- •Глава 13. Химия крови Кровь состоит из плазмы и форменных элементов.
- •Ведущая функция крови – транспортная
- •Белки – преобладающие компоненты плазмы
- •Патопротеинемия – любое отклонение от нормального соотношения белков в плазме крови
- •Уровень белков в плазме определяет распределение воды между кровью и тканями
- •Синтез белков плазмы – яркий пример механизма синтеза секретируемых белков.
- •Каждый белок плазмы характеризуется временем полураспада в кровообращении.
- •Содержание некоторых белков в плазме увеличивается во время острого воспаления.
- •Для классификации белков плазмы можно использовать разные подходы
- •Альбумин - главный белок плазмы человека
- •Глобулины - наиболее гетерогенная группа белков плазмы
- •Фракция α1-глобулинов
- •Недостаточность α1-антитрипсина ведет к эмфиземе легких
- •Фракция α2-глобулинов
- •Транспортный белок с ферментативной активностью – церулоплазмин
- •Фракция β-глобулинов
- •Иммуноглобулины – ведущие молекулы в механизмах защиты организма
- •Все иммуноглобулины состоят как минимум из двух легких и двух тяжелых цепей
- •Различают два типа легких цепей – λ и κ
- •Двух идентичных вариабельных областей не бывает
- •Функции, свойственные классу иммуноглобулина, определяют константные области молекул
- •Вместе с иммуноглобулинами на защиту организма может выступать система комплемента
- •Рис 13.5. Пути активирования системы комплемента Компоненты системы комплемента имеют специфические названия
- •Белки классического пути активирования комплемента
- •Лектиновый путь подобен классическому пути за исключением первой реакции
- •У альтернативного пути свой набор белков
- •В регуляции работы системы комплемента принимают участие специфические ингибиторы
- •Растворимые активные компоненты комплемента обладают широким спектром действия
- •Белки системы гемостаза
- •Сужение сосудов - первый этап гемостаза
- •Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – механизм остановки кровотечения при повреждении капилляров
- •Рис 13.6. Формы неактивных и активных тромбоцитов
- •Эндотелиоциты поддерживают кровь в жидком состоянии и участвуют в свертывании
- •Ингибиторы циклооксигеназной системы - эффективные антитромботические препараты
- •Классическая теория свертывание предложена п. Моравитцем и а Шмидтом.
- •Коагуляционный гемостаз состоит из трех фаз коагуляции и посткоагуляционной фазы
- •В зависимости от механизма первой фазы различают внутреннюю и внешнюю системы гемостаза
- •Фактор Ха – конечный продукт внутренней и внешней систем коагуляционного гемостаза
- •Вторая коагуляционная фаза – образованиие тромбина
- •Тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин в третью фазу коагуляции
- •Факторы свертывания крови происходят, по-видимому, из общего предшественника
- •Структурное подобие между белками дополняется общей зависимостью их функционального состояния от витамина к
- •Антитромботические механизмы предупреждают генерализацию свертывания крови в сосудах
- •Искусственные антикоагулянты могут быть прямого и непрямого действия
- •Гепарин, эдта и цитрат тормозят свертывание in vitro
- •Фибринолиз - важнейшая антисвертывающая система
- •Активаторы плазминогена выделены из тканей и биологических жидкостей
- •Ингибиторы фибринолиза - неотъемлемый компонент фибринолитической системы
- •Лабораторные тесты позволяют оценить состояние системы гемостаза у человека
- •Недостаточность факторов, тормозящих свертывание, обусловливает возникновение тромбозов
- •Кислотно-щелочное состояние
- •Концентрацию протонов необходимо поддерживать на постоянном уровне
- •Со2 – конечный продукт метаболизма и составляющая буферных систем организма
- •Цистеин и метионин важнейшие источники протонов
- •Буферные системы внеклеточного и внутриклеточного пространств.
- •Бикарбонатная буферная система является открытой системой
- •Гемоглобин является самым важным небикарбонатным буфером
- •Регуляция концентрации протонов
- •Легкие участвуют в регуляции бикарбонатной буферной системы
- •Синтез мочевины - один из путей регуляции кислотно-щелочного состояния
- •Почки участвуют в регуляции кщс путем выделения протонов
- •В моче также существует открытая буферная система
- •Ацидозы и алкалозы – это нарушения кислотно-щелочного состояния
- •РН-метры и газовые анализаторы позволяют поставить диагноз нарушения кщс
- •Самые частые нарушения кщс в медицинской практике – метаболические ацидозы
Лабораторные тесты позволяют оценить состояние системы гемостаза у человека
Описанные выше механизмы показывают, что для полной оценки состояния гемостаза необходимо получить информацию о состоянии всех компонентов его системы: сосудистой стенки, количества и качества тромбоцитов, системы свертывания крови. Коагулограмма – набор тестов, характеризующих функциональное состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови. Полный набор показателей коагулограммы включает от 7 до 20 тестов, выбор которых зависит от многих условий с обязательным учетом результатов клинического обследования больного.
