Искусственные антикоагулянты могут быть прямого и непрямого действия

При снижении антикоагулянтной активности крови в качестве лекарст­венных препаратов используют искусственные антикоагулянты прямого и непрямого действия.

 Антикоагулянты прямого действия ингибируют процесс свертывания крови в результате инактивации факторов свертывания, находя­щихся в крови. В клинической практике среди антикоагулянтов прямого дейст­вия наибольшее распространение получил гепарин. 

Он синтезируется и накапливается в гранулах тучных клеток (легкие, печень) и гранулоцитами крови. Фармакологический препарат гепарин – это смесь молекул гепарина разной молекулярной массы (5-30 кДа). Его введение  оказывает силь­ный и быстрый антикоагулянтный эффект (снижение свертываемости крови начинается “на острие иглы"), но действует относительно кратковременно. Эффективность действия зависит от степени сульфатирования молекулы. На фоне дефицита АТ-III терапевтическая активность гепарина ослабевает. Эффект введенного  гепарина (при передозировке препарата) можно снять введением протамина – белка с основными свойствами. 

 Ан­тикоагулянты непрямого действия (фенилин, дикумарин, неодикумарин, ферромарон, синкумар и др.) широко используются для профилактики тромбообразования и тромбоэмболических осложнений. Антикоагулянтное дейст­вие этих препаратов основано на их антагонизме с витамином К (см. выше), что сопровождается выключением плазменных факторов VII, IX, X, II из процесса коагуляции крови. Антикоагулянты непря­мого действия оказывают эффект не сразу, а спустя несколько часов и даже дней, и действуют продолжительно. Передозировку этих препаратов можно снять введением препаратов витамина К.

Гепарин, эдта и цитрат тормозят свертывание in vitro

Если необходимо получить кровь для исследований, то ее образец собирают в  гепаринизированную  пробирку. С той же целью можно использовать  раствор ЭДТА или цитрата, которые связывают ионы кальция. Цитрат нашел широкое применение  при заготовке  крови для переливания.

Фибринолиз - важнейшая антисвертывающая система

Фибриновый сгусток, образовавшийся в процессе свертывания, постепенно растворяется в посткоагуляционную фазу свертывания. Фибринолиз – это расщепление фибрина (фибриногена) на растворимые низкомолекулярные пептиды с помощью фибринолитической системы, которая во многом по принципу организации  подобна системе свертывания. Главным физиологическим ферментом, ответственным за фибринолиз, является сериновая протеаза – плазмин (фибринолизин), а реакции, обеспечивающие его активность, носят название плазминовой (фибринолитической) системы. Эта система включает плазмин и его профермент – плазминоген, активаторы плазминогена, проактиваторы плазминогена, ингибиторы плазмина и ингибиторы активаторов плазминогена.

Плазминоген – гликопротеин  α-глобулиновой фракции белков плазмы крови. Одноцепочечная молекула с мол. массой 93 кДа.

Гетерогенность молекул может быть обусловлена их частичным гидролизом, различиями в составе углеводов и аминокислот. Препа­раты устойчивы в кислой среде, где выдерживают нагревание до 70°.

Место синтеза белка не установлено. Содержание в плазме колеблется в широких пределах: у мужчин – 195 мг/л, у женщин –  до 250 мг/л. Время полураспада – 2,5 сут. За сутки разрушается и синтезируется около 5 мг плазминогена. Повышение содержания его наблюдается у больных со злокачественными опухолями, при туберкулезе, после облучения рентгеновскими лучами, снижение – при болезнях печени.

Под действием активаторов плазминоген быстро превращается в плазмин – сериновую протеиназу, расщепляющую лизил-аргининовые и лизил-лизиновые связи в белковых субстратах, главным образом, в фибрине и фибри­ногене (циркулирующий свободный плазмин способен также гидролизовать факторы V и VIII свертывающей системы крови, факторы комплемента, раз­личные полипептидные гормоны)(рис.13.14). При активировании плазминогена в его мо­лекуле гидролизуется пептидная связь арг ^Зб0 – вал³⁶¹ , и молекула из одноцепочечной превращается в двухцепочечную молекулу плазмина (рис.13.13). N-концевая  часть молекулы плазминогена образует тяжелую (А) цепь (мол. масса  60000 Да) плазмина, а легкая (В) цепь (мол. масса  25000 Да)  образуется из С-концевого отдела плазминогена. В-цепь содержит обычный для сериновых протеиназ ак­тивный центр, имеющий остатки серина, гистидина и аспарагиновой кислоты.

Рис.13.13.Схема строения плазминогена и место действия его активаторов

 В А-цепи плазмина, также как и в молекуле плазминогена, имеется пять близ­ких по аминокислотной последовательности петлеобразных участков кринглов (содержат по 80 аминокислотных остатков, скрепленных тремя дисульфидными связями), называемых лизинсвязывающими участками (ЛСУ). ЛСУ ответст­венны за взаимодействие плазминогена (плазмина) с фибрином (фибриноге­ном), а также с физиологическим ингибитором плазмина – α₂-антиплазмином.

Рис.13.14.Схема фибринолиза