zyuzenkov_m_v_mesnikova_i_l_hursa_r_v_poliklinicheskaya_tera

•гистологические признаки фиброзирующего холангита:

□I (портальная) стадия - портальный гепатит и/или перидуктальный фиброз, воспалительная инфильтрация желч­ ных протоков в пределах портальных трактов;

□II (перипортальная) стадия - распространение фибро­ за и воспалительной инфильтрации в перипортальном направ­ лении, могут быть ступенчатые некрозы;

□III (септальная) стадия - пролиферация желчных про­

токов, формирование септального фиброза в паренхиме пече­ ни, выраженные изменения желчных протоков, их исчезнове­ ние и/или мостовидные некрозы;

□IV стадия - билиарный цирроз печени;

•исключение причин вторичного склерозирующего холан­ гита, который возникает как следствие бактериальной инфек­ ции на фоне механического препятствия оттоку желчи.

Болезнь Вильсона - Коновалова, гепатолентикулярная де­ генерация (МКБ-10 - Е 83.0) - редкое наследственное по ауто- сомно-рецессивному типу заболевание, обусловленное нару­ шением обмена меди с накоплением ее в печени, почках, го­ ловном мозге (чечевидных ядрах, подкорке и коре), а также других органах и системах.

Встречается одинаково часто у мужчин и женщин, проявля­ ется в возрасте между 6 и 35 годами. Заболеваемость состав­ ляет 1 : 30 ООО населения, но гетерозиготное носительство вы­ является у 1 : 90-100 человек.

Воснове заболевания лежит мутация гена АТР7В 13-й хро­ мосомы, отвечающего за синтез гепатоцитами церулоплазми­ на (а-глобулина), который является медьсодержащим белком крови. Церулоплазмин связывает 95% меди крови и обеспечи­ вает ее транспорт к печени, где медь из гепатоцитов секретируется в желчь. Снижение уровня церулоплазмина в плазме крови приводит к тому, что поступающие с пищей соли меди, всосавшись из кишечника в кровь, не усваиваются полностью гепатоцитами, накапливаются в крови и откладываются в из­ быточном количестве в органах и тканях, главным образом в печени и головном мозге, а также в роговице глаза; незначи­ тельная часть меди выделяется с мочой.

Выделяют преимущественно абдоминальную форму (пора­ жение печени) и церебральные формы, которые в дебюте заболенания наблюдаются примерно с одинаковой частотой (40-45%).

Диагностические критерии:

• семейный характер заболевания, часто с указанием на цирроз печени у других членов семьи;

401

•гепатомегалия с детства, обычно с бессимптомным тече­ нием, или с симптомами активного гепатита с желтухой, или цирроза печени неизвестной этиологии;

•необъяснимое повышение активности сывороточных аминотрансфераз;

•нервно-психические расстройства (снижение интеллекта, затрудненная монотонная речь, «порхающий» тремор пальцев вытянутых рук, ригидность, дисфагия и др.) с юношеского воз­ раста, редко - с детства;

•коричневато-зеленая пигментация по периферии рогови­ цы глаза (кольца Кайзера - Флейшера) при исследовании щеле­ вой лампой;

•снижение содержания сывороточного церулоплазмина (менее 1,3 ммоль/л) или его отсутствие;

•снижение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови и увеличение ее экскреции с мочой (более 100 мкг/сут);

•снижение поглощения радиоактивной меди печенью (осо­ бенно ценный признак).

Недостаточность а^антитрипсина (гликопротеина основ­ ной фракции aj-глобулинов крови) - заболевание с аутосомнодоминантным типом наследования, обусловленное дефицитом фермента глюкуронилтрансферазы, необходимой для его син­ теза (синтезируется преимущественно в эндоплазматической сети гепатоцитов) и секреции из печени в кровоток. В результа­ те повышается активность трипсина, эластазы, коллагеназы, катепсина G и других протеиназ, в том числе и бактериального происхождения, оказывающих выраженное цитотоксическое повреждение печени, легких, почек, поджелудочной железы и других органов.

