zyuzenkov_m_v_mesnikova_i_l_hursa_r_v_poliklinicheskaya_tera

вением воспалительных инфильтратов из перипортальных зон внутрь печеночных долек, нечеткостью границ последних, очаговыми некрозами гепатоцитов, нарушением дольковой структуры печени, развитием фиброза.

При гистологическом исследовании биоптатов печени вы­ являются следующие виды некрозов:

•ступенчатый некроз - захватывает ограниченную зону, прилежащую к портальному тракту;

•мостовидные некрозы - «мосты» от одного портального тракта к другому, от портального тракта до центральной вены;

•мультилобулярные некрозы - захватывают целую дольку или группу долек.

Классификация. Современная классификация хрониче­ ских гепатитов, принятая на международном конгрессе гастро­ энтерологов (Лос-Анджелес, 1994), учитывает четыре основ­ ных критерия: этиологию, патогенез, степень активности и стадию хронизации заболевания (табл. 25).

Таблица 25. Классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994)

аутоиммунный (криптогенный ге­ патит)

Хронический лекарственно инду­ цированный гепатит

Первичный билиарный цирроз

Первичный склерозирующий холангит

Поражение печени при болезни Вильсона - Коновалова

Болезнь печени вследствие недо­ статочности a j-антитрипсина

391

Отсутствие в данной классификации алкогольного гепатита объясняется выделением самостоятельного заболевания «ал­ когольная болезнь печени» (МКБ-10-К70 и К70.1 - алкоголь­ ный гепатит). Включение в классификацию первичного биллиарного цирроза (ПБЦ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ), поражения печени при болезни Вильсона - Коно­ валова и недостаточности -антитрипсина обусловлено тем, что морфологические изменения в печени при этих заболева­ ниях сходны с таковыми при ХГ другой этиологии, хотя ПБЦ и ПСХ связаны с поражением желчных путей.

Активность хронического гепатита определяется по выра­ женности клинических проявлений и лабораторных биохими­ ческих показателей крови, отражающих тяжесть некровоспалительного процесса, важнейшими из которых являются фер­ ментативные - в частности, АлАТ и АсАТ: в 1,5-2 раза больше нормы - минимальная активность, в 2-5 раз - низкая актив­ ность, в 5-10 раз - умеренная, более чем в 10 раз - высокая.

Однако клинико-лабораторные показатели позволяют лишь ориентировочно судить об активности процесса, так как не пол­ ностью коррелируют с гистологическими изменениями в пече­ ни - индексами гистологической активности по R.J. Knodell et al. (1981), которые вычисляются путем суммирования следую­ щих гистологических показателей биоптатов печени:

• перипортальные и мостовидные некрозы (от 0 до 10 баллов);

• внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы (от 0 до 4 баллов);

•портальное воспаление (от 0 до 4 баллов). Степени гистологической активности ХГ:

•минимальная активность - 1-3 балла;

•слабо выраженная активность - 4-8 баллов;

•умеренно выраженная активность - 9-12 баллов;

•выраженная активность - 13-18 баллов.

Стадию фиброза (F) определяют на основании патоморфоло­ гического исследования биоптатов печени по шкале METAVIR: (

•F0 - отсутствие фиброза;

•Fj - фиброз легкой степени (звездчатое расширение пор­ тальных трактов без септ);

•F2 - умеренно выраженный фиброз (портальный фиброз

иединичные септы);

•F3 - тяжелый фиброз (портальный фиброз и множествен­ ные септы без цирроза);

•F4 - септальный фиброз и цирроз.

3 9 2

Для оценки выраженности фиброза печени в качестве аль­ тернативы биопсии могут использоваться неинвазивные лабо­ раторные тесты «Фибро-тест», «Акти-тест» и «Фибромакс». «Фибро-тест» включает 5 биохимических показателей: альфа2 - макроглобулин (активирует жирозапасающие клетки Ито), гаптоглобулин (отражает стимуляцию клеток печени интер­ лейкинами), аполипопротеин Aj, гамма-глутамилтранспепти- даза, общий билирубин; «Акги-тест» (оценивается вирусная некровоспалительная активность) в дополнение к перечислен­ ным компонентам включает АлАТ, а «Фибромакс» - еще и АсАТ, глюкозу, триглицериды, холестерин. По полученным данным с учетом возраста и пола пациента рассчитываются стадия фиброза и уровень активности гепатита.

