Актуальные вопросы современной гепатологии

генных факторов: инсулиноподобный фактор роста I -IGF-I, тромбоцитарный фактор роста -PDGF, трансформирующий фактор роста β -TGFβ, эндотелин-1 -ЕТ-1, активные формы кислорода (ROS) и компоненты внеклеточного соединительнотканного матрикса: коллаген, эластин, гликопротеины, протеогликаны, гиалуроновая кислота (рис. 3).

Рисунок 3. Механизмы фиброгенеза в печени

(Gressner O.A., Weiskirchen R., 2007)

Фиброз печени представляет собой универсальную ответную реакцию печени на воспаление и характеризуется диффузным изменением структуры органа вследствие замещения паренхимы печени соединительной тканью. Степень прогрессирования и выраженности фиброза определяется нарушением баланса между образованием и деградацией фиброзной ткани, который регулируется профиброгенными и антифиброгенными факторами. Сохраняющееся воздействие повреждающего фактора приводит к дисбалансу антифиброгенных и профиброгенных факторов в сторону последних и прогрессированию фиброза с отложением патологического коллагена в перисинусоидальном пространстве Диссе, что препятствует обмену веществ между кровью и гепатоцитами (рис. 4).

Несомненный интерес для диагностики фиброза печени представляют данные о повышении уровня ферритина в сыворотке крови в отсутствие маркеров фазы репликации гепатотропного вируса, но при наличии гистологической картины выраженного гепатита. Обсуждается вопрос об информативности ферритина как показателя активности воспалительного процесса в печени. В ряде работ

212

(В.Т.Ивашкин, Ч.С.Павлов, 2011) показано, что концентрация сывороточного ферритина коррелирует со степенью некроза гепатоцитов и выраженностью воспалительного синдрома. Результаты других работ указывают, что количество железа в печени служит прогностическим критерием эффективности лечения препаратами интерферона. Кроме того, выявлена достоверная корреляция концентрации железа в печени со стадией поражения органа и частотой развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Рисунок 4. Механизм фиброгенеза в печени (Zois C.D. et al., 2008)

Ускоренное развитие фиброза в условиях перегрузки железом можно объяснить тем, что происходит активизация процессов перекисного окисления, продукты которого могут оказывать профиброгенное влияние. Кроме того, риск развития фиброза печени повышается при злоупотреблении алкоголем, при наличии патологического ожирения.

Методы оценки фиброза печени

Оценка выраженности фиброза печени традиционно осуществляется путем морфологического исследования ее ткани, полученной при пункционной биопсии. Полуколичественный (ранговый) метод для определения степени фиброза (индекс фиброза - ИФ) был впервые предложен R.G. Knodell в 1981 г. В настоящее время с помощью различных методик степень фиброза оценивают в баллах - от 0 до 4 (Knodell, METAVIR) или от 0 до 6 (Ishak) баллов (табл. 2).

213

Система оценки изменений в биоптате по R.G.Knodell - проста, компактна, удобна в работе. Однако она не позволяет четко отразить стадию фиброза, поскольку шкала оценки является прерывистой. В частности, оказывается не охарактеризованной фаза перипортального фиброза, которая является важной при решении вопроса о показаниях к противовирусной терапии при хроническом гепатите С. Кроме того, результатом исследований по шкале R.G.Knodell является сумма баллов, отражающая как гистологическую активность процесса, так и стадию ФП, что нивелирует различия этих параметров у больных с одинаковым количеством баллов.

214

Американское общество по изучению болезней печени (2004) рекомендует к широкому практическому применению системы K.Ishak и соавт. (1995) и METAVIR (1996). Первая включает шесть позиций и излишне подробно описывает нарастание степени ФП. Большое число «стадий» ФП приводит к большему количеству вариантов при практическом использовании системы и меньшей воспроизводимости результатов. Кроме того, в описании биоптата по системе K.Ishak рекомендуется указывать, но не оценивать в баллах такие изменения, как внутридольковый фиброз, перивенулярный фиброз и флебосклероз терминальных печеночных венул. Также начальный отрезок шкалы (0-2 балла) отражает состояние, когда не во всех портальных трактах в одинаковой мере выражен фиброз. Присвоенные баллы не соответствуют в данном случае максимальному проявлению признака, а отражают часть вовлеченных в процесс портальных трактов.

Система METAVIR считается наиболее достоверной и воспроизводимой. Ограничение числа оцениваемых параметров (четыре «стадии») в значительной степени упрощает оценку и способствует большему числу совпадений при оценке изменений различными клиническими морфологами.

Сопоставление приведенных систем полуколичественной оценки степени ФП позволяет сделать вывод, что основными этапами на пути формирования ФП являются три основных периода. Первый период охватывает изменения от интактных портальных трактов до их расширения за счет фиброза. Этот процесс включает в себя как равномерное (концентрическое) расширение портальных зон, что делает их хорошо различимыми уже при малом увеличении микроскопа (рис.5), так и внедрение коротких неполных септ в окружающую паренхиму.

Такая экспансия придает портальным трактам неправильную звездчатую форму (рис.6).

Второй период характеризуется нарастанием перипортального фиброза, образованием фиброзных септ (рис.7) между содержащими сосуды структурами (портальными трактами и/или центральными венами). Считается, что порто-портальные фиброзные септы предшествуют образованию порто-центральных, в отдельных случаях, последние могут наблюдаться на ранних стадиях болезни. Постепенно количество мостовидных септ нарастает, что сопровождается нарушением строения печени в результате мозаичной

215

регенерации гепатоцитов и контракции фиброзной ткани. Распространение указанных изменений на весь орган отражает третий период формирования ФП - цирроз печени (рис. 8).

