ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

921

проявлении прионовой болезни у определенного вида животных время инкубации длительное, тогда как после первого же пассажа новому хозяину в пределах этого же вида, оно значительно сокращается. В последующих пассажах время инкубации еще более сокращается, пока не достигнет стабильного периода, характерного для данного вида. Таким образом, для преодоления видового барьера и распространения заражения внутри самого вида необходимы очень высокие дозы инфекта. Однако, необходимо отметить, что при одинаковой дозе инфекта трансмиссивность подострых спонгиформных энцефалитов в одних случаях (например, скрапи овец) зависит от источников агента, а в других - сразу и от вида донора, и от вида реципиента.

При различных способах введения патологических прионов через различные периферические пути, включая брюшную полость, желудок, инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфо-ретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и, особенно, селезенки. В первую очередь инфект определяется в B-клеточных зонах, при этом дифференцированные B-лимфоциты принимают участие в нейроинвазии прионов. Последнее обстоятельство может иметь значение для разработки методов предупреждения болезни и принципов лечения больных.

При алиментарном заражении прионы в пейеровых бляшках тонкой кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток, а затем попадают в другие органы иммунной системы: лимфоузлы, селезенку, миндалины и др., где происходит частичная репликация прионов. Дендритные клетки могут являтся пермиссивными для периферической репродукции прионов Из органов иммуногенеза прионы достигают ближайших аксонов. В области аксона продолжается их репликация, создается высокая концентрация прионов, которые затем продвигаются по направлению к спинному и головному мозгу.

Экспериментальные исследования показали, что репликация прионового агента может происходить как в нейронах, так и в глиальных элементах. Астроциты и другие глиальные клетки, возможно, играют ключевую роль в патогенезе прионовой инфекции, что подтверждается высоким уровнем цитокинов на поздней стадии заболевания. Инфицированность органов иммуногенеза может указывать на перенос инфекционного агента с кровью. Однако, ни в инкубационном периоде, ни в преклинической стадии, ни даже в разгар болезни не удается найти биологических сдвигов в периферической крови.

При внутрицеребральном внедрении прион-протеина PrP-Sc, он начинает накапливаться в головном мозге, при этом имеет место транспорт PrP-с и PrP-Sc вдоль аксонов.

Значительная часть клеточных прионов протеина прикрепляются к внешней поверхности мембраны клеток за счет гликопротеидов после прохождения через комплекс Гольджи. Как и другие протеины, изоформа

922

прион протеина PrP Sc проникает внутрь клетки через фиссуры, находящиеся на поверхности клетки. Прион-протеина PrP-Sc в отличие от клеточной изоформы накапливается в клетке. Иммуноэлектронномикроскопически доказано, что накопление PrP-Sc происходит в структурах вторичных лизосом, содержащих структуры миелина, богатые фосфолипидами. В результате накопления PrP-Sc происходит гибель клетки, а прионы заселяют другие клетки.

Врезультате внутриклеточного накопления PrP-Sc в головном мозге развивается спонгиформная дистрофия нейронов, гибель нервных клеток и реактивный астроцитозный глиоз.

Внастоящее время установлено, что нейропатология прионовых болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками:

- спонгиозными изменениями; - потерей нейронов; - астроцитозом;

- формированием амилоидных бляшек.

Во всех случаях прионовых энцефалопатий наблюдается незначительное уменьшение массы головного мозга, в отдельных случаях умеренная атрофия извилин, в основном у лиц с длительным течением заболевания.

Морфологические исследования при прионовой спонгиформной энцефалопатии позволяют выявить множество овальных вакуолей (спонгиоз) от 1 до 50 микрон в диаметре нейропиля серого вещества мозга. Вакуоли выявляются в любом слое коры мозга, как отдельные, так и в виде групп, разделенных на участки. Вакуоли на парафиновых срезах выглядят оптически пустыми, в то же время окраска гематоксилином и эозином позволяет в некоторых из них выявить мелкую зернистость. В некоторых случаяхвакуоли сливаются в микроцисты (200 микрон и более), что значительно искажает цитоархитектонику коры. Кроме коры головного мозга, спонгиозные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов наблюдается по ходу всех полей аммоновых рогов, по ходу зубчатой фасции, в области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка.

