Актуальные вопросы современной гепатологии

насыщенным фосфатидилхолинам необходимо больше пространства в мембранах, чем насыщенным. С помощью EPL уменьшается компактность мембраны и увеличивается ее гибкость и текучесть, что способствует активации мембранозависимых процессов обмена веществ в печени.

Количественно и качественно в EPL преобладает молекула 1,2- дилинолеоилфосфатидилхолина с линолевой кислотой в С1- и С2положениях (рис.1), что является наиболее важным отличием EPL от классических фосфолипидов, таких как тройной или необработанный лецитин. Это отличие лежит в основе терапевтического преимущества EPL перед другими фосфолипидами.

Рис. 1. Количественное и качественное преобладание в EPL молекулы 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолина (DLPC)

с линолевой кислотой в С1- и С2-положениях.

Встраивание DLPC в мембраны при пероральном приеме вызывало сомнение до 90-х годов прошлого века, учитывая наличие в эпителии тонкой кишки фосфолипаз. Только исследования К.Етте и его сотрудников показали, что маркированные дейтерием линолевые кислоты остаются в первой позиции DLPC и после прохождения молекулы через желудочно-кишечный тракт. Этот результат позднее был подтвержден данными рабочей группы Чарльза Либера (Нью-Йорк) по определению DLPC в человеческой плазме.

Эссенциальные фосфолипиды обладают следующими свойствами:

- Имеют значение для клеточной дифференцировки, пролиферации и регенерации.

331

-Оказывают влияние на активность мембраносвязанных белков как ферментов (например, аденилатциклазы; Na+,К+-АТФазы и ли- попротенин-липазы), так и рецепторов (например, инсулинового рецептора).

-Участвуют в регуляции транспорта молекул через мембраны,

атакже мембранозависимых метаболических процессов внутри- и межклеточного пространства.

-Являются ресурсом ненасыщенных жирных кислот, таких как линолевая кислота для образования эйкозаноидов.

-Являются источником вторичных переносчиков, таких как диацилглицерол.

-Содержат фосфаты, например, для образования АТФ.

-Участвуют в растворении жиров в крови, в желудочнокишечном тракте и в желчи.

-Участвуют в агрегации эритроцитов и тромбоцитов.

-Модулируют иммунологические реакции на клеточном уровне. Приведенные выше функциональные характеристики EPL /

DLPC были исследованы в фармакологических исследованиях in vitro и на живых объектах in vivo.

Механизмы действия EPL при алкогольной болезни печени – это влияние на определенные этапы патогенеза. Полиненасыщенный лецитин достоверно ослабляет вызванный этанолом окислительный стресс в биоптатах печени у павианов и оказывает антифиброгенный эффект (C.S.Lieber, 1997).

Полиенилфосфатидилхолин снижает активность цитохрома Р450 2Е1, вызывающего образование ацетальдегида (C.S.Lieber, 1994). EPL уменьшает индуцированное этанолом окисление ЛПНП и предотвращает развитие жировой дистрофии печени и атеросклероза у алко-голиков.

Эссенциальные фосфолипиды влияют на синтез провоспалительных цитокинов. Стимулированная продукция ФНО-α уменьшается на 36%, спонтанный синтез ИЛ-1β снижается на 23,4%

(W.Schrodl, 1993).

Составы ранее используемого для лечения алкогольной болезни печени эссенциале и применяемого в последние годы эссенциале Н принципиально отличаются по наличию витаминных добавок (см. табл. 1). При этом количество активной субстанции – EPL одинаково в обоих препаратах. Это дает препарату эссенциале Н ряд суще-

332

ственных преимуществ.

Отсутствие витаминов в эссенциале Н позволяет использовать его в полной терапевтической дозе и на протяжении длительного периода времени – 2-6 месяцев, необходимого для эффективного лечения АБП, без риска развития гипервитаминоза. Это также позволяет расширить круг пациентов, у которых возможно применение препаратов EPL, в частности, за счет лиц с реакциями гиперчувствительности к витаминам.

Биодоступность эссенциале Н превышает 90% принятой дозы. Максимальная концентрация в крови достигается через 6 часов после приема препарата. Накопление EPL в печени происходит в течение 24-48 часов.

Эссенциале оказался эффективен для терапии неалкогольного стеатогепатита (В.Т.Ивашкин, Ю.О.Шульпекова, 2002). И.Г.Маев и К.Г.Гуревич (2001) получили положительный результат использования EPL при лечении больных с печеночной энцефалопатией. Эффективность препарата доказана результатами более 155 исследований с участием более 10 тысяч пациентов.