Информативным неинвазивным инструментальным мето­ дом оценки степени выраженности фиброза является измере­ ние эластичности ткани печени при помощи аппарата «Fibroscan». Эластография дает возможность разграничить диффузные и очаговые поражения печени, диагностировать полостные образования - абсцессы, кисты, гемангиомы и др.

В клинической практике для диагностики стадии гепатита чаще используются данные УЗИ печени:

•0-1 стадия - умеренная гепатомегалия, повышенная эхогенность паренхимы, иногда единичные дополнительные неплотные эхоструктуры;

•II-III стадия - увеличенная печень с заостренным краем, акустическая неоднородность органа; у части пациентов - спленомегалия; начальные признаки портальной гипертензии (расширение воротной вены и др.);

IV стадия - признаки цирроза печени.

Клиническая картина и диагностика. Анамнестически у пациентов нередко удается предполагать этиологию заболева­ ния: перенесенный острый вирусный гепатит, переливание кро­ ви или ее компонентов, оперативные вмешательства, экстракция зубов, татуировки, донорство, частые прививки, наличие забо­ леваний печени у родителей, постоянное употребление алкого­ ля, наркотиков, медикаментов, сексуальные контакты, неблаго­ приятные условия профессиональной деятельности и т.п.

Для всех клинических форм ХГ характерны в различной степени выраженности следующие синдромы:

•астеновегетативный (астеноневротический) - слабость, подавленное настроение, раздражительность, утомляемость, снижение работоспособности, головная боль, боли в области сердца и др.;

•диспептический - снижение аппетита, тошнота, усилива­ ющаяся после еды и приема лекарственных препаратов, иногда рвота, отрыжка, горечь во рту, вздутие живота, неустойчивый стул, похудение;

•болевой - тупая боль в правом верхнем квадранте живота

ив подложечной области, возникающая после еды, особенно жирной пищи, после физической нагрузки и при переохлажде­ нии, чувство тяжести в правом подреберье;

•желтуха (стойкая или перемежающаяся), изменение цвета мочи и кала, кожный зуд.

Значительно реже встречаются:

•лихорадочный синдром - упорный субфебрилитет, перио­ дически высокая лихорадка при гриппоподобном варианте;

•геморрагический синдром - кровотечение из носа, десен, подкожные кровоизлияния, меноррагии и др.;

•внепеченочные (системные) проявления - длительная или перемежающаяся боль в суставах без их деформации и ограни­ чения движений, миалгии, «сухой синдром», полинейропатия, кожный васкулит, гломерулонефрит, миокардит, тиреоидит, ге­ молитическая анемия и т.п.

У пациентов с низкой активностью процесса гепатит может протекать бессимптомно.

Из объективных симптомов типичным является гепатомегалия (постоянный симптом) - увеличенная, плотная, болез­ ненная печень, край ровный, гладкий, заострен, нередко уве­ личена и селезенка, что связано с системной гиперплазией ретикулоэндотелиальной ткани.

Может быть увеличение периферических лимфоузлов, со­ судистые «звездочки», располагающиеся на шее, лице, плечах, груди, спине и т.п., пальмарная эритема («печеночные ладо­ ни»), ксантомы, ксантелазмы и др.

УЗИ печени и селезенки позволяет не только объективизи­ ровать и уточнить истинные размеры печени и селезенки, но и оценить структуру органа, размеры внутри- и внепеченочных желчных протоков, сосудистое русло.

Обязательным, кроме общепринятых клинических и био­ химических лабораторных исследований, является выявление специфических серологических маркеров вируса:

•для вирусного гепатита В (HBV) в фазе репликации - HBsAg, HBeAg, HBV ДНК; НВсАв IgM (антитела к ядерному антигену вируса гепатита В из класса иммуноглобулинов М); HBV ДНК - основной показатель репликации вируса В; в не­

394

репликативной фазе - HBsAg, НВсАв IgG (антитела к ядерному антигену вируса гепатита В из класса иммуноглобулинов G); НЬеАв (антитела к ядерному антигену вируса гепатита В);