Точные данные о заболеваемости и смертности неизвест­ ны. Наиболее часто мутации встречаются в Северо-Западной части Европы.

Диагностические критерии:

•холестатический синдром с рождения или гепатит ново­ рожденных, иногда быстро прогрессирующий в цирроз печени;

•хронический активный гепатит или цирроз печени с гепатомегалией в юношеском возрасте, сочетающийся с эмфизе­ мой легких и дыхательной недостаточностью, хроническим гломерулонефритом, панкреатитом и др;

402

• отсутствие или заметное снижение (меньше 1,5%) в протеинограмме -глобулинов;

• резкое снижение содержания aj-антитрипсина в сыворот­ ке крови (до 0,2-0,6 г/л, в норме - 1,9-3,0 г/л).

Лечение. При обострении хронического гепатита любой этиологии, особенно высокой степени активности патологиче­ ского процесса, показана госпитализация. При минимальной степени активности и в фазе ремиссии проводится лечение в амбулаторных условиях. Режим пациента (постельный) опре­ деляется степенью активности заболевания.

Всем пациентам назначается базисная терапия и по показани­ ям - специфическая, в зависимости от этиологии заболевания.

Основными составляющими базисной терапии являются ме­ роприятия по нормализации образа жизни пациента (диета, ис­ ключение приема алкогольных напитков, курения, устранение психотравмирующих ситуаций, ограничение физических нагру­ зок, других факторов, потенциально опасных в отношении раз­ вития обострений - баня, сауна, пребывание на солнце, смена климатических условий, исключение вакцинаций, приема гепатотоксических препаратов, физиотерапевтических процедур и т.п.).

Диета в пределах стола П. Режим питания - 4-5 раз в день. Пища должна быть теплой, витаминизированной. Может быть индивидуально модифицированной с учетом конкретной кли­ нической ситуации.

Особое внимание в базисной терапии уделяется нормализа­ ции процессов пищеварения и всасывания, устранению избы­ точного роста микробной флоры в тонком кишечнике и дисбиоза в толстой. С этой целью используется курсовое (5-7 дней) лечение антибактериальными препаратами, не вса­ сывающимися и не оказывающими гепатотоксического эффек­ та (метронидазол по 0,25 г 3 раза в день; ванкомицин по 0,6-2 г/сут; рифаксимин (альфа-нормикс) 1,2 г/сут; амокси­ циллин по 0,5 г 3-^4 раза в сутки; фуразолидон по 0,1 г 4 раза в сутки; интетриксон по 2 капсулы 3 раза в сутки и др.).

Затем назначаются бактерийные препараты - пре- и проби­

а пробиотики (бифиформ, биофлор, дификол, эубикор, линекс,

бифидобактерии и др.) содержат ее живые штаммы.

Из пребиотиков чаще всего используются хилак форте внутрь по 40-60 капель 3 раза в сутки до или во время еды в течение недели, затем по 20-30 капель 3 раза в день, 2 неде­

403

ли или лактулоза (дюфалак) в виде сиропа по 1 столовой лож­ ке 2-3 раза в день перед едой длительно; из пробиотиков - линекс по 2 капсулы 2 раза в день, 2-3 недели, эубикор - по 1-2 пакетика 3 раза в день, 2-3 недели, бифиформ по 1 капсуле 2 раза в день, 2 недели.

Одновременно с антибактериальными и биологическими средствами назначаются ферментные препараты, не содержа­ щие желчных кислот (панкреатин, панзинормфорте, панци­ трат, панкурмен, трифермент, мезимфорте, креон и др.) в индивидуально подобранных дозах (от 5 до 8-10 таблеток в день) курсами, а при необходимости - постоянно в поддержи­ вающей дозе (2-3 таблетки в день).

В качестве дезинтоксикационной терапии показаны вну­ тривенные капельные инфузии гемодеза по 200-400 мл в тече­ ние 2-3 дней или реополиглюкина - 400 мл, 5% раствора глю­ козы 1000-1500 мл, раствора Рингера 400-800 мл, изотониче­ ского раствора хлорида натрия, прием лактулозы и др.