Наиболее характерным проявлением прионовой болезни является вовлечение в патологический процесс мозжечка, при этом степень спонгиоза в нем вариабельна. Для мозжечковых повреждений не характерно слияние вакуолей (спонгиоз в большинстве случаев представлен микровакуолями диаметром 1-50 микрон).

При прионовых болезнях спонгиформные изменения сопровождаются уменьшением числа нейронов различных отделов коры. Главным образом страдают нейроны III-VI слоя, в сохранившихся нейронах наблюдается вакуолизация цитоплазмы, некоторые нейроны сморщены, гиперхромны.

924

В группу прионовых подострых трансмиссивных спонгиформных энцефалопатий человека входят следующие заболевания:

-болезнь Крейтцфельда-Якоба;

-синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера;

-синдром «фатальной семейной бессонницы»;

-болезнь Куру;

-хроническую прогрессирующую энцефалопатию детского возраста или болезнь Альперса.

Клиническая картина при всех формах прионовой энцефалопатии характеризуется разнообразной неврологической симптоматикой, связанной с вакуолизацией и гибелью нейронов (как уже отмечалось - основной механизм действия прионов на клеточном уровне) практически в любом отделе серого вещества мозга, включая мозжечок (табл. 181).

Не смотря на имеющиеся клинические проявления прионовой энцефалопатии у больных не наблюдается признаков воспаления, изменений в крови или в спиномозговой жидкости, отрицательны любые тесты, позволяющие подтвердить диагноз. Электроэнцефалограмма сомнительна. Клинический диагноз возможно подтвердить только при проведении гистологического исследования центральной нервной системы (спонгиоз с вакуолизацией нейронов, пролиферация астроцитов и глии без признаков воспаления и демиелинизации).

5.1.1. Болезнь Крейтцфельда-Якоба

Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ) - подострая энцефалопатия, характеризующаяся медленной прогрессирующей гибелью нейронов.

Болезнь развивается обычно у взрослых и характеризуется быстрым развитием деменции, которая сопровождается пирамидальными и экстра-

925

пирамидальнами симптомами. Заболевание встречается с частотой 1:1000000; реже наблюдаются семейные и ятрогенные случаи заболевания. В 1968 году была установлена трансмиссивная (инфекционная) природа этого заболевания у приматов.

Чаще всего заражение происходит при употреблении в пищу мяса больных коров. Имеются случаи передачи от человека к человеку, в частности при имплантации внутричерепных электродов, пересадке роговицы и, наиболее часто, при введении гормонов роста, экстрагированных из гипофиза человека.

Вмозге пораженных людей чаще всего регистрируется диффузная атрофия коры головного мозга с губкоподобными изменениями, особенно

внеокортексе и распространенная дистрофия нейронов. При аутопсии на разрезах обнаруживаются очаги размягчения вещества мозга, иногда в виде полостей, заполненных мутноватым серовато-розовым кашицеобразным содержимым. При гистологическом исследовании обнаруживается уменьшение количества нейронов, реактивная пролиферация астроцитов, в отростках нейронов и астроцитов многочисленные маленькие вакуоли, из-за чего появился термин “губчатый энцефалит”. При болезни КрейтцфельдаЯкоба в ткани мозга не обнаруживаются признаки воспаления.

Выделяют три классические формы болезни Крейтцфельда-Якоба: - спорадическая форма (85-90% всех случаев); - семейная форма (10-15%);

- ятрогенная форма (% еще окончательно не установлен).

Впоследние годы по предложению британских исследователей выделена еще одна форма, так называемая «новая атипичная форма» болезни Крейтцфельда-Якоба (nv-CJD).

Спорадическая форма болезни Крейтцфельда-Якоба является редким заболеванием, не смотря на то, что распространена на всех континентах. Средний уровень регистрируемой в мире заболеваемости БКЯ составляет около 0,5-1,0 на 1 млн жителей. БКЯ встречается в разных возрастных группах - от 17 до 82 лет. Продолжительность течения болезни колеблется от нескольких недель до восьми лет. Однако, средняя продолжительность жизни от начала болезни - шесть месяцев.

