Актуальные вопросы современной гепатологии

Рис. 2. Химическая структура силимарина

Основным действующим началом экстракта расторопши является силимарин – смесь флаволигнанов (флавоноидов): силибинина (А и В), силикристина, силидианина, изосилибинина (А и В), изосиликристина и флавоноида – таксифолина (D.Y.Lee, 2003; М.Usman, 2009). Наиболее активным компонентом силимарина, обуславливающим его терапевтическую активность, является силибинин (рис. 2). Роль остальных компонентов экстракта остается до конца не изученной (А.С. Щекатихина, 2009).

Фармакокинетические исследования силибинина как основного компонента «эталонного» силимарина, а таковым является «Легалон» (Rottapahrm/Madaus), показали, что у испытуемых пиковая концентрация этого вещества в плазме достигается в течение 2-х часов после применения. Период полувыведения препарата состав-

ляет 6 часов (K.D. Flora, 1998). В работах Hobbs (1992), G. Vogel (1981), F. Fraschini (2002) подтверждается наличие энтерогепатической циркуляции силимарина. Силимарин плохо растворяется в воде, поэтому обычно используется в виде капсул или таблеток. Существует парентеральная форма, содержащая исключительно силибинин – «Легалон SIL» (силибинина дигидросукцинат динатриевой со-

ли) [S.C. Pradhan, 2006].

Важным свойством флаволигнанов, входящих в силимарин, является их способность индуцировать ферменты II фазы детоксикации. Это приводит к ускорению процесса конъюгации билирубина

341

с глюкуроновой кислотой. Также силимарин способен угнетать продукцию гамма-глюкуронидазы патогенными кишечными бактериями. Билирубин и некоторые токсины, связанные с глюкуроновой кислотой, быстрее выводятся желчью, что может обуславливать эффективность силимарина при желтухе (S. Luper, 1998; S.C. Pradhan, 2006).

Механизм действия силимарина изучен недостаточно. Известно, что силибинин обладает антиоксидантными свойствами, которые были продемонстрированы как in vitro, так и in vivo с использованием различных экспериментальных методик (Mira,1994; Bosisio,1992; Carini,1992, Е. Koksal, 2009). Подобная активность позволяет предотвращать разрушение клеточных мембран свободными радикалами и липооксигеназой. Стимулируя активность РНК-полимеразы, силибинин улучшает синтез белка в гепатоцитах (Takahara,1986). Также известно, что силибинин обладает способностью селективно угнетать продукцию провоспалительных лейкотриенов (В4) купфферовскими клетками (S.J.Hashemi, 2009). Силибинин обладает хелатными свойствами по отношению к ионам железа и способен уменьшать выраженность окисления, вызванного перегрузкой клетки железом (Pietrangelo, 1995), обладает антиканцерогенными свойствами (Agrawal, 1994), вызывает апоптоз активированных клеток Ито, ответственных за развитие фиброза (J. H. Tsai, 2008), стабилизирует мембрану тучных клеток (Lecomte, 1975) и способен влиять на метаболизм кальция (K.D. Flora, 1998).

Наиболее значимым открытием 2010 года, которое непосредственно связано с изучением механизма действия силимарина, является обнаружение противовирусной активности его составляющих, а именно силибинина А и В, изосилибининов А и В. В дополнение к высказанной в 2007 году гипотезе цитокинопосредованного влияния силимарина на производство интерферона и факторов транскрипции (Polyak, 2007), которая получила свое подтверждение в экспериментальных работах, было обнаружено прямое ингибирующее влияние силибининов на РНК-зависимую РНК полимеразу вируса гепатита С, которое не уступало таковой препарата сравнения — бензимидазола. При анализе максимально эффективных концентраций, влияющих на репликацию вируса гепатита С (генотип 1В), силибинины даже превосходили бензимидазол. В исследо-

342

вании подчеркивается, что концентрации активных веществ, которые создаются при использовании парентерального препарата (в данной работе — «Легалон-SIL»), достаточно для реализации опи-

санных эффектов (A. Ahmed-Belkacem, 2010; Pawlotsky, 2010).

В экспериментах на животных было подтверждено наличие у силимарина гепатопротективного эффекта. Так, профилактическое применение силимарина уменьшало у крыс выраженность некрозов паренхимы печени, вызванных четыреххлористым углеродом. При этом силимарин препятствовал развитию гидропической дегенерации клеток и уменьшал выраженность токсической жировой инфильтрации печени.

Гепатопротективное действие силимарина было подтверждено и при отравлениях гепатотоксичными веществами (аманитином и фаллоидином), содержащимися в бледной поганке (Amanita phalloides).

Имеются также сообщения о терапевтической эффективности силимарина при токсических гепатопатиях. В контролируемых исследованиях, проведенных у больных с алкогольными поражениями печени, была показана более высокая эффективность силимарина по сравнению с плацебо. Уровень трансаминаз и ГГТП в сыворотке крови снижался в группе больных, получавших силимарин, более отчетливо и возвращался к норме в более ранние сроки, чем в группе пациентов, получавших плацебо (Fintelmann et al., 1980).