В восстановительном периоде вирусных гепатитов (ВГ) эссенциале улучшает окислительные процессы в митохондриях и цитоплазматическом ретикулуме, уменьшает отложение триглицеридов и проницаемость клеточных мембран гепатоцитов (С.Д.Подымова, 1994). Имеются сообщения о положительном влиянии эссенциальных фосфолипидов на течение хронических вирусных гепатитов, в том числе в комбинации с противовирусными препаратами.

Рекомендованная схема назначения эссенциале при ВГ преду-

333

сматривает проведение курса 10 внутривенных инъекций по 10 мл (2 ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначают перорально по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении 3 месяцев.

Таким образом, эссенциале является хорошо изученным фармакологическим препаратом. Он вошел во все «классические» учебники по фармакологии и клинической фармакологии. Обычно он хорошо переносится больными и не вызывает побочных эффектов. Достоинством препарата также является совместимость практически с любыми лекарственными средствами. Некоторые авторы предлагают рассматривать его в качестве «золотого стандарта» среди препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды.

Ряд препаратов, наряду с эссенциальными фосфолипидами, содержит витамины и микроэлементы (табл. 2). В настоящее время единая точка зрения относительно того, нужны ли витамины и микроэлементы в составе гепатопротекторов, отсутствует. С одной стороны, заболевания печени всегда сопровождаются нарушениями витаминно-минерального обмена, поэтому введение витаминов и микроэлементов может оказаться полезным для лечения заболеваний печени. С другой стороны, при тяжелых поражениях функция этого органа может измениться так, что применение витаминов и минералов окажется опасным. Поэтому тот или иной препарат нужно назначать с учетом состояния конкретного больного.

Эссливер форте принимают ежедневно по 2 капсулы 2-3 раза в день во время еды, проглатывая целиком с достаточным количеством воды. Продолжительность лечения составляет не менее 3 месяцев. При необходимости срок лечения продлевается или курс приема повторяется.

Таблица 2

334

Отечественный лекарственный препарат фосфоглив (ОАО «Фармстандарт», Россия) содержит два активных действующих начала - фосфатидилхолин и глицирризиновую кислоту, каждое из которых в отдельности уже доказало свою эффективность при лечении заболеваний печени.

Механизм действия фосфоглива складывается из двух составляющих. Первая - аналогична действию препарата Эссенциале (Германия). Содержащийся в нем соевый фосфатидилхолин восстанавливает поврежденные мембраны клеток, действуя на имеющиеся в них дефекты как «мембранный клей». Вторая - аналогична действию препарата «Нео-Минофаген С» (SNMC, Япония), основу которого составляет глицирризиновая кислота. Препарат активно используется в Японии для лечения хронических гепатитов. Глицирризиновая кислота является синергистом кортикостероидных гормонов, активирует макрофаги, обладает антиаллергическими и противовирусными свойствами, антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью. Особо необходимо отметить противовирусное действие глицирризиновой кислоты, в основе которого лежит ее способность к модуляции иммунных свойств и индукции γ-

интерферона (S. Schalm et al, 1999; M. Yoshikawa et al, 1997;

Г.А.Толстиков с соавт., 1997; Г.И. Сторожаков с соавт., 2000). Натриевая соль глицирризиновой кислоты представляет собой

активный гликозид (один остаток глицирретовой кислоты и два остатка глюкуроновой кислоты), полученный из корня солодки голой, произрастающей на территории Средней Азии.

Гистологические и биохимические исследования показали, что введение глицирризиновой кислоты восстанавливает функциональную активность клеток печени (K.Fakahashi, 1982), нормализует ферментный спектр крови у больных острыми и хроническими гепатитами. Кислота дополняет гепатопротекторное действие фосфолипидов, обладая высокой биологической и детергентной активностью (Y. Kageuama et al, 1994). Кроме того, она является синергистом кортикостероидов (Х.Н.Насыров с соавт., 1983), а также обладает антиаллергическим действием (О.Ю.Абакумова с соавт., 1996). Глицирризиновая кислота - антагонист ацетилхолина, гистамина и

335

других медиаторов воспаления. Выявлено и противовирусное действие, она ингибирует раннюю стадию репликации вируса гепатита А, ВИЧ-1, нормализует функцию печени у детей, инфицированных цитомегаловирусом (G.Сгаnсе et al., 1994; K.Numazaki et al, 1994).

Клинические испытания показали положительное действие фосфоглива на клинические проявления и темп функционального восстановления печени при острых и хронических вирусных гепатитах как у взрослых, так и у детей (В.Ф.Учайкин с соавт., 1999,

2001).

Препарат способен минимизировать побочные свойства интерферонов и нуклеозидов при совместном назначении в комбинированной терапии (И.Г.Никитин, 2007).

