Антитромботические механизмы предупреждают генерализацию свертывания крови в сосудах

Описанные выше механизмы свертывания по своему принципу организации напоминают систему водяного каскада, что обеспечивает выполнение ими важной функции – усиления (амплификации) сигнала: ферменты более высокого уровня этого каскада множат (с множителем равным 8) число молекул нижнего уровня, что подчеркивает повышение значимости концентрации факторов свертывания более низкого уровня этого каскада для достижения цели – образования сгустка крови. Однако такое усиление могло бы привести к непрерывному ускорению однажды начавше­гося свертывания крови и вызвать превращение всего наличного фибриногена в фибрин. Особенностью  данного каскада является возможность обратной регуляции на каждом уровне каскада, которая обеспечивает поддержку баланса между про- и антикоагулянтами. Система факторов коагуляции контролируется системой антикоагулянтов (рис.13.12). 

Рис.13.12. Место действия ингибиторов системы гемостаза

Антикоагулянты действуют по раз­личным механизмам: препятствуют активированию факторов свертывания крови, нейтрализуют и ингибируют активные факторы коагуляции, блокируют реакции между факторами свертывания; блокируют активацию тромбоцитов, их активные формы и (или) тромбоцитарные факторы (в частности, Р₃ и Р₄) на стадиях протромбиназо- и тромбинообразования, а также препятствуют поли­меризации фибрин-мономеров. Практически каждому из участников процесса фибринообразования противостоят специфические ингибиторы. По механизму образования в организме все естественные (физиологи­ческие) антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Пер­вичные антикоагулянты постоянно синтезируются в организме и с постоянной скоростью выделяются в кровоток. Они взаимодейст­вуют с активными факторами коагуляции, нейтрализуя их, и не действуют на неактивные формы этих факторов. Вторичные антикоагулянты образуются из факторов свертывания и других белков в процессе свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем.

Из множества  физиологических антикоагулянтов наиболее хорошо известными являются: 

• антитромбин III (гепариновый кофактор) – гликопротеин с молекулярной массой 56 – 65 кДа. Содержание в сыворотке – 290 мг/л. Ингибирует различные протеолитические ферменты серинового типа,  но наиболее активно действует на факторы IIa, Ха и XIa. В присутствии гепарина ингибирующая активность повышается почти в 100 раз. Терапевтический эффект гепарина зависит от антитромбина III: при снижении содержания последнего падает эффективность вводимого гепарина. Уровень антитромбина III снижается при 6олезнях печени, диссеминированном внутрисосудистом свертывании, опухолях, остром  лейкозе и других заболеваниях. Врожденная недостаточность антитромбина III характеризуется усилением свертывания, предрасположенностью к тромбофлебитам, тромбоэмболии. Гепарин образует комплексы с антитромбином III в соотношении 1: 1. Механизм ингибирующего действия подобен действию α₁-ингибитора протеаз. Тромбин образует комплекс с ингибитором, причем его диссоциация сопровождается образованием двух  цепей антитромбина,  соединенных между собой дисульфидными мостиками, что указывает на протеолитическое расщепление антитромбина тромбином. Подобный эффект обнаруживается и при взаимодействии антитромбина III с факторами IXа и Ха. Увеличение  ингибирующих свойств антитромбина III  под влиянием  гепарина связывают с действием последнего на конформацию антитромбина III;

• a₂-макроглобулин, на долю которого приходится около 3,5 %  антитромбинового потенциала крови; 

• Протеин С (назван так потому, что при хроматографии на ионобенной колонке выходил в третьей фракции (первые А и В). Это сериновая протеаза, состоящая из двух полипептидных цепей с мол. массой  41 и 21 кДа, синтезируется в форме неактивного профермента в печени.  Подобно другим факторам свертывания имеет 10 витамин К-зависимых карбокислированных остатков Глу. При лечении антагонистами витамина К  активность этого белка снижается.  Протеин С активируется свободным тромбином, но этот процесс протекает медленно и не имеет физиологического значения. Значительно быстрее он активируется  с участием тромбомодулина – белка на поверхности тромбоцитов, являющегося рецептором тромбина. Связанный с тромбомодулином тромбин очень быстро активирует протеин С. Для оптимального протекания этого процесса необходимо участие кофактора –  протеина S (по названию города Сиэттла, где его впервые открыли); 

• Протеин S – тоже витамин К-зависимый белок, синтезируемый в печени. В крови циркулирует в свободной форме или как комплекс с С4b-связывающим белком (ингибитором системы комплемента) или как комплекс с протеин S-связывающим белком. Комплекс из активного белка С и белка S инактивирует активные факторы Vа и VIIIа и действует при этом как антикоагулянт. Одновременно этот комплекс инактивирует  ингибитор тканевого активатора плазминогена, косвенно выполняя роль стимулятора фибринолиза.

В физиологических условиях содержание антикоагулянтов достаточно для сдерживания процессов гемокоагуляции на уровне, необходимом для предотвращения потери крови из сосудов при неизбежных микротравмах, связанных с обязательными механическими движениями (дыхание, перемеще­ние и т.д.). При усиленном тромбинообразовании компенсаторно растет и уро­вень антикоагулянтов. Патологическое повышение активности ингибиторов затрудняет свертывание крови и может сопровождаться развитием геморрагии. Снижение активности антикоагулянтов, наоборот, повышает свертываемость крови и способствует образованию тромбов. Дефицит АТ-III и протеина С или его кофакторов, является наиболее частой причиной тромбофилий.