При лечении пациентов с вирусными гепатитами, благодаря мембраностабилизирующему действию силимарина на гепатоциты, тормозится проникновение вируса в клетки. Другой механизм действия силимарина связан с повышением синтеза белка в гепатоцитах в результате стимуляции нуклеолярной полимеразы, а также активности РНК. Этот эффект силимарина проявляется повышением регенераторной активности.

Гистологические исследования, проведенные у больных с хроническим активным или хроническим персистирующим гепатитом в прецирротической или цирротической стадиях, показали, что применение силимарина является более эффективным по сравнению с плацебо. Это превосходство было особенно заметным при оценке выраженности мезенхимальной воспалительной реакции паренхимы печени (Ferenci et al., 1989).

Силимарин (Silymar, «Вилар», Россия) – смесь изомерных

343

флавоноидных соединений (силибинина, силидианина, силикристина) с преобладанием силибинина. Лекарственная форма: гранулы для предварительного растворения и приема внутрь. Каждый однодозовый пакет содержит силимарина (в пересчете на силибинин) – 140 мг. Препарат применяют по одноразовой упаковке 3 раза в день после еды. Перед употреблением растворить содержимое пакета в половине стакана воды.

Легалон 140 (Legalon 140, «Madaus», Германия) – капсулы,

содержащие сухой экстракт из плодов расторопши (140 мг силимарина). Препарат принимают внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, по одной капсуле 3 раза в день; поддерживающая доза – по одной капсуле 2 раза в день. Силимарин применяется у детей с 12 лет, он отличается низкой токсичностью, так что его длительное применение в терапевтической дозировке у взрослых и подростков не вызывает опасения.

Карсил (Carsil, «Софарма», Болгария) – драже, которые со-

держат 35 мг силимарина. Препарат принимают внутрь, не разжевывая. Дозировка для взрослых 2 драже 3 раза в сутки. Лечебный курс длится не менее 3-х месяцев. В качестве поддерживающего средства препарат назначают по одному драже 2-3 раза в день. Суточная доза для детей 5 мг/кг, разделенная в 2-3 приема.

Гепатофальк планта (Hepatofalk Planta, «Dr. Falk Pharma»,

Германия) – комбинированный растительный препарат, действие которого определяется совокупным влиянием его компонентов. 1 капсула содержит сухого экстракта плодов чертополоха (расторопши пятнистой) 140 мг, сухого экстракта травы и корня чистотела большого 100 мг и сухого экстракта корневища турмерика яванского (куркумы) 25 мг.

Силибинин, содержащийся в расторопше пятнистой, оказывает гепатопротективное и антитоксическое действие.

Алкалоид хелидонин, содержащийся в чистотеле, обладает спазмолитическим, анальгезирующим и желчегонным действием.

Куркумин – действующее вещество яванского турмерика – оказывает желчегонное (как холеретическое, так и холекинетическое) и противовоспалительное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, обладает бактериоцидной и бактериостатической активностью в отношении золотистого стафилококка, сальмонелл и микобактерий.

Показаниями для применения гепатофалька планта являются

344

токсические поражения печени, острые и хронические гепатиты различной этиологии, цирроз печени, болевой синдром спастического характера при заболеваниях желчного пузыря и желчевыводящих путей. Противопоказание – закупорка желчных путей.

Препарат принимают внутрь перед едой, запивая небольшим количеством жидкости. В начале лечения – по 2 капсулы 3 раза в сутки (до 2 недель), затем – по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 1- 3 месяцев; повторный курс – через 1-3 месяца.

Гепабене (Hepabene, «Merck», Германия) содержит экстракт расторопши пятнистой со стандартизованным количеством флавоноидов: 50 мг силимарина, из этого не менее 22 мг силибинина; а также экстракт дымянки аптечной (Fumaria officialis), содержащий не менее 4,13 мг алкалоидов дымянки аптечной в пересчете на протопин.

Силимарин активирует обмен веществ в клетке, результатом чего является нормализация белковосинтетической и липотропной функции печени. Улучшаются показатели иммунологической реактивности организма.

Основным действующим веществом дымянки лекарственной является производное фумаровой кислоты – алкалоид протопин, который нормализует желчевыделение, снимает спазм сфинктера Одди. При этом эффективно восстанавливается дренажная функция желчевыводящих путей, предупреждая развитие застоя желчи и образование конкрементов в желчном пузыре.

Так как препарат может взаимодействовать со щелочами, рекомендуется принимать его после еды по 1 капсуле 3 раза в день. Доза может быть увеличена до 6 капсул (по 2 капсулы 3 раза в день).

В состав натурального масла расторопши пятнистой входят:

белки – 17,4%, жиры – 10,9%. В том числе следующие жирные кислоты: пальмитиновая – 12,36%, стеариновая – 4,45%, олеиновая – 23,4%, линолевая – 55,6%, линоленовая – 3,0%. Эфирные масла – около 1%, каротиноиды, токоферолы, моно- и дисахариды, минеральные вещества, биогенные амины, ферменты.