Широко используются гепатопротекторы - лекарственные средства, улучшающие метаболические процессы в печени, об­ ладающие мембраностабилизирующим эффектом, повышаю­ щие устойчивость гепатоцитов к воздействию повреждающих факторов, а также способствующих восстановлению функций печени. Это прежде всего препараты растительного происхожде­ ния (из плодов расторопши пятнистой) - силимарин, карсил, легалон, силибор. Выпускаются в виде таблеток или капсул, применяются по 1-2 таблетки (капсулы) 3 раза в день в течение 2-3 месяцев.

Препараты с содержанием эссенциальных фосфолипидов, являющихся основными элементами в структуре клеточной оболочки и клеточных органелл печени, - эссенциале и эссенциале-Н (последний отличается от эссенциале отсутстви­ ем витаминов), назначаются по 2 капсулы 3 раза в день вну­ тривенно струйно или капельно по 250 мг/5 мл в течение не­ скольких дней, затем внутрь в течение двух месяцев (противо­ показан при синдроме холестаза). При необходимости лечение можно продолжить до 3 месяцев или повторить.

Гепатопротекторы - производные аминокислот: гептрал (адеметионин), гепатил, гептор и орнитин (L-формы орнитина L-аспартата), тавамин (содержит L-формы аминокислот та­ урина, валина, лейцина, изолейцина), обладают свойством ак­ тивировать в печени процессы биохимического преобразования токсичного для печени аммиака в нетоксичную мочевину.

404

Гептрал применяется по 400 мг 2 раза в день внутривенно или внутримышечно в течение 14 дней, затем внутрь по 800 мг дважды в день независимо от приема пищи (утром и в 16 ч, таблетки не разжевывать) в течение такого же периода.

Гепатил в таблетках по 150 мг назначается 3 раза в день с небольшим количеством воды и по 0,5-1,0 г 2 раза в день в виде медленных внутривенных введений в течение 3-4 недель. В тя­ желых случаях доза может быть увеличена до 10 г/сут и более.

Гептор применяется по 150 мг от 1 до 3 таблеток 3 раза в день и более после еды в течение 1-2 недель, а затем по 1 та­ блетке 3 раза в день в течение 4-5 недель.

Отечественный препарат тавамин выпускается в капсулах по 0,2 и 0,5 г, оказывает антиоксидантное и детоксицирующее действие, назначается внутрь по 0,5-1,0 г 3 раза в день после еды курсами по 20 дней.

Орнитин (,гепа-мерц, орницетил) выпускается в пакетиках по 3 и 5 г для приема внутрь после еды и в ампулах по 2 и 5 г (растворить в 10 мл воды) для внутримышечного и внутривен­ ного введения 2-4 раза в сутки.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) оказывает разно­ образное протективное и терапевтическое воздействие на гепатоциты, включая мембраностабилизирующий, иммуномоду­ лирующий, холеретический и другие эффекты. Препараты УДХК (урсофалък, урсосан) выпускаются в капсулах по 250 мг, назначаются по 10—15 мг/кг/сут в 2-3 приема. УДХК в первую очередь показана пациентам с синдромом холестаза (пер­ вичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, хронические и острые гепатиты и др.).

Одним из высокоэффективных гепатопротекторов является тиотриазолин (синтетический аналог фермента супероксиддисмутазы и его координационных соединений), обладающий одновременно антитоксическим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным, репаративным, противовоспалительным и иммуномодулирующим влиянием на печень. Назначается 2,5% раствор по 2-4 мл внутривенно или внутримышечно 2-3 раза в день в течение 5-10 дней, затем внутрь в таблетках по 0,1 г 3 раза в день в течение 15—45 дней.

Показана витаминотерапия: витамины B v В2, В6, С в обыч­ ных дозировках, витамин Е (токоферола ацетат) в капсулах по 50, 100 мг внутрь 3 раза в день или внутримышечно 5%, 10% или 30% масляный раствор по 1 мл ежедневно в течение 10 дней.

405

Липоевая кислота, или липамид, применяется по 0,025- 0,05 г внутрь 3 раза в день или по 4 мл 0,5% раствора внутри­ мышечно в течение 10 дней, затем внутрь по 1-2 таблетки 3 раза в день в течение месяца.