Минимальная информация может быть получена:
1) из тестов, характеризующих общее состояние системы свертывания крови. Время свертывания крови – наиболее простой коагуляционный тест, выявляющий грубые нарушения в системе свертывания крови. Удлинение времени свертывания может быть связано с выраженным дефицитом одного или нескольких факторов свертывания
2) из тестов, характеризующих состояние отдельных фаз гемокоагуляции:
а) оценка состояния внутренней системы свертывания крови. Стандартизированные тесты средней чувствительности (частичное тромбо-пластиновое время (кефалиновое время), активированное частичное тромбопластиновое время (каолин-кефалиновое время)); высокочувствительные стандартизированные просеивающие (скрининговые) тесты (микрокоагуляционный тест, аутокоагуляционный тест);
б) оценка функционирования внешней системы свертывания крови (протромбиновое время);
в) оценка этапа тромбинообразования (II фаза)(протромбиновый индекс, характеризует суммарную активность II, V, VII и X факторов);
г) оценка этапа фибринообразования (III фаза)(тромбиновое время, количественное определение фибриногена, ориентировочное определение фактора XIII);
3) из тестов, характеризующих состояние антикоагулянтной системы. Толерантность плазмы или крови к гепарину (этот показатель косвенно характеризует состояние противосвертывающей системы), количественное определение антитромбина III;
4 ) из тестов, характеризующих состояние системы фибринолиза (определение фибринолитической активности, определение продуктов деградации фибрин(оген)а).
При выявлении нарушений в свертывании крови, для уточнения их характера, выполняют расширенную коагулограмму с использованием дифференцирующих тестов, которая позволяет оценить содержание и активность отдельных факторов свертывающей и противосвертывающей систем.
Коагулограмма позволяет проводить и дифференциальную диагностику нарушений в свертывающей системе, в том числе большинства наследственных коагулопатий. Лабораторные гесты оценки коагуляционного гемостаза используются также для оценки эффективности и контроля проводимого лечения.
Мутации генов, кодирующих факторы гемостаза, – причина многих врожденных заболеваний гемостаза
Мутации генов (на хромосоме 17g21 23), кодирующих комплекс гликопротеинов GPIIb/IIIa ( рецептора фибриногена), ведут к редкому аутосомно-рецессивному заболеванию свертывания, которое характеризуется замедлением времени кровотечения, нормальным количеством тромбоцитов и полной неспособностью к агрегации тромбоцитов. Оно называется тромбастенией Гланцмана. У пластинок снижается или полностью отсутствует ретракция сгустка.ю так как тромбоциты, очевидно, не могут передать силу сокращения цитоскелета на сеточку фибрина.
Изменения синтеза и структуры фактора Виллебранда обусловливают нарушение функции тромбоцитов. Так как этот фактор важен для адгезии тромбоцитов, у пациентов при его недостатке наблюдается кровоточивость, носовые кровотечения, или месячные кровотечения, или сильные кровотечения после повреждения или оперативных вмешательств.
Гемофилии (А и В) вызываются отсутствием факторов VIII или IX. Описаны клинические проявления врожденной недостаточности практически всех факторов свертывания. Наиболее известной является гемофилия А, которая развивается при недостаточности фактора VIII. Это ведет к нарушению активирования фактора Х по внутренней системе и резкому снижению или прекращению образования тромбина. Болезнь характеризуется повышенной склонностью к кровотечениям даже при незначительных повреждениях Для лечения используют препараты, содержащие фактор VIII, полученные из плазмы доноров или при помощи гентехнологических методов. Учитывая короткое время полураспада (6–20 ч) концентрацию фактора следует постоянно поддерживать.
Гемофилия А встречается с частотой 1:5000 у мужской части населения и является самым частым и тяжелейшим нарушением свертывания крови у человека. Она клинически проявляется только у мальчиков, у гетерозиготных женщин клинически не проявляется.
Около трети всех открытых точечных мутаций касаются ЦГ-динуклеотида. Возможны Ц/Т- и Г/A-мутации. При Ц/Т- замене на кодирующей цепи происходит замена кодона Арг(ЦГА) на стоп-кодон (ТГА), на некодирующей цепи эта же мутация ведет к замене Арг (ЦГА) на Глн ( ЦАА).
При отсутствии или функциональной недостаточности фактора IХ возникает заболевание, которое обозначается, как гемофилия В. Ген этого фактора находится на Х хромосоме (Xq27). Экспрессия гена в печени ведет к образованию одного препрофактора IХ, из которого после отщепления сигнального пептида возникает зрелый белок из 425 аминокислот. Во время биосинтеза происходит гликозилирование и гамма карбоксилирование. Для активирования фактора удаляется пептид путем расщепления пептидных связей Арг145-Ала146. При мутации, при которой Арг145 замещается на гистидин, концентрация профактора в плазме нормальная, однако его активирование нарушено. Это ведет к умеренной гемофилии. Замена Арг80 обусловливают тяжелую форму болезни. Это говорит о различном значении обоих отщепляемых пептидов для активирования фактора IХ. При некоторых других мутациях ведущих к замещению Арг на Сер в проферменте, не происходит посттрансляционный процессинг фермента. При этом возникает пептид на N-конце имеющий дополнительный 18 аминокислотный пептид, который не может служить субстратом для γ-карбоксилирования.. Небольшой процент пациентов (1 %) образуют антитела против терапевтически применяемого фактора IХ, что обусловлено делецией гена ( белок при этом рассматривается как чужеродный).