Масло из плодов расторопши усиливает секреторную и двигательную функцию желудочно-кишечного тракта, устраняет запоры, очищает кровь от шлаков, снижает содержание сахара в крови, помогает при атеросклерозе. Масло расторопши предотвращает повреждение печени токсическими веществами и способствует восста-

345

новлению функции больного органа будучи эффективным гепатопротектором. Оно также оказывает противоязвенное действие, защищает организм от действия химических и физических факторов, обладает мощным антиоксидантным, антимутагенным действием.

Способ применения: по 1 чайной ложке за 30 минут до еды 3 раза в день, запивая теплой водой. Курс 1-2 месяца. После этого желательно остановиться на одноразовом приеме в течение 2 месяцев.

Профилактический прием: 1 чайная ложка 2 раза в день за 30 минут до еды, особенно перед употреблением спиртных напитков, жареной и жирной пищи.

346

Окончание таблицы

Препараты альфа-липоевой кислоты

347

рина и является нейтрализатором при отравлениях солями тяжелых металлов.

Липоевая кислота активизирует основной обмен, повышает потребление кислорода и гликолиз в мозговой ткани, стимулирует функции ретикуло-эндотелиальной системы, а также принимает участие в процессах ацетилирования ароматических аминов. Устраняя нарушения углеводного обмена, она увеличивает накопление гликогена в печени и синтез ацетоуксусной кислоты. При некоторых патологических состояниях препарат тормозит накопление жира в тканях печени, повышает активность цитохромоксидазы и щелочной фосфатазы.

Терапия тиоктовой кислотой при алкогольной интоксикации впервые описана Rausch (1956) и Detsch (1960). В этих исследованиях было показано, что альфа-липоевая кислота является эффективной в лечении печеночной комы и гепатита. Shigeta et al. выявили снижение уровня тиоктовой кислоты в сыворотке крови у больных циррозом печени. В ряде исследований (1961, 1982 и 1991 гг.) было показано, что прием 300 мг в день на протяжении 6 мес. привел к улучшению биохимических показателей (ACT, ГГТП). После комбинированного парентерального и перорального введения тиоктовой кислоты функциональные показатели печени улучшаются быстрее. Уже после 4-недельного лечения при заболеваниях печени различного происхождения можно было обнаружить значительное снижение или нормализацию трансаминаз сыворотки крови. Самые благоприятные эффекты были достигнуты и у пациентов с вирусным гепатитом.

Интоксикации от грибов - явление редкое, но угрожающее жизни. Причиной 95% всех смертельных отравлений от грибов является бледная поганка. Ее токсические вещества - это термостойкие циклические олигопептиды: аманитин и фаллоидин. Их специфическое гепатотоксическое действие направлено на плазматическую мембрану печеночной клетки, вследствие чего она погибает.

Исследования на гепатоцитах крыс убедительно доказывают профилактическое и терапевтическое антитоксическое действие альфа-липоевой кислоты. Повреждения клетки, вызванные фаллоидином, можно уменьшить с помощью приема тиоктовой кислоты. Цитопротективное действие зависит от времени и концентрации.

349

Для обнадеживающего антитоксического эффекта рекомендовано парентеральное применение 300-500 мг альфа-липоевой кислоты

(Kubicka, Cohen et at). Pigueras рекомендует несколько больший прием препарата в дозе от 5 до 10 мг/кг/день.

Альфа-липоевая кислота уменьшает скорость распределения мышьяка в органах и обеспечивает антитоксические эффекты при отравлениях мышьяком за счет обратного развития ингибирования ферментов, вызванного приемом арсенидов.

Комплексное действие альфа-липоевой кислоты можно использовать в лечебных целях при различных болезнях накопления. При болезни накопления меди (Morbus Wilson) посредством приема препарата возможно выделение меди в большом количестве и положительное влияние на картину болезни.

При промежуточном обмене постоянно возникают свободные радикалы, которые повреждают клетки. Они блокируют различные защитные системы (глутатион, супероксидная дисмутаза, витамины А и Е) здорового организма. Свободным радикалам, которые разрушают клетки, отводится главная роль в процессе старения и при различных заболеваниях. Тиоктовая кислота способствует регенерации окисленных антиоксидантных систем, осуществляет рецикл витамина Е. Многие работы (Rosenberg, Culik, Patel) показали защитный эффект альфа-липоевой кислоты по отношению к свободным радикалам.

Последние экспериментальные исследования, проведенные на животных, подтверждают, что альфа-липоевая кислота, а еще более дигидролипоевая кислота тормозят острое воспаление и боль.

Тиогамма (Thiogamma) в лечении вирусных гепатитов применяется чаще других препаратов а-липоевой (тиоктовой) кислоты. После парентерального или перорального введения тиогаммы значительно быстрее улучшаются функциональные показатели печени.

Состав и формы выпуска:

-таблетки по 600 мг тиоктовой кислоты по 30 и 60 таблеток в блистерах;

-трехпроцентный раствор для инъекций в ампулах по 20 мл, содержащих 600 мг тиоктовой кислоты в виде меглюминовой соли; по 5 и 10 ампул в коробке.

Производитель: «Верваг Фарма Гмбх и Ко., КГ», Германия.

Берлитион 300ED (Berlithion), содержащий 300 мг альфа-

350