•для хронического вирусного гепатита С (HCV) - в фазе репликации HCV Ав IgM (антитела к ядерному антигену виру­ са гепатита С из класса иммуноглобулинов М); HCV РНК (са­ мый ранний маркер HCV); в нерепликативной фазе - HCV Ав IgG (антитела к ядерному антигену вируса гепатита С из клас­ са иммуноглобулинов G);

•для хронического вирусного гепатита D (HDV) - в фазе репликации - HDV Ав IgM (антитела к ядерному антигену ви­ руса гепатита D из класса иммуноглобулинов М); HDV РНК (маркер репликации HDV); в нерепликативной фазе - HDV Ав IgG (антитела к ядерному антигену вируса гепатита D из клас­ са иммуноглобулинов G).

Постановка диагноза гепатита возможна и без биопсии пе­ чени, однако она целесообразна в ряде случаев для оценки степени поражения печени и планирования специфической те­ рапии. При затруднениях в установлении диагноза, а также при необходимости дифференциальной диагностики, напри­ мер, с объемными процессами в печени целесообразны ком­ пьютерная томография органов брюшной полости, другие ин­ струментальные исследования (ФЭГДС, ЭРХПГ и др.).

Отсутствие сывороточных маркеров вируса В, С, D являет­ ся характерным для других, реже встречающихся, чем вирус­ ные, клинических форм гепатитов.

Аутоиммунный гепатит (МКБ-10 - К73.2) - хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующе­ еся иммунными и аутоиммунными нарушениями с наличием значительных титров циркулирующих тканевых аутоантител, гипергаммаглобулинемией, перипортальным воспалением и, по крайней мере, ступенчатыми некрозами при исследовании биоптатов печени.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) составляет около 20% всех хронических гепатитов. В разных странах мира его распро­ страненность варьирует от 1,9 до 16,9 случаев на 100 ООО на­ селения. Женщины болеют в 3,6 раза чаще, чем мужчины в возрасте до 30 и старше 50 лет.

Впатогенезе определенное значение могут иметь связь с антигенами HLA (DP-3, DP-4) и образование циркулирующих тканевых антител: антинуклеарных к гладкой мускулатуре (ак­ тину), микросомам печени и почек, цитозолю клеток печени.

В зависимости от преобладания тех или иных иммунных ре­ акций выделяют три (некоторые исследователи - два) типа АИГ.

Диагностические критерии:

•отсутствие в анамнезе гемотрансфузий, приема гепатотоксических лекарств, злоупотребления алкоголем и других причин развития заболевания;

•характерные проявления мезенхимально-воспалительного

ицитолитического синдромов - в частности, повышение уровня гаммаглобулинов и IgG более чем в 1,5 раза по сравнению с нор­ мой; повышение активности сывороточных аминотрансфераз в 10 и более раз при значительном преобладании повышения ак­ тивности АлАТ и АсАТ над повышением щелочной фосфатазы;

•положительный LE-феномени и/или наличие тканевых аутоантител, определяющих тип аутоиммунного гепатита:

□тип 1 - повышение титров антигладкомышечных ауто­ антител (SMA) и антинуклеарных аутоантител (ANA) более 1:80 у взрослых и более 1:40 у детей, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-ти- па (pANCA);

□тип 2 - наличие антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l);

□тип 3 - наличие антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP);

•типичные морфологические изменения в пунктате пече­ ни: воспалительные инфильтраты портальных трактов содер­ жат большое количество плазматических клеток, часто полимостовидные некрозы и псевдогландулярная трансформация печеночных клеток, так называемые «розетки».

Криптогенный хронический гепатит охватывает любые активные воспалительные процессы в печени невыясненной этиологии. Как клиническая форма заболевания имеет право на существование, поскольку до настоящего времени не ясна роль вируса гепатитов G, TTV, SEN и их новых аутоантигенов. Однако известно, что в большинстве случаев криптогенный хронический гепатит по клиническим и гистологическим кри­ териям соответствует аутоиммунному гепатиту 1-го типа, от­ личаясь от него лишь отсутствием сывороточных аутоантител.

Хронический лекарственный гепатит (МКБ-10 - К71, К71.0 - К71.9) - длительно протекающее воспалительное за­ болевание печени, обусловленное негативным эффектом ме­ дикаментов, лекарственных трав или биологически активных

396

добавок. Оно может быть связано как с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, так и с индивиду­ альной повышенной чувствительностью (непереносимостью) конкретного препарата (идиосинкразией).

