2007. – 536 с., ил.

15.Особенности количественного анализа методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. М.К.Иванов, В.Д.Порываев, Е.В.Кандрушин. ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск // Новости «Вектор-Бест» информационный бюллетень №4 (50), 2008, стр. 12-16.

16.Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2007. – 705 с.

17.Руководство EASL 2011 перспективы. Лечение гепатита С. Русское издание. Выпуск 1. Май 2011. Приглашенный редактор И.Г.Никитин.

18.Чесноков Е.В., Кашуба Э.А. Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии. – Тюмень, Изд-во «ИПП Тюмень» 2000. – 288 с.

19.Чуланов В.П. Роль количественного анализа HBsAg в оценке прогноза эффективности лечения интерфероном-α при хроническом гепатите В // Клиническая гепатология, 2011, 2, с. 3-9.

20.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство: пер. с англ. Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 864 с.

21.Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007, 1032 с.

22.Anderson A., Shresta I. Hepatitis E virus // Clinical Virology (second edition). – ASM Press, American Society for microbiology, Washington, D.S., 2002: p.21.

23.Bartolome J., Lopez-Alcorocho J.M., Castillo I. et al. Ultracentrifugation of serum samples allows detection of hepatitis C virus RNA in patients with occult hepatitis C. J Virol., 2007, 81, 7710-7715.

60