Ятрогенные формы БКЯ возникают в следствии нейрохирургического заражения (через недостаточно обеззараженный хирургический инструментарий или электроды, при трансплантации роговицы, твердой мозговой оболочки) или при лечении дериватами гипофиза человека (гормоны роста и гонадотропины). Инкубационный период при ятрогенной БКЯ, как при других формах, зависит от многих факторов (способа и ворот поступления инфекта в организм, его фенотипа, дозы инфекта, генотипа реципиента и т.д). В случаях, когда проникновение агента происходит непосредственно в центральную нервную систему, инкубационный период составляет от 10 до 30 месяцев и первыми признаками заболевания является де-

926

менция. В случаях, когда инфекционный агент поступает в организм из периферии, например, при введении гормонов роста или гонадотропинов, инкубационный период удлиняется до 5 лет и более, достигая иногда 35 лет. У таких больных диагностируется только мозжечковая атаксия.

По клинической симптоматике «новая атипичная форма» болезни Крейтцфельда-Якоба (nv-CJD) ближе к болезни Куру и ятрогенным формам. У таких больных наблюдается выраженное преобладание атаксии над деменцией и большое количество прионовых амилоидных бляшек с PrP в биопсийном материале головного мозга. Бляшки распологаются моноцентрически, окружены характерной спонгиозной зоной. Время развития болезни от момента первых клинических проявлений до их завершения составляет около 12 месяцев. Специфического лечения не существует и болезнь имеет 100% летальность.

5.1.2. Болезнь Куру

Болезнь Куру, установленная в 1957 году, - наиболее типичный пример трансмиссивных прионовых заболеваний человека. Заболевание встречается исключительно среди жителей племен горной местности Окапа и Форес (острова Папуа-Новая Гвинея), характеризующихся близкородственными связями, среди которых существовал ритуал каннибализма. Последнее обстоятельство позволило выдвинуть основную гипотезу относительно происхождения и распространения Куру среди изолированных племен Новой Гвинеи. Она заключается в том, что это заболевание началось спонтанно у одного представителя племени как случай спорадической БКЯ, а затем трансмиссивно передано другим членам племени в связи с ритуальным каннибализмом. С момента первого описания этой болезни до настоящего времени от болезни Куру погибло более 2 500 человек (почти 10% популяции некоторых деревень), унося ежегодно около 200 человеческих жизней. Ее трансмиссия осуществлялась во время ритуального обряда канибализма, связанного с расчленением и съеданием трупов. Болезнь фактически исчезла с прекращением ритуального каннибализма.

5.1.3. Синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера

Синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера редкое семейное заболевание, которое передается по аутосомно-доминантному типу. Впервые данное заболевание установлено в 1936 году. Первоначально считалось, что синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера семейное заболевание, но в последние годы была установлена и спорадическая форма. Синдром встречается у лиц 40-50 лет и характеризуется, главным образом, мозжечковой атаксией, расстройствами глотания и фонации, прогрессирующей демен-

927

цией на протяжении от 6 до 10 лет (средняя продолжительность болезни составляет 50 месяцев), после чего наступает смерть.

Морфологические изменения при синдроме Герстмана-Страусслера- Шейнкера аналогичны обычным трансмиссивным подострым спонгиоформным энцефалопатиям. В то же время имеются и отличительные признаки (большое количество концентрических амилоидных пластин, которые выявляются чаще в молекулярном слое коры мозжечка, реже в коре мозга). Иммунопозитивные бляшки достигают величины от 150 до 500 микрон в диаметре. Сходство с болезнью Альцгеймера проявляется в наличии нейрофибриллярных структур в цитоплазме нейронов. Отличие заключается в том, что главный белковый компонент амилоидных ядер - это прион протеин PrP, но не AB пептид.