Фактически лекарственные поражения печени могут быть обусловлены приемом современных фармакологических средств (антибиотиков, НПВП, пероральных антидиабетических, антитиреоидных, сердечно-сосудистых, нейро- и психотропных пре­ паратов и др.).

Частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 20% всех побочных действий, связанных с приемом медикаментов.

Лекарственные гепатотоксические реакции определяются дозой и временем приема лекарства, а также путем выведения его из организма. Они подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные.

Лекарственные идиосинкратические реакции не зависят от дозы препарата, развиваются относительно быстро у чувстви­ тельных к ним пациентов, подразделяются на а л л е р г и ч е ­ с к и е (иммунологические), протекающие по типу гиперчув­ ствительности, что проявляется развитием гранулематозного воспаления в печени и других аллергических реакций с лихо­ радкой, сыпью, эозинофилией, и м е т а б о л и ч е с к и е вслед­ ствие воздействия на печень токсических метаболитов, обра­ зующихся в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени.

В большинстве случаев каждому лекарственному препара­ ту присущ определенный тип повреждения. Однако ряд меди­ каментов может вызывать различные морфологические изме­ нения в печени, зависящие от индивидуальной чувствительно­ сти пациента:

•некроз гепатоцитов (галотан, изониазид, диклофенак, ловастатип, парацетамол, сулфаниламиды, метилдофа, валъпроевая кислота, кетоназол, флуконазол и др.);

•стеатогепатит (iтетрациклин, парацетамол, амиодарон, кортикостероиды, аминохинолиновые средства, пероральные контрацептивы, противопаразитарные средства);

•холестаз (хлорпромазин, эстрогены, макролиды, половые гормоны, нитрофураны, азатиоприн, антиаритмические сред­ ства, иммунодепрессанты);

•мелкокапельная жировая дистрофия печени (<амиодарон,

тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, вальпроевая кис-

пота, изониазид, синтетические эстрогены и др.);

3 9 7

•гранулематоз (дилтиазем, хинидин, сульфаниламиды, ал-

лопуринол, прокаинамид)\

•фиброз/цирроз печени (.метотрексат, препараты вита­ мина А, изониазид, метилдофа, азатиоприн и др.);

•гепатоваскулярные поражения: веноокклюзионная болезнь (гестагены), пелиоз (гестагены, анаболические стероиды);

•опухоли (пероральные контрацептивы, анаболические стероиды).

Наиболее часто среди хронических медикаментозных по­ ражений печени встречается хронический гепатит и стеатогепатит (жировая дистрофия печени с воспалительной инфиль­ трацией портальных трактов, характерен периваскулярный фиброз), а также изолированное (бессимптомное) повышение уровня трансаминаз.

Обычно хронический лекарственный гепатит является следствием острого поражения печени, клинически проявля­ ется через 5-90 дней от начала приема препарата. Клиниче­ ские симптомы неспецифичны. Может протекать латентно, без эпизодов острых проявлений.

Лекарственный гепатит во многом напоминает аутоиммунный. Диагностические критерии:

•наличие информации о применяемых лекарственных пре­ паратах с учетом дозы и длительности приема (особенно гепатотоксичных) и индивидуальной плохой переносимости;

• повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ), ГГТП, содержания билиру­ бина. С учетом активности АлАТ и ЩФ выделяют 3 варианта поражения печени: гепатоцеллюлярный (АлАТ > 2 норм, ЩФ - норма, соотношение АлАТ: ЩФ > 5); холестатический (АлАТ - норма, ЩФ > 2 нормам, соотношение АлАТ: ЩФ < 2) и сме­ шанный (АлАТ > 2 нормам, ЩФ > 2 нормам, соотношение АлАТ: ЩФ - 2-5);

•положительный эффект отмены препаратов: снижение активности аминотрансфераз на 50% в течение 8 дней после отмены;

•усугубление клинических проявлений заболевания на фо­ не иммуносупрессивной терапии;

•отсутствие специфических гистологических изменений

вбиоптатах печени.

Первичный билиарный цирроз (МКБ-10 - К 74.3) - хрони­ ческое прогрессирующее гранулематозное, деструктивно­ воспалительное заболевание междольковых и септальных

398

желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к раз­ витию длительного холестаза и на поздних стадиях - к форми­ рованию цирроза печени.

Болеют преимущественно женщины, чаще в возрасте стар­ ше 35 лет. Отличительная особенность - относительно редкая заболеваемость мужчин (10-15% всех случаев). Распростра­ ненность составляет 19-150 человек на 1 млн. взрослого насе­ ления, а заболеваемость - 15 на 1 млн. населения, среди род­ ственников 1-й степени родства - 4-6%.

Основное значение в его возникновении имеет генетиче­ ская предрасположенность эпителия междольковых и септальных протоков к аутоиммунному воспалению под воздействием любых внешних или внутренних факторов. В дальнейшем раз­ рушение и склероз желчных протоков (синдром «исчезающих» протоков) приводят к накоплению желчных кислот и их по­ вреждающему действию на гепатоциты.

Диагностические критерии:

•интенсивный кожный зуд, часто за несколько месяцев предшествующий появлению желтухи (желтуха перед зудом наблюдается крайне редко);

•внепеченочные проявления болезни: артралгии, диффуз­ ный остеопороз, спонтанные переломы костей, пневмосклероз, анемии различного характера, геморрагический синдром и др.;

•сочетание почти со всеми известными аутоиммунными заболеваниями. Особенно часто с системными заболеваниями соединительной ткани (болезнь и синдром Шегрена, ревмато­ идный артрит, системная красная волчанка, системный скле­ роз, CREST-синдром и др.);

•повышение уровня ферментов холестаза в 2-3 раза по сравнению с нормой;

•отсутствие изменений внепеченочных желчных ходов при ультразвуковом исследовании печени;

•наличие антимитохондриальных антител (АМА) в титре выше 1:40;

•повышение уровня IgM в сыворотке крови;

•характерные морфологические изменения в пунктате пе­ чени, при этом выделяют 4 стадии:

1)хронический негнойный деструктивный холангит (дуктальная стадия);

2)пролиферация желчных протоков и перидуктальный фи­ броз (дуктулярная стадия);

399

3)фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтра­ ции паренхимы печени (дуктопения);

4)типичная гистологическая картина цирроза печени.

У пациента могут быть признаки всех четырех стадий од­ новременно.

Первичный склерозирующий холангит (МКБ-10 - К 83.0) - хроническое холестатическое заболевание неизвестной этиоло­ гии, характеризующееся негнойным деструктивным воспале­ нием и склерозом внутри- и внепеченочных желчных протоков с тенденцией к прогрессированию, в конечном счете приводя­ щее к формированию вторичного билиарного цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности.

Предполагаемая распространенность болезни составляет 2-7 случаев на 100 ООО населения. Болеют преимущественно мужчины в возрасте 25-40 лет.

Заболевание обычно рассматривается как аутоиммунное, связанное с HLA, высоким титром антител к эпителию желч­ ных протоков и ассоциированное с другими заболеваниями или синдромами аутоиммунного генеза - такими, как неспецифи­ ческий язвенный колит (НЯК), болезнь Крона, целиакия, рев­ матоидный артрит, синдром или болезнь Шегрена, системный склероз, системная красная волчанка, тиреоидит Риделя, ауто­ иммунный гепатит, аутоиммунная гемолитическая анемия, гло­ мерулонефрит. При этом активизируются аутоиммунные меха­ низмы, разрушаются и склерозируются желчные протоки.

Диагностические критерии:

•интермиттирующая или прогрессирующая холестатическая желтуха, гепатомегалия (у 50-75% пациентов), реже - спленомегалия;

•ассоциация наиболее часто с хроническими воспалитель­ ными заболеваниями кишечника (НЯК, болезнь Крона и др.), которые почти в половине случаев протекают изолированно;

•трехкратное повышение активности ферментов холестаза на протяжении не менее 6 месяцев, причем первым и наиболее частым является повышение активности ГГТП, ЩФ и аминотрансфераз, при этом активность АлАТ во много раз превыша­ ет значения АсАТ;

•типичные изменения желчных протоков при холангиографии (методом выбора является ЭРХПГ) - наличие участков не­ равномерного сужения и расширения (четкообразность) внутри-

ивнепеченочных желчных протоков (симптом «бус или четок»);

400