ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

861

Глава 4 ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

Микозы вызываются грибами, относящимися к классу низших растений, образующих нити мицелия и споры. Среди микроскопических форм грибов выделяют патогенные, токсигенные и сапрофитные виды. Все формы грибов не содержат хлорофилла, а поэтому не могут сами синтезировать органические вещества из углерода воздуха и должны получать их в готовом виде. Патогенные грибы используют живые ткани растений и животных, а сапрофиты питаются остатками растительного или животного происхождения. Несмотря на обилие видов, число патогенных для человека и животных видов грибов не превышает 500.

Размеры и форма клетки у разных видов грибов различны. Так, диаметр дрожжевой клетки может не превышать микрона, а протяженность клетки мукоровых (плесневых) грибов нередко достигает сотни микронов. Наиболее тонкий мицелий у актиномицетов (лучистые формы грибов), а самый широкий – у мукоровых грибов. Клетка гриба имеет оболочку, протоплазму, ядро и ряд включений. В отличие от бактерий она содержит структурное ядро, а от низших грибов миксомицетов (архимицетов) ее отличает наличие клеточной стенки, в состав которой входит целлюлоза и (или) хитин. Непосредственно к целлюлозной части стенки прилегает двухконтурная цитоплазматическая мембрана, с которой находится в тесном контакте эндоплазматический ретикулум, часто гранулярный, составляющий основную часть цитоплазмы. В ней расположены одно или несколько ядер округлой, овальной или неправильной формы, имеющих свою оболочку с порами, и ядрышко, содержащее в составе хромосом ДНК. В цитоплазме есть центральная вакуоль, а также митохондрии, микросомы, лизосомы, рибосомы, содержащие РНК, глико-, липо-, хромопротеиды, пластиды, пластинчатый комплекс, секреторные гранулы, миелоидные образования, эргоплазма и другие структуры и включения. Кроме того, в клетках могут накапливаться различные продукты метаболизма грибов – антибиотики, ферменты, витамины, токсины и др. Протоплазма молодых клеток грибов прозрачная, зрелых - обычно зернистая. Вегетативное размножение может осуществляться регенерацией поврежденных частей мицелия, почкованием и его фрагментацией. При этом образуются конидии (макро- и микроконидии), артроспоры, бластоспоры, хламидоспоры, диктиоспоры.

Патогенные грибы широко распространены в окружающей среде, отличаются значительной контагиозностью, передаются от человека человеку, человеку от животных и при контакте с предметами, содержащими элементы грибов. Резервуар: больной человек (антропонозные микозы), больные животные (зооантропонозные микозы), почва (геофильные мико-

862

зы). Грибы вызывают у человека поражения кожи, ее придатков, а иногда и внутренних органов (табл. 167).

Вструктуре кожной заболеваемости европейского региона дерматофитии и кандидозы занимают третье место (после пиодермий и дерматитов).

Взначительной мере развитию микозов способствует состояние макроорганизма (наличие предрасполагающих заболеваний, санитарногигиенический режим труда и отдыха). Широкое применение антибиоти-

863

ков, кортикостероидов и других видов иммунодепрессивной терапии, тенденция к снижению общей иммунореактивности у населения способствуют учащению случаев и торпидному течению эпидермомикозов, кандидоза, в том числе их генерализованных форм.

Особую актуальность в настоящее время приобретают грибковые поражения стоп, ногтей стоп и кистей, иногда распространяющиеся на другие участки кожного покрова. Преобладающим возбудителем микозов стоп (70-95%) во многих регионах мира признается красный трихофитон (Trichophyton rubrum). Следующим по частоте (7-34%) этиологическим фактором микотичеких поражений стоп (эпидермофитии) является Trichophyton mentagrophytes (interdigitale). Реже микотическое поражение стоп (до 1,5%) вызывает Epidermophyton inguinale (floccosum, cruris).

У значительной части лиц (до 64%) со стоп выделяются грибы рода Candida, которые вызывают поражение подошв, межпальцевых и крупных складок, ногтей. Распространение инфекции на другие участки кожи и внутренние органы связывают с длительным применение антибиотиков, кортикостероидов, наличием системных инфекций (туберкулез, сифилис, ВИЧ), других иммунодепрессивных состояний.

Часто поражение стоп и ногтей у жителей жарких стран (Африка, Индия, прилегающие регионы) вызывают плесневые грибы (условные патогены), которые являются геофилами. Эти поражения стоп весьма схожи с дерматофитиями, и могут встречаться в зонах с умеренным климатом.

Trichophyton rubrum активизирует ДНК и РНК - содержащие вирусы (вирусы папиломы человека, вирус простого герпеса), усугубляет снижение интерфероногенеза, что способствует развитию кератом, бородавок, невусов, появлению генерализованных и глубоких форм рубромикоза, в некоторых случаях поражению слуховых ходов, слезно-носового канала, предстательной железы, а также метастазированию гриба в легкие, сердце, мозг, лимфатическую систему.

Изменения кожи, вызываемые Trichophyton rubrum, могут маскироваться под ряд дерматозов (красная волчанка, экземы, кератодермии, дерматиты, эритродермии, розовые угри, кольцевидная гранулема и др.).

В настоящее время лечение пациентов с различными формами грибковых поражений представляет определенные трудности. Многообразие их клинических форм и необходимость проведения длительной терапии, нередко на фоне сниженной иммунобиологической активности организма пациентов, определяют сложность и значимость данной проблемы.

Большинство современных антимикотиков действуют на цитоплазматические мембраны клеточных стенок грибов, подавляя синтез их основных компонентов и их производных на разных уровнях, вмешиваясь в превращение ацетатов в эргостерол (рис. 34). В отношении возбудителей микозов противогрибковые препараты проявляют различную активность (табл. 168). В зависимости от типа действия антимикотики подразделяют

864

на фунгицидные и фунгистатические, а по источнику получения – на синтетические и природные. Некоторые противогрибковые препараты активны в отношении только определенного вида грибов. Например, гризеофульвин действует только на дерматофиты; нистатин, леворин, микогептин, амфоглюкамин активны в отношении грибов рода Candida, но не действуют на дерматофиты. Азольные, аллиламиновые, морфолиновые соединения, а также препараты смешанной группы активны в отношении широкого спектра грибов. В настоящее время возросла частота смешанной грибковой флоры в связи с этим при микозах предпочтительно назначать антимикотики широкого спектра действия.

Таблица 168

Степень активности антигрибковых препаратов

Примечание: ОВА - очень высокоактивный; ВА - высокоактивный; АП - активен при повышенных дозах; НА - не активен.

К противогрибковым препаратам для перорального и парентерального применения относится целый ряд соединений (табл. 169).

Полиеновые антибиотики обладают фунгистатическим, а в высоких дозах и фунгицидным действием, особенно в отношении грибов рода Candida. Необходимо отметить активность амфотерицина В, который эффективен при ряде грибковых заболеваний не поддающихся лечению другими противогрибковыми средствами: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневых микозах, а также при хронических и гранулематозных диссеминированных формах кандидоза. При приеме внутрь полиеновые антибиотики практически не всасываются и выделяются с калом, поэтому в ЖКТ создаются концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним флоры в течение долгого времени. Механизм действия полиеновых антибиотиков заключается в образовании комплексов со стеринами клеточной мембраны грибов, что ведет к повышению проницаемости цитоплазматической мембраны (ЦПМ) и потере клеткой низкомолекулярных водорастворимых соединений (К+, NH4+, фосфаты, аминокислоты) и подавлению жизнедеятельности микроорганизмов. Полиеновые антибиотики могут быть успешно применены у тяжелых, ослабленных больных, и у пациентов со сниженным иммунитетом.

865

Клеточная стенка гриба

Рис. 34. Механизм действия противогрибковых препаратов.

Важным достоинством полиеновых антибиотиков является возможность их применения при хронических и тяжелых формах заболеваний.