Фосфоглив характеризуется хорошим профилем переносимости и безопасности при лечении больных АБП. Использование препарата ассоциируется с более продолжительной абстиненцией, что имеет значение в поддержании нормальной функции печени. Его применение патогенетически обосновано, поскольку приводит к существенному снижению уровня провоспалительных цитокинов, в частности TNF-α (И.Г.Никитин, 2009).

Фосфоглив обладает рядом побочных эффектов, которые связаны с его глицирризиновой составляющей. Данная кислота по своей структуре имеет сродство со стероидными соединениями и может блокировать один из ферментов надпочечников, что приводит к возникновению у больного ряда симптомов, напоминающих альдостеронизм (повышение артериального давления, снижение уровня калия, возникновение мышечной слабости). Чаще всего подобные явления возникают у больных старше 50 лет и достаточно легко поддаются коррекции при назначении диуретиков.

Показания к применению в составе комплексной терапии: гепатит (острый и хронический), жировой гепатоз, другие дегенеративные поражения печени, лекарственные и алкогольные поражения печени, цирроз, псориаз, нейродермит, экзема.

Курс лечения фосфогливом при острых вирусных гепатитах составляет 2-4 недели, при хронических – 3 месяца. Взрослым препарат назначается по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды; детям в возрасте до 3-х лет фосфоглив назначают по ½ капсулы 3 раза в сутки; от 3 до 7 лет – 1 капсула 3 раза в сутки; старше 7 лет – 2 капсулы 2-3 раза в сутки. В одной капсуле содержится 65 мг эссенци-

336

альных фосфолипидов и 35 мг глицирризиновой кислоты. Больным, получающим инъекционную форму фосфоглива, вво-

дят внутривенно 2,5 г сухого лиофилизированного порошка (эссенциальные фосфолипиды 500 мг, глицирризиновая кислота 200 мг), растворенного в 10 мл воды для инъекций 1-2 раза в день в течение 2-3 недель. После окончания внутривенного курса терапия может быть продолжена препаратом в капсулах в течение 30 дней.

Новая форма выпуска фосфоглив форте содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) и 65 мг глицирризиновой кислоты (ГК). Увеличенное количество ЭФЛ и ГК позволяет добиться лучшего терапевтического эффекта как при комбинации фосфоглива форте с лиофилизатом, так и в монотерапии.

Включение фосфоглива в патогенетическую терапию больных острым гепатитом С приводит к достоверному сокращению продолжительности и уменьшению выраженности симптомов интоксикации, диспепсических явлений, желтушности кожи и слизистых, ускорению нормализации размеров печени. Действие препарата с высокой клинической эффективностью обусловливает сокращение сроков активности цитолитического синдрома.

Для профилактики и регресса вирусиндуцированного стеатоза у больных хроническим гепатитом С необходима коррекция нарушений липидного обмена, что улучшает прогноз и эффективность лечения заболевания. Необходимым и обоснованным является дополнительное включение фосфоглива, гепатопротектора с высокой степенью активности и выраженным противовирусным действием в стандартную схему лечения больных ХГС с нарушениями липидного обмена.

Фосфоглив способствует нормализации липидного обмена у больных ХГС: повышению уровня общего холестерина, снижению содержания СЖК, ТГ, стабилизирует уровни ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП, усиливает синтез холестерина ЛПНП. Нормализация показателей липидного обмена может служить критерием адекватности проводимой терапии (А.В.Рыжкина, 2010).

Фосфоглив – один из первых препаратов, для создания которого были применены нанотехнологии.

Оболочка лекарственных наночастиц (мицелл) состоит из фосфолипидов. Фосфолипидные наночастицы легко проникают внутрь клеток, освобождая действующее лекарственное вещество именно там,

337

где это необходимо. Фагоциты и другие клетки иммунной системы, поглощающие чужеродные для организма объекты, не способны «разглядеть» лекарственные частицы с размером 15-25 нанометров. Благодаря этому наночастицы дольше циркулируют в кровяном русле и покидают его преимущественно в тех местах, где выше проницаемость стенок сосудов. Именно в таких участках, например, очагах воспаления, часто требуется терапевтическое воздействие.

Нанофосфолип - препарат из группы гепатопротекторов, обладает также противовирусной активностью. Показаниями к применению являются: жировая дегенерация печени, острые и хронические гепатиты, цирроз, печеночная кома, токсические поражения. Его лечебный эффект основан на действии одиннадцати фосфолипидов и очищенной глицирризиновой кислоты. Особенность российского препарата по сравнению с зарубежными аналогами (эссенциале) заключается в наноформе активного вещества. Благодаря этому препарат обладает очень низкой токсичностью и не вызывает аллергических реакций, устойчив при хранении.