5.1.4. Фатальная семейная бессонница

Фатальная семейная бессонница, установленная в 1986 году - наследственно обусловленная, неизлечимая прионовая болезнь. Заболевание встречается очень редко. Для фатальной семейной бессонницы характерен аутосомно-доминантный тип наследования, т.е. поражаются оба пола и отсутствуют носители. У человека имеющего патологический ген, заболевание развивается обязательно, однако степень его выраженности значительно варьирует. Болезнь имеет множество клинических проявлений в результате дистрофических изменений центральной части головного мозга (в таламусе).

При фатальной семейной бессонницы наблюдается формирование амилоидных бляшек, которые представляют собой воскообразное вещество, состоящее из белков, соединенных с полисахаридами.

Как уже отмечалось при данном заболевании поражается таламус, являющийся коммуникатором связей между корой полушарий и телом, пропускающим сигналы в обоих направлениях в необходимые зоны коры или части тела. Считается, что при засыпании снижается эффективность проведения импульсов через таламус.

При семейной фатальной бессонице происходит нарушение этой функции, а также нарушаются другие циркадные ритмы, влияющие на кровяное давление, частоту сердечных сокращений, температуру тела и гормональные ритмы. Прекращается выработка слезной жидкости, снижается болевая чувствительность и рефлекторная активность, развивается деменция, на коже иногда появляются пятнисто-папулезные высыпания. Нарушение сна может привести к галлюцинациям и коме.

Клинически можно выделить 4 стадии течения заболевания.

928

Первая стадия (прогрессивная бессоница) - основное проявление фатальной семейной бессоницы, может продолжаться около 4 месяцев. Постепенно развиваются панический страх и различные фобии.

Во второй стадии, длящейся около пяти месяцев, появляются галлюцинации, тревожное возбуждение и потливость.

Третья стадия длится около трех месяцев и характеризуется полной бессонницей. Больные выглядят намного старше своих лет, отмечается выраженная несдержанность в поступках.

Четвертая стадия продолжается около 6 месяцев, характеризуется деменцией и полной бессонницей. Обычно в этой стадии наблюдается гибель больных от истощения или пневмонии.

Патоморфологические изменения регистрируются в таламусе и характеризуются отсутствием признаков воспаления, гибелью нейронов, астроглиозом; иногда выявляются спонгиоз и амилоидные белковые депозиты. В ассоциативных и моторных ядрах таламуса поражается 90% нейронов, в лимбико-паралимбических, интраламинарных и ретикулярных ядрах

- 60%.

5.1.5. Хроническая прогрессирующая энцефалопатия детского возраста (болезнь Альперса)

Хроническая прогрессирующая энцефалопатия детского возраста или болезнь Альперса - редчайшая хроническая прогрессирующая энцефалопатия, сочетающаяся с поражением печени, развивается в детском и юношеском возрасте (до 18 лет) и длится в среднем 8 месяцев (до 1 года). Болезнь трансмиссивна. Она была воспроизведена на хомячках при внутрицеребральном введении субстрата, полученного от больных детей.

Есть указания на то, что заболевание может развиваться в пренатальном периоде. В таких случаях наблюдается выраженная микроцефалия, задержка внутриутробного развития, акинезия плода, микро- и ретрогнатия, нарушение подвижности суставов.

Хроническая прогрессирующая энцефалопатия детского возраста является наследственным заболеванием и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Развитие заболевания в более поздем периоде жизни ребенка, встречается крайне редко.

В клинической картине данного заболевания наблюдаются интенсивные головные боли, нарушение зрения, множественные инсультоподобные состояния (с эпилепиформными припадками), прогрессивная гипотония, поражение печени (хронический гепатит с исходом в цирроз), иногда развивается геморрагический панкреатит. Смерть обычно наступает в результате печеночной недостаточности.

При гистологическом исследовании выявляется спонгиоз, близкий по морфологии к болезни Крейтцфельда-Якоба, дистрофические измене-

929

ния нейронов и астроглиоз коры затылочной области, полосатого тела, в небольшой степени - теменной области, склероз Аммониевого рога, дистрофические изменения в задних столбах спинного мозга и небольшое уменьшение количества клеток Пуркинье в мозжечке. В печени обнаруживаются обширные центролобулярные некрозы.