Таблица 169 Классификация противогрибковых препаратов для перорального

и парентерального применения

866

Полиеновые антибиотики хорошо переносятся больными. Основные побочные явления наблюдаются со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея. Возможны озноб, температурная реакция, головная боль, при местном применении - аллергические реакции. Чаще осложнения наблюдаются при парентеральном применении препаратов: возможен нефротоксический эффект, у некоторых больных развитие анемии и изменение ЭКГ. Препараты противопоказаны при нарушении функции почек, печени, острых заболеваниях ЖКТ негрибковой этиологии, индивидуальной непереносимости.

Синтетические препараты группы имидазола обладают широким спектром антигрибкового действия. Так, средства для системного применения кетоконазол и флуконазол эффективны при поверхностных и системных микозах: дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы; влагалищном микозе, бластомицетозе полости рта и ЖКТ, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов.).

Характерной особенностью кетоконазола является его эффективность при приеме внутрь, как при поверхностных, так и при системных микозах. "Низорал" подавляет 14-α-диметилазу не только грибковых клеток, но и данный фермент, участвующий в синтезе холестерина, простагландинов, гормонов яичников, надпочечников и ферментов человека. Это неизбежно ведет к нарушениям, прежде всего, эндокринного статуса у 11,1% больных. Снижение продукции тестостерона и компенсаторное повышение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов приводит к снижению потенции, либидо, гинекомастии. Уменьшение уровня кортизола и компенсаторное увеличение минералокортикоидных гормонов обуславливают артралгии, миалгии, гипертензию. Усиление явлений остеопороза, вплоть до патологических переломов, связывают со снижением концентрации витамина D. Наиболее эффективно применение "Низорала", если его таблетизированную форму запивать кислым соком или раствором соляной кислоты с пепсином. Кроме того, для нейтрализации негативного действия препарата на огранизм назначают пищевые добавки. Достаточно частые осложнения при пероральном назначении "Назорала" (до 25%), его гепатотоксическое и антиандрогенное действие способствовали созданию новых и более безопасных препаратов (итраконазол, флуконазол и др.).

Флуконазол обладает активностью кетаконазола, однако менее токсичен и эффективен при приеме внутрь и парентеральном введении. При приеме внутрь препараты флуконазола хорошо всасываются и медленно выводятся из организма с желчью. Механизм их действия связан с нарушением нормального синтеза эргостерола в плазматических мембранах грибковых клеток, путем ингибирования стадии 14-альфа- деметилирования ланостерола, что обеспечивает фунгистатическое, а при продолжительном использовании и фунгицидное действие. Флуконазол

867

высоко активен в отношении возбудителей многих системных микозов. Клинический эффект наблюдается при всех формах диссеминированных и тяжело протекающих кандидозов, в том числе у новорожденных. Препарат с успехом применяют у больных бластомикозом, кокцидиоидозом, гистоплазмозом. Препараты флуконазола хорошо переносятся больными. Иногда могут наблюдаться: тошнота, рвота, понос, головная боль, кожный зуд, головокружение, сонливость, артралгия, снижение либидо, алопеция. Противопоказаниями к системному применению препаратов группы имидазола являются: беременность, кормление грудью, нарушение функции печени и почек, индивидуальная непереносимость

Производное триазола итраконазол (орунгал) активен в отношении дерматофитных грибков (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных грибков, а также Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis и др.

Препарат эффективен при вульвовагинальном кандидозе, отрубевидном лишае, дерматомикозах, грибковом кератите, оральном кандидозе, системном аспергиллезе и кандидозе, криптококкозе, гистоплазмозе, споротрихозе, паракокцидиоидомикозе, бластомикозе. Механизм противогрибкового действия связан с ингибированием синтеза эргостерола, являющегося важным компонентом клеточной мембраны. При приеме внутрь итраконазол полностью абсорбируется и его максимальная концентрация определяется в плазме через 3-4 часа. Накапливается в коже и ее придатках, подкожной клетчатке, легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах.

Хороший клинический эффект можно получить применяя орунгал. Орунгал быстро метаболизируется в печени, распадаясь на большое

число метаболитов, многие из которых обладают противогрибковой активностью. Высокая антифунгальная активность, например, гидроксиитраконазола, обеспечивает противогрибковый эффект препарата на плазменном уровне. Выводится препарат в виде неактивных метаболитов в основном с испражнениями и мочой. Уже через 2-4 ч после приема орунгала начинается его накопление в тканях и постепенное исчезновение из плазмы крови. Если через 2-4 ч после приема 100 мг препарата концентрация его в плазме крови составляет 0,1-0,2 г, а через неделю не определяется совсем, то в коже и в кожном сале она становится в 4-5 раз выше, чем в плазме, и остается на этом уровне в течение недели. Среди побочных эффектов чаще встречаются дисфункции ЖКТ, реже сыпь и головокружение, сонливость, снижение либидо, артериальная гипертензия. Противопоказанием к применению является повышенная чувствительность к препарату, беременность, кормление грудью.

Производное аллиламина тербинафин (ламизил) обладает широким спектром противогрибкового действия. Эффективен в отношении дерма-

868

тофитов, плесневых и некоторых диморфных грибков. Применяется при микозах, вызванных T.rubrum, T. mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum, а также Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, дрожжеподобными грибами рода Candida albicans и Pityrosporum orbiculare. При пероральном применении препарат накапливается в коже и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие; выводится с мочой. Механизм действия тербинафина связан с подавлением раннего этапа биосинтеза стеринов в клетке грибка, что приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена и вызывает его гибель. Кроме того, он подавляет активность скваленэпоксидазы клеточной мембраны грибка.

Ламизил хорошо адсорбируется в пищеварительном тракте, связываясь в основном с белками крови. На всасывание ламизила незначительно влияет кислотность желудочного сока и характер пищи, в частности насыщенность пищи липидами. Рогового слоя кожи он достигает путем экскреции сальными железами и в меньшей степени путем пассивной диффузии. Ламизил не действует негативно на эндокринные органы даже при длительном применении, практически не связывается с цитохромом Р-450 и поэтому не влияет на метаболизм различных медикаментозных средств. Препарат не обладает эмбриотоксичностью, тератогенным и мутагенным эффектами. Ламизил не действует отрицательно на метаболическую активность лейкоцитов, хемотаксис, фагоцитоз. Его метаболиты, в частности, карбоксибутил- и диметилкарбоксибутилтербинафин также обладают выраженной противогрибковой активностью. К особенностям распределения ламизила в организме отностится его транспорт лимфатичекой системой, благодаря липофильности препарата и связыванию с хиломикронами.

Антибиотик, продуцируемый Penicillium nigricans - "Гризеофульвин" - противогрибковое средство, оказывающее фунгистатическое действие на дерматомицеты (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофитоны). Не эффективен при кандидозе. Назначают при лечении больных фавусом, трихофитией, микроспорией волосистой части головы и гладкой кожи. Механизм действия связан с образованием комплексов с растворимой РНК, последующему угнетению синтеза белка, нарушению структуры клеточной стенки гриба.

4.1. Дерматофитии

Возбудителями дерматофитий являются нитчатые грибы, которые поражают эпидермис, придатки кожи, вызывают воспалительную реакцию дермы (табл. 170), отличаются высокой контагиозностью; распространены повсеместно.

Таблица 170

869

Возбудитель и источник инфекции при различных формах дерматофитий

4.1.1. Эпидермофития

Этиология

Эпидермофития вызывается грибами Epidermophyton, поражающими крупные складки, стопы, ногти стоп.

Эпидемиология

Epidermophyton является этиологическим фактором 5-10% микозов стоп у жителей городов и у 40-50% жителей сельской местности. Факторами риска при развитии различных клинических форм эпидермофитии являются: повышенное потоотделение, нарушения углеводного обмена, повышенная температура и влажность окружающей среды, непосредственный контакт с больным и предметами его обихода, отсутствие дезинфекционных мероприятий, гипергидроз стоп, плоскостопие, плохой уход за ногтями, тесная и резиновая обувь, опрелости, микротравмы, потертости, нарушения тонуса сосудов нижних конечностей, дисфункция нервной, эндокринной, иммунной системы.

