24.1. Особливості технології лікарських форм для дітей

За обсягом випуску лікарських препаратів для дітей найбільше представлені пероральні лікарські форми з поліпше­ним смаком (сиропи, суспензії, емульсії, краплі, гранули, порош­ки та брикети для розчинення); не менш значні ректальні лікар­ські форми (супозиторії, мікроклізми, ректальні мазі й капсули); а також тверді дозовані лікарські форми: таблетки (у тому числі кишково-розчинні, жувальні та шипучі), драже, капсули, пастил­ки, порошки в облатках та інші; приблизно 2—3 %складають ін'єкційні форми і засоби для зовнішнього застосування (мазі, креми, пасти, присипки, вушні краплі тощо).

Створення пероральних лікарських форм потребує, порівняно з іншими більш високого вмісту наповнювачів, коригентів смаку і запаху, консервантів, стабілізаторів, солюбілізаторів, співроз-чинників та ін. Тому дитячу лікарську форму, призначену для приймання всередину, слід розглядати як складну терапевтичну систему, компоненти якої визначають швидкість і повноту всмок­тування лікарських речовин, потенціювання і синергізм дії, час утримання в крові, їхній шлях транспортування до органів-міше-ней і кліток, а також шлях виведення з організму.

Більш швидка всмоктуваність лікарських речовин у шлунку і кишечнику в дітей зумовлена більшою проникністю клітинних мембран, інтенсивним кровообігом, меншим впливом соляної ки­слоти і ферментів.

Усмоктування ліків у шлунку в дітей відбувається пасивною дифузією і залежить від кислотності шлункового соку, що міня­ється в залежності від віку. У дітей до одного місяця pHшлунко­вого соку становить близько 5,8;у дітей до одного року — 4,5;у більш старших дітей — 3,0—2,5;у дорослих pHшлункового вмісту в нормі 1,5—1,8.

Тому зусилля дослідників спрямовані на розробку спеціаль­них пероральних лікарських форм з приємним смаком і на ство­рення лікарських форм —замінників ін'єкцій.

Дитячі лікарські форми залежно від а г peг а т н о г о cт а н у поділяються на три основні групи: рідкі, тверді та газоподібні. Рідкі лікарські форми становлять 70 % від загальної кількості ЛФД, що випускаються. Вони забезпечують оптимальну швид­кість усмоктування лікарського препарату, можливість варіюван­ня дози, зручність і простоту застосування.

Проте у рідких лікарських формах, призначених для прийман­ня per os, виразніше виявляються смак і запах ліків, що є причи­ною деяких серйозних ускладнень при лікуванні. Приємний за­пах, смак і зовнішній вигляд ліків сприятливо впливають на нервову систему дитини і весь організм у цілому. Створення так званих «смачних» ліків у педіатрії досягається коригуванням.

Коригування — зміна суміші відчуттів смаку, запаху, дотику, зовнішнього вигляду — усього, що в комбінації називається сприй­няттям речовини. Коригування можна здійснювати за декількома напрямами, найвизнанішим і найперспективнішим є використання коригувальних речовин.

Коригенти мають надавати лікам приємний смак, запах і ко­лір; добре змішуватися з ліками, не знижувати їхньої активності, стабільності й стійкості; бути індиферентними або корисними для організму речовинами; бути стабільними в певній ділянці pH,стій­кими до світла та окиснення.

Смак —це складний комплекс відчуттів, зумовлених хі­мічними, фізико-хімічними властивостями речовини, умовами її приймання і загальним станом організму. Солодкому смаку ліків віддають перевагу 73 % дітей, слабосолодкому — 38 % і солодку­ватому — 31 %.

Найбільш сприятлива температура для прояву смакових від­чуттів — у межах 30—35 °С. Більш холодне і більш гаряче погір­шує виникнення і сприйняття смакових відчуттів.

Чотири основні групи смаку —кислого, солодкого, солоного і гіркого —доповнюються впливом температурних і тактильних рецепторів. Смак виникає як сумарне сприйняття на основі сма­кових, дотикових, температурних і нюхових відчуттів.

Підвищенням в'язкості можна поліпшити смак, завдяки чому макромолекули середовища перешкоджають безпосередньому кон­тактові лікарської речовини зі смаковими рецепторами.

Дотепер часто застосовувалась як коригент ліків сахароза, що у деяких випадках виступала також як консервант і солюбілізатор. Однак вона має низький потенціал солодкості, тому додається до лікарських форм у великих кількостях. Так, для маскування гір­кого смаку димедролу необхідно взяти сахарози в 50—100разів більше відносно самого препарату.

Дослідження показали, що введення великих кількостей са­харози в деяких випадках призводить до зниження всмоктувано-

660

661

сті діючих речовин і їх активності, а іноді до збільшення токсич­ності (нітрофурани). Вона протипоказана при цукровому діабеті, діатезах та ін.

Залежно від тривалості варіння сиропу на основі сахарози від­бувається її гідроліз до глюкози і фруктози; остання як нестійка сполука має напружений фуранозний цикл оксидного кільця, може розпадатися з утворенням фурфуролу, гумінових речовин та ін­ших сполук, які надають розчину коричневого відтінку, що зни­жує стабільність ліків.

Зараз у вітчизняній фармації як коригенти використовуються також фруктоза, мальтоза, лактоза, інвертний цукор, кислота лимонна, гліцерин, сахарол (розроблений у ДНЦЛЗ); за рубежем широко застосовуються дульцин, сахарин, сорбітол, натуральний і штучний мед, карбоксиметилцелюлоза, манітол, а також штуч­ні підсолоджувачі цикломати (натрієва і кальцієва солі циклогек-силсульфамінової кислоти), що за індексом солодкості в 30 разів перевищують цукор.

Найