Белки классического пути активирования комплемента
Cl-компонент комплемента — сложная многоцепочечная надмолекулярная структура, состоящая из трех белков: Clq, С1r, CIs. В состав каждой такой структуры входят одна молекула Clq и по две молекулы С1г и CIs. Функционально полноценная структура образуется в присутствии ионов кальция. Пусковым механизмом классического пути является образование комплекса "антиген - антитело" (АГ-АТ) на поверхности клетки-мишени. Молекула иммуноглобулина (АТ) при этом приобретает способность связывать С1q-компонент комплемента. После присоединения к ним C1r и C1s образуется С1-эстераза, катализирующая гидролиз компонента С4, с образованием растворимого компонента С4а и С4b, который остается в составе комплекса. Возникший комплекс катализирует гидролиз компонента С2 с образованием растворимого фрагмента С2b и связанного с комплексом фрагмента С2a. Присоединение С2а формирует комплекс, названный "С3-конвертазой", субстратом которой явдяется компонент С3 комлемента. Под действием С3-конвертазы образуется растворимый фрагмент С3a и связанный с катализирующим комплесом фрагмент С3b. В результате такой реакции формируется "С5-конвертаза", действующая на компонент С5 комплемента и разделяющая его на фрагменты С5а (растворимый) и С5b, остающийся в составе комплекса.
Рис.13.6.Схема образования мембраноатакующего комплекса
После этого с С5b в составе комплекса последовательно связываются С6, С7 и С8. В результате образуется комплекс, способный присоединять две молекулы С9. Если этот процесс протекает на поверхности клетки-мишени, то компоненты комплекса С5b-C9 образуют мембраноатакующий комплекс (рис.13.6), который формирует на поверхности клетки-мишени трансмембранные каналы, полностью проницаемые для электролитов и воды. Клетка-мишень погибает.
Побочные (неосновные) продукты процесса С3а и С5а обладают свойствами анафилотоксинов.
Лектиновый путь подобен классическому пути за исключением первой реакции
Зависимый от кальция лектин, называемый маннансвязывающий лектин или маннансвязывающий белок (MСБ), способен связываться с концевыми группами маннозы на поверхности бактерии. MСБ аналогичен по функции C1q. После связывания с клеткой мишенью МСБ взаимодействует с двумя сериновыми протеазами, известными как MASP и MASP2 (с маннансвязывающим лектином ассоциированные сериновые протеазы), которые аналогичны C1r и C1s. Сериновые протеазы расщепляют C4 на C4b и C4a, и с этого участка лектиновый путь идентичен классическому пути.
У альтернативного пути свой набор белков
В проведении альтернативного пути участвуют следующие факторы:
Начальный фактор IF (C3NeF)– β-глобулин сыворотки крови с мол. массой 170 кДа. В крови обнаруживается в следовых количествах. Он легко взаимодействует, переходя при этом в активную форму, с полисахаридами, липосахаридами и эндотоксинами бактерий, синтетическими полианионами, иммуноглобулинами IgA, IgG, IgM. Активирование связано с конформационными изменениями молекулы.
Фактор Р (пропердин) – γ2-глобулин сыворотки крови с мол. массой 184 кДа. Активная форма пропердина в свою очередь активирует фактор D.
Фактор D - α2-глобулин сыворотки крови с мол. массой 24-26 кДа. Обладает свойствами сериновой пептидазы трипсинового типа, в активной форме действует на фактор В.
Фактор В (СЗ-проактиватор) — гликопротеин сыворотки крови. В присутствии фрагмента СЗb фактор В расщепляется активным фактором D на два фрагмента: большой—Вb с мол. массой около 58 кДа и малый — Ва с мол. массой 30 кДа. Фрагмент Вb после соединения с СЗb формирует комплекс СЗbВb - СЗ-конвертазу альтернативного пути.
Некоторые молекулы C3b, образующиеся при участии C3-конвертазы классического пути используются в альтернативном пути. Связанный с поверхностью бактерии C3b взаимодействует с фактором B, формируя комплекс C3bB, который становится субстратом для фактора D. Фактор D - сериновая эстераза, которые катализирует отщепление фрагмента Ba, оставляя C3bBb связанным с поверхностью клетки мишени. C3bBb стабилизируется взаимодействием с пропердином (P), формируя комплекс C3bBbP, который действует как C3 конвертаза альтернативного пути. Как и в классическом пути, C3-конвертаза участвует в петле амплификации распада многих C3-молекул, что приводит к накоплению C3b молекул на клетке мишени. Некоторые из этих C3b-молекул связываются вновь с C3bBb, формируя C3bBb3b – C5-конвертазу альтернативного пути.
C5-конвертаза расщепляет C5 на C5a и C5b. C5b связывается с поверхностью клетки, начиная формирование мембранного атакующего комплекса. Альтернативный путь в норме работает всегда и очень активно, что обеспечивает быстрый неспецифический ответ на внедрение чужеродных клеток.