Рисунок 5. Стадия фиброза F1: изолированный фиброз портальных трактов

Рисунок 6. Стадия фиброза F2: перипортальный фиброз с короткими неполными септами

216

изменения второй (мостовидные септы) или третьей (нарушение долькового и балочного строения в сочетании с мостовидным фиброзом) стадии.

Следует иметь в виду, что изначально системы полуколичественной оценки индекса гистологической активности и степени ФП разрабатывались применительно к хроническим вирусным гепатитам. Затем с их помощью стали оценивать изменения при аутоиммунном гепатите. В то же время представленные системы являются неадекватными для оценки степени ФП при неалкогольном и алкогольном стеатогепатите, так как ни одна из них не учитывает выраженность центрилобулярного перисинусоидального и перивенулярного фиброза, капилляризацию синусоидов - важных характеристик ФП при данных заболеваниях печени.

Таким образом, морфологическое исследование ткани печени остается наиболее широко используемым методом для установления гистологической активности печеночного процесса и стадии ФП. Важно подчеркнуть, что среди большого разнообразия систем полуколичественной оценки изменений печени предпочтение рекомендуется отдавать системе METAVIR, как наиболее легко воспроизводимой.

Биопсия печени

Впервые пункция печени была произведена Биэтом и Стэнли в 1833 году при эхинококкозе. В 1878 году Гаммонд выполнил пункцию при абсцессах печени. В дальнейшем проколы производились с диагностической целью при подозрении на абсцесс печени при амебной дизентерии. В 1883 году Эрлихом выполнялись пункционные биопсии при сахарном диабете с целью изучить содержание гликогена в ткани печени. В 1900 году А.А.Белоголовый опубликовал результаты, полученные при проведении двенадцати пункционных биопсий печени у больных с острым гепатитом в целях бактериологического исследования.

В 1939 году была опубликована статья датских исследователей Иверсена и Рогольма, предложивших специальную иглу и ряд приемов для проведения пункции печени. Новый метод позволял получать кусочки ткани, по величине вполне достаточные для гистологического исследования. Игла была модифицирована из инструмента, применявшегося для прокола гайморовой пазухи.

218

Пункционная биопсия печени до настоящего времени остается важнейшим методом определения активности воспаления и стадии фиброза при различных заболеваниях печени. Во многих случаях именно это исследование играет решающую роль в установлении диагноза и решении вопроса о выборе оптимальной тактики ведения больного. К сожалению, биопсия печени в России не получила широкого распространения в практическом здравоохранении и остается прерогативой специализированных клиник. Это обусловлено как недостатком подготовленных специалистов, владеющих данной манипуляцией, так и отсутствием во многих медицинских учреждениях патоморфологов, специализирующихся на оценке гистологических препаратов печени.

Биопсия печени относится к инвазивным вмешательствам с риском развития ряда осложнений. Важную роль играет негативное отношение больных к данной процедуре. Необходимо учитывать мозаичность изменений в ткани печени, в том числе неравномерность распределения фиброзных изменений, что может приводить к неадекватной оценке выраженности и стадии ФП.

Качественный анализ биоптата с использованием балльных систем оценки возможен при условии получения образца ткани печени длиной не менее 10-15 мм, который содержит как минимум 10 портальных трактов.

Биопсия печени имеет ряд ограничений:

- возможный риск осложнений (табл. 3) при проведении биопсии (рефлекторная гипотония, кровотечения, в том числе массивные, подкапсульные гематомы печени, повреждение соседних органов и др.), в том числе и с летальным исходом (в 0,01% случаев);

219

При уменьшенной в размерах печени (чаще при циррозе) и при наличии асцита нельзя быть полностью уверенным в получении биоптата. Пункция также может оказаться безрезультатной («пустая биопсия») при недостатке опыта и при несоблюдении методики проведения, что обычно регистрируется в 2-16 % случаев.

-отсутствие, как правило, возможности оценки степени фиброза в динамике при длительном наблюдении (для этого необходимо частое повторное выполнение биопсии печени, что затруднительно

вреальной клинической практике);

-недостаточная чувствительность метода в оценке степени фиброза вследствие малого объема исследуемой ткани печени (около 1/50000 части органа);

-возможность как недооценки, так и переоценки тяжести поражения печени (наблюдается в 24-33% случаев);

-недостаточная воспроизводимость полученных результатов (один и тот же биоптат разные морфологи могут трактовать различно).

Решение о целесообразности проведения биопсии печени принимается совместно лечащим врачом и заведующим отделением, а также руководителем отдела или консилиумом.

Показаниями к проведению пункционной биопсии печени являются:

1. Гепатомегалия неясного генеза. Биопсия печени в таких случаях позволяет диагностировать не только латентно протекающий цирроз печени, гепатит, жировую дистрофию, но и редко встречающиеся заболевания печени, такие как туберкулез печени, гемохроматоз, амилоидоз, болезнь Вильсона – Коновалова, саркоидоз, а также гематологические заболевания – остеомиелосклероз, ретикулезы, лейкозы.

2. Выявление болезней, вызвавших изменения функциональных проб печени.

3. Дифференциальная диагностика хронических заболеваний печени.

4. Получение клеток для тканевой культуры.

5. Диагностика лекарственно-индуцированного поражения печени.

6. Исключение реакции отторжения трансплантата.

7. Исключение реинфекции или ишемии органа после трансплантации печени.

220