Курс лечения комплексом витаминов продолжается 1-2 ме­ сяца. Длительность базисной терапии в среднем составляет 1-2 месяца.

Специфическую противовирусную терапию хронических вирусных гепатитов В, С, Д начинают проводить в стационар­ ных условиях и при удовлетворительной ее переносимости продолжают амбулаторно.

Противовирусная терапия при хроническом гепатите В по­ казана пациентам с высоким риском развития прогрессирую­ щего поражения печени. Используются в основном два препа­ рата: интерферон-альфа (велферон, интрон А , реаферон, роферон) и ламивудин (зеффикс).

Интерферон-альфа (ИФ-а) вводится подкожно или вну­ тримышечно по 5 млн. ME ежедневно или по 10 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев; ламивудин по 100 мг перорально 1 раз в день до развития сероконверсии liBeAq, но не менее 12 месяцев. После окончания лечения ламивудином возможно обострение заболевания, поэтому рекомендуется продолжение приема препарата еще в течение 4-6 месяцев по­ сле наступления сероконверсии.

Эффективность обоих препаратов приблизительно одина­ кова, выбор конкретного лекарственного средства индивидуа­ лен (доступность, переносимость и др.).

При отсутствии эффекта интерферонотерапии после пере­ рыва можно повторить лечение ИФ-а после предварительного лечения преднизолоном в течение четырех недель в суточной дозе: 40 мг в 1-ю и 2-ю недели, 30 мг - в 3-ю и 15 мг в 4-ю не­ делю. Затем следует двухнедельный перерыв в лечении, после чего назначается ИФ-а по 10 млн. ME 3 раза в неделю подкож­ но или внутримышечно в течение 12 недель, затем по 5 млн. ME 3 раза в неделю до 6 месяцев.

При исходно минимальной активности заболевания (АлАТ< 2 норм) или ее отсутствии возможно индуцирование его актив­ ности путем назначения преднизолона по 30-40 мг/сут в тече­ ние 6-8 недель с последующим после его отмены назначением ИФ-а или ламивудина.

406

Хронический HBeAq-отрицательный гепатит лечится ИФ-а (9—10 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев) или ла- мивудином в течение двух лет и более. Возможно их комбини­ рованное назначение.

Эффективен также пэгинтерферон-а 2а (пегасис) в режиме монотерапии, как при HBeAq-позитивном и HBeAq-негатив- ном гепатите В.

Антивирусная терапия при хроническом гепатите С показа­ на пациентам с высокой активностью заболевания и компен­ сированными функциями печени. Обычно проводится комби­ нированная терапия пэгилированными интерферонами (ПЭГ- ИФ-а2а и ПЭГ-ИФ-а2в) ирибаверином (синтетический аналог нуклеозидов): ПЭГ-ИФ-а2в (пегинтрон) 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю либо ПЭГ-ИФ-а2а (пегасис) 180 мкг/кг под­ кожно 1 раз в неделю в сочетании с рибаверином (рибавином), доза которого зависит от массы тела пациента (менее 65 кг800 мг/сут, 65-80 кг - 1000 мг/сут, 86-105 кг - 1200 мг/сут, бо­ лее 105 кг - 1400 мг/сут). Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV.

При наличии абсолютных противопоказаний к приему рибаверина (декомпенсированные заболевания сердца, терми­ нальная почечная недостаточность, выраженная анемия, гемо­ глобинопатии, беременность и период лактации, несоблюде­ ние контрацепции во время лечения) проводится монотерапия пэгилированными интерферонами: ПЭГ-ИФ-а2в 1 мкг/кг или ПЭГ-ИФ-а2а 180 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю.

Ранний вирусологический ответ (контроль HCV РНК) при комбинированной терапии определяют через 3 месяца, при монотерапии - через 6 месяцев Если тест остается положи­ тельным, схему дальнейшего лечения следует изменить.

Лечение хронического гепатита D проводится также интер- феронам-а (5 млн. ME ежедневно или 10 млн. ME 3 раза в не­ делю подкожно) в течение 1 года и более. Использование ламивудина и рибаверина неэффективно.

Лечение аутоиммунного гепатита также начинают в усло­ виях стационара, поскольку основными патогенетическими средствами являются глюкокортикостероиды и цитостатики. Механизм их действия связан с подавлением аутоиммунных реакций, направленных против антигенов печени, которые определяют патогенез этого заболевания.

Препаратами выбора являются преднизолон или метил- преднизолон в виде моноили комбинированной терапии с азатиоприном. Начальная доза преднизолона при монотера­

407

пии составляет 60 мг (редко 40 мг) в течение 1-й, 40 мг - в те­ чение 2-й недели, 30 мг - на протяжении 3-й и 4-й недель, поддерживающая доза - 20 мг. Суточную дозу препарата уменьшают медленно вначале на 5 мг, затем на 2,5 мг ежене­ дельно под контролем клинического течения заболевания, по­ казателей активности процесса. Лечение поддерживающей дозой преднизолона проводится в среднем от 6 до 22 месяцев, иногда пожизненно.

Комбинированная терапия преднизолоном с азатиоприном

назначается по следующей схеме: преднизолон в течение 1-й недели в дозе 30 мг, азатиоприн - 100 мг, преднизолон на 2-й не­ деле - 20 мг, 3-й и 4-й - 15 мг, поддерживающая доза составляет 5-10 мг. Доза азатиоприна начиная со 2-й недели - постоянная 50 мг ежедневно в течение всего периода лечения. При недоста­ точной эффективности схемы лечения целесообразно повыше­ ние дозы азатиоприна до 150 мг/сут. Поддерживающая доза азатиоприна -25-50 мг. Продолжительность комбинированной терапии такая же, как и при монотерапии преднизолоном.

Иммуносупрессивная терапия при аутоиммунном гепатите не проводится при бессимптомном его течении, величине АсАТ меньше трех норм, выраженной цитопении и др.

Лечение лекарственного гепатита предусматривает прежде всего немедленную отмену препарата, вызвавшего лекарствен­ ное повреждение печени. При развитии прогрессирующего по­ ражения печени целесообразно экстренное использование специфических антидотов (если таковые имеются): например, внутримышечно N-ацетилцистеина по 300 мг 1 раз в сутки или внутрь 40 мг/кг каждые 4 ч при остром отравлении параце­ тамолом. В этих случаях показано также применение глюкокортикостеродов (лучше всего метилпреднизолона), позволяю­ щих в ряде случаев предотвратить развивающийся цитолиз и/ или холестаз. Метилпреднизолон назначается парентерально (внутримышечно или внутривенно капельно или очень медлен­ но струйно) в дозе 20-40 мг или внутрь 24-32 мг/сут. Дозу еже­ дневно снижают на 4 мг до нормализации биохимических по­ казателей и обратного развития клинической симптоматики.

Для коррекции лекарственных поражений печени рекомен­ дуется применять препараты, содержащие в своем составе адеметионин (гептрал), обладающий антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Назначается в суточной дозе 800 мг в течение 7-14 дней внутривенно, а затем внутрь по 400-800 мг (1-2 таблетки) в течение еще 14 дней.

408

Одновременно проводится дезинтоксикационная терапия. В случае развития холестаза назначаются УДХК и другие пре­ параты желчных кислот.

При нетяжелых случаях применяется базисная терапия - в частности, препараты, обладающие антиоксидантной активно­ стью (iвитамин Е в комплексе с витамином С), гепатопротекторы и другие средства.

При первичном билиарном циррозе достаточно эффективной специфической терапии нет. Диета включает адекватный при­ ем белка и поддержание необходимой калорийности пищи.

Препаратом выбора является УДХК (урсофальк, урсосан) в дозе от 12 до 15 мг/кг массы пациента длительно (годами); при этом снижается уровень билирубина, ЩФ, АсАТ, АлАТ, холе­ стерина и IgM в сыворотке крови. Препарат замедляет гисто­ логическое прогрессирование болезни, развитие цирроза и портальной гипертензии, повышает выживаемость пациентов. Для усиления терапевтического эффекта УДХК рекомендуется применение синтетического глюкокортикостероида будесони- да в дозе 9 мг/сут или преднизолона в дозе 10-15 мг/сут.

Показано назначение гептрала курсами в течение трех и более месяцев, а также хофитола по 2-3 таблетки или раствор для приема внутрь по 2,5-5 мл 3 раза в сутки до еды, 2-3 не­ дели. При необходимости хофитол вводится внутривенно или внутримышечно по 5-10 мл/сут в течение 8-15 дней.

Для устранения наиболее мучительного симптома болез­ ни - кожного зуда используются ионообменные смолы холе- стирамин и холестипол по 5 г 1-3 раза в день за 1 ч до еды, эффективность отмечается более чем у 90% пациентов (зуд ис­ чезает через 2-4 дня после начала лечения). С этой же целью применяется и рифампицин по 300 мг 2 раза в день в течение 1-2 недель, при этом усиливается процесс микросомального окисления желчных кислот и других веществ, вызывающих кожный зуд. При необходимости через 3 месяца лечение рифампицином можно повторить. Рифампицин обычно назнача­ ется пациентам, у которых ионообменные смолы неэффектив­ ны или отмечается плохая переносимость.

При упорном кожном зуде нередко эффективен метронидазол по 0,25 г 3 раза в день в течение 7 дней. Его действие объ­ ясняют влиянием на кишечную микрофлору, участвующую в метаболизме желчных кислот.

Антагонисты опиоидов (налоксон, налтрексон) эффектив­ ны лишь у части пациентов, у которых неэффективны смолы,

рифампицин, метронидазол.

409

Часто назначаются и энтеросорбенты: билигнин по 5 г 1-3 раза в день, полифепан, белосорб, энтеросгель, селикагель, связывающие в кишечнике желчные кислоты и препятствую­ щие их всасыванию.

Возможно использование короткими курсами (до 1 месяца) преднизолона внутрь в дозе 10-15 мг в день, метотрексата по 15 мг в неделю, антигистаминных средств (димедрол, пипольфен, тавегил и др.), антисеротониновых препаратов (перитол, онданестрон и др.), однако их эффективность сомнительна.

Возникающий при первичном билиарном циррозе дефицит жирорастворимых витаминов восполняется назначением ви­ тамина А (100 ООО ME внутримышечно 1 раз в месяц), вита­ мина D (в дозе 50 ООО ME внутрь 3 раза в неделю или 100 000 ME внутримышечно 1 раз в месяц), витамина Е (по 1 мл 5% раствора токоферола ацетата внутримышечно еже­ дневно в течение 20-30 дней), витамина К (по 1 мл 1% рас­ твора викасола внутримышечно 1 раз в день до исчезновения геморрагических проявлений, затем по 1 инъекции препарата в месяц). Для восполнения дефицита кальция в организме на­ значаются глюконат кальция по 0,5 г 3 раза в день внутрь или по 10 мл 10% раствора внутримышечно курсами, калъций-D y никомед и другие препараты.

Методы экстракорпоральной гемокоррекции используются при рефрактерном зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной нейропатией.

Специфического лечения первичного склерозирующего холангита в настоящее время не существует. Поэтому при обо­ стрении холангита применяют антибиотики, при дефиците ви­ таминов А, Е, D, К проводится постоянная заместительная те­ рапия, при желтухе и кожном зуде рекомендуются те же пре­ параты, что и при лечении первичного билиарного цирроза. Применение иммуносупрессоров (кортикостероиды, мето­ трексат, циклоспорин), а также D-пеницилламина и колхицина

признано неэффективным.

Выраженные стриктуры желчных протоков требуют хирурги­ ческого вмешательства. Общепринятый метод хирургического лечения - бужирование гепатохоледоха с наложением Т-образного дренажа. Трансплантация печени признается единственным ме­ тодом лечения первичного склерозирующего холангита.

В лечении болезни Вильсона - Коновалова (гепатолентикулярной дегенерации) используется диета П, богатая белком с ограничением продуктов, содержащих медь (баранина, куры,

410