5.2. Спонгиформный миозит с прион-ассоциированными включениями

Спонгиформный миозит с прион-ассоциированными включениями (прогрессирующая болезнь мышечного истощения у пожилых людей) впервые был описан в 1993 году. Значительно чаще миозит с включениями регистрируется в возрасте от 50 до 60 лет и старше. В настоящее время имеются сведения и других прионовых заболеваний мышечной ткани.

Спонгиформный миозит с прион-ассоциированными включениями характеризуется медленно прогрессирующей слабостью, часто сопровождается миалгией, которая не устраняется при применении глюкокортикостероидных гормонов. Иногда течение заболевание может быть молниеносным. Известны и спорадические, и семейные формы.

При гистологическом исследовании выявляется некротическая миопатия с наличием вакуолей, содержащих спиралевидные конгофильные нити. При электронной микроскопии эти вакуоли представляют собой четко ограниченные массы амилоидоподобных филаментов. При иммуногистохимическом исследовании можно установить, что амилоидные массы состоят из прион-протеинов PrP, Ab-пептидов и аполипопротеина E.

930

ЛИТЕРАТУРА

1.Адаскевич В.П., Козин В.М. Кожные и венерические болезни. - М.:

Мед. лит., 2006. - 672 с.

2.Андрейчин М.А., Козько В.М., Копча В.С. Шигельоз. - Тернопiль: Ук-

рмедкнига, 2002. - 362 с.

3.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. – М.: Меди-

цина, 1988. – 528 с.

4.Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Болезни герпесвирусной группы. – Элиста: АПП «Джангар», 2005. – 64 с.

5.Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. ВИЧ-инфекция. – Элиста: АПП

«Джангар», 2006. – 224 с.

6.Букринская А.Г., Грачева Н.М., Васильева В.И. Ротавирусная инфек-

ция. – М.: Медицина, 1989. – 224 с.

7.Бухарин О.В., Бондаренко В.М., Малеев В.В. Шигеллы и шигеллезы. – Екатеринбург, УрО РАН, 2003. – 180 с.

8.Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство (медикоэкологический аспект). – Екатеринбург: УрО РАН, 1996. -

9.Васильева Б.Я., Васильева Р.И., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания. Ротавирусы и ротавирусная инфекция. – Серия «Мир медицины». – СПб.: Издательство «Лань», 2000. – 272 с.

10.Внутренние болезни по Тинсли Р.Харрисону / Под ред. Э.Фаучи [и др.]. Пер. с англ. – М.: Практика, 2005. – 639 с.

11.Воробьева Н.Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов. – Пермь, Урал-Пресс, 1998. – 136 с.

12.Воротынцева Н.В., Мазанкова Л.Н. Острые кишечные инфекции у де-

тей. – М.: Медицина, 2001. – 480 с.

13.Гальперин Э.А., Рыскинд Р.Р. Рожа. – М.: Медицина, 1966. – 266 с.

14.Геморрагическая лихорадка денге: диагностика и лечение. – ВОЗ, Же-

нева, 1988. – 63 с.

15.Генерализованная герпетическая инфекция: Факторы и концепции / Под ред. В.И. Вотякова, Коломийца А.Г. – Мн.: Навука i технiка, 1992.

– 351 с.

16.Грипп и простудные заболевания (профилактика и лечение) / Авторская группа «Парацельс». – М.: «Квиана», 1997. – 172 с.

17.Детская анестезиология и реаниматология: Учебник / Под ред. В.А. Михельсона, В.А. Гребенникова. – М.: Медицина, 2001. – 480 с.

18.Диагностика, клиника и терапия герпертических энцефалитов у детей. Методические рекомендации (И.И. Протас и соавт.). - Минск, 1992 г.

19.Дифтерия / Под редакцией Л.А. Фаворовой. - М.: Медицина, 1988. - 208 с.

20.Дифтерия у детей / Под общ. ред. В.В. Ивановой. – СПб.: Политехни-

ка, 2000. – 255 с.