Виусид является комплексным препаратом, в состав которого входят компоненты, воздействующие на основные звенья патогенеза при воспалительных процессах, в том числе – прямое противовирусное действие. Как БАД виусид рекомендован Минздравом России «в качестве общеукрепляющего средства при сниженном иммунитете во время и после вирусных инфекционных заболеваний и восполняющего суточную потребность в витаминах». Производство виусида организовано компанией “Catalisis, S.L.”(Испания)

вряде стран Европы и Америки. Входящие в состав виусида компоненты являются известными веществами, улучшающими метаболизм на клеточном уровне, обладающими противовирусным, антимикробным, противовоспалительным, антиоксидантным, стимулирующим иммунитет действием. Его компоненты устраняют негативное влияние свободных радикалов, образующихся при любых инфекционных и воспалительных процессах. Все компоненты препарата существуют в человеческом организме или входят в препарат

втерапевтических дозах, вследствие этого при его использовании не зафиксировано проявлений токсичности.

Состав виусида (1 пакет – 3,2 г порошка): глицирризиновая кислота – 0,04 г; глюкозамин – 0,7 г; аргинин – 0,7 г; глицин – 0,4 г: аскорбиновая кислота – 0,02 г; пиридоксин – 0,0006 г; кальция пан-

338

тотенат – 0,002 г; цинка сульфат (гидрат) – 0,005 г; фолиевая кислота – 70 мкг; цианокобаламин – 0,4 мкг; яблочная кислота – 0,4 г; лимонный ароматизатор – 0,7 г; мятный ароматизатор – 0,04 г; натрия метилпарабен – 0,004 г; сахарин – 0,07 г; мальтодекстрин –

0,12 г.

Форма выпуска: порошок в пакетиках для приема внутрь по 3,2 г. Дозировка и схемы приема при острой форме вирусного гепа-

тита:

взрослым: по 1 пакету 2-3 раза в день в течение 15-30 дней; детям в возрасте до 3 лет: по 1/3 пакета в день; детям в возрасте 3-5 лет: по 1/2 пакета 2 раза в день,

детям в возрасте старше 5 лет: по 1 пакету 2 раза в день. Длительность приема 10-30 дней.

Другие препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды:

-эссел форте с диглицеридными эфирами холинфосфорной кислоты, преимущественно линолевой и олеиновой (капсулы по

300 мг);

-липин и лиолив, содержащие лиофилизированный фосфатидилхолин (липосомы) во флаконах по 500 мг. Препарат назначают по 0,5 – 1 г 2 раза в сутки внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы. Курс лечения 10-14 дней.

Высокий мембранопротекторный эффект нового парентерального препарата лиолив проявляется в нормализации показателей ПОЛ и цитолитического синдрома при остром токсическом гепатите в доклинических исследованиях. Важным выводом данного исследования является подтверждение преимуществ липосомальных препаратов по параметрам высокой мембранозащитной активности.

Препараты, содержащие силимарин

В проведенном в 1996 году К. Flora и соавт. опросе пациентов гепатологической клиники Орегонского университета выяснилось, что 31% из них использовал «нетрадиционные» (безрецептурные) препараты, среди которых наиболее популярным оказался силимарин, при этом половина опрошенных указывала на высокую эффективность такого лечения. Объективные методы исследования эффективности подобной терапии, к сожалению, в данной работе не использовались.

Популярность силимарина у больных с поражениями печени

339

различной этиологии подчеркивается в работе D. В. Strader (2002), в которой исследовалась фармакотерапия заболеваний печени у 989 пациентов 6 американских клиник. В данной работе 12% пациентов принимали силимарин, что превысило количество больных, принимающих любое другое средство растительного происхождения (препараты чеснока, женьшеня, алоэ и др.).

Силимарин – это комплексный препарат, который содержит смесь алкалоидов, биофлавоноидов из семян расторопши пятнистой Silybum marianum, известной как молочный чертополох, марьин татарник, колючник, татарник серебристый. Расторопша относится к семейству сложноцветных Asteraceae (Compositae) и от других видов чертополоха отличается большим размером и выраженными белыми прожилками (пятнами) на листьях (Greive, 1981).

Первые упоминания о лекарственном применении этого растения относятся к трудам древнегреческого врача Теофраста. Рекомендации по применению расторопши можно найти в книгах средневековых ученых Брюнфельса, Матиолуса, Бока и др. (Greive, 1981; Foster, 1991; Harnisch G., 1983). В Европе ХVIII – ХIХ веков спиртовой (этаноловый) экстракт семян растения, известный как микстура Радмахера, становится очень популярным средством лечения расстройств печени и селезенки (Madaus, 1938). 1949 год принято считать «годом рождения» силимарина как официального лекарственного средства. Толчком к этому событию послужили исследования Ф. Майера и О. Эйхлера, проведенные немецкой фирмой Madaus (Кунтц, 1998).

340