Клинические разновидности:

эпидермофития паховая (Tinea cruris, corporis);

эпидермофития стоп (Tinea pedis):

стертая,

интертригинозная,

дисгидротическая,

ногтей.

Эпидермофития паховая

Излюбленная локализация: кожа паховых складок, межъягодичная

область, под молочными железами, подкрыльцовые ямки. Субъективные ощущения: зуд. Клинические симптомы: островоспалительные ограниченные пятна, округлой формы, со сплошным периферическим валиком, пузырьками, мелкими пустулами, эрозиями, корочками, чешуйками. Осложнения: экзематизация, импетигинизация.

Лечение. Антигистаминные, десенсибилизирующие средства. Местно: примочки с 0,25% нитратом серебра, 1% резорцином в течение 1-3 дней; затем 1% раствор йода, 3-5% серно-дегтярная или серно-салициловая мази, официнальные антимикотики в течение 2 недель (табл. 172).

870

Стертая эпидермофития стоп

Излюбленная локализация: III-IV межпальцевые складки. Клинические симптомы: шелушение. Субъективные ощущения: возможен легкий зуд. Дифференциальный диагноз: руброфития, кандидоз складок, опрелость, эритразма, пиодермии. Лечение: 2 % йод; нитрофунгин, ундецин, микосептин и др. местные антимикотики.

Интертригинозная эпидермофития стоп

Излюбленная локализация: III-IV межпальцевые складки. Клинические симптомы: мацерация, отслойка рогового слоя. Субъективные ощущения: зуд. Осложнения: эпидермофитиды (микиды), рожа, лимфангоит, лимфаденит. Дифференциальный диагноз: руброфития, кандидоз складок, опрелость, эритразма, пиодермии. Лечение: 2% йод; нитрофунгин, ундецин, микоспор, клотримазол, ламизил, итраконазол. При осложнениях: системные антибактериальные препараты в течение 5 - 7 дней.

Дисгидротическая эпидермофития стоп

Излюбленная локализация: свод стоп. Клинические симптомы: пузырьки, пузыри с плотной покрышкой (“саговые зерна”), эрозии. Субъективные ощущения: зуд. Осложнения: эпидермофитиды (микиды), рожа, лимфангоит, лимфаденит. Лечение. Гипосенсибилизирующая терапия. Примочки или пасты; затем отслаивающие мази, лаки. Фунгицидные средства. При хронических упорных формах эпидермофитии стоп, складок назначают курс пероральных противогрибковых антибиотиков в течение 2 недель (табл. 172).

Эпидермофития ногтей (онихомикоз)

Излюбленная локализация: I и V пальцы стоп. Клинические симптомы: грязно-желтый цвет, подногтевой гиперкератоз. Субъективные ощущения: некоторая болезненность. Осложнения: эпидермофитиды (микиды), рожа, лимфангоит, лимфаденит. Лечение: рer os тербинафин (ламизил), итраконазол (орунгал), кетоконазол (низорал) (табл. 172). Параллельно проводят медикаментозное или хирургическое удаление пораженных ногтей, лечение ногтевого ложа кератолитическими и фунгицидными средствами.

Диагностика

При микроскопии чешуек, покрышек пузырей, соскобов ногтей выявляют септированный или артроспоровый мицелий. Материал для обследования предварительно обрабатывают 10-20% раствором КОН. Проводят культуральную диагностику (посев на среду Сабуро).

При гистологическом исследовании при сквамозной форме эпидермофитии выявляется акантоз, гиперкератоз, а при дисгидротической форме - выраженный акантоз, гиперкератоз, очаговый паракератоз, межклеточный отек в мальпигиевом слое, пузырьки, экзоцитоз; в дерме обнаруживается отек, околососудистая инфильтрация лимфоцитами, гистиоцитами, фибробластами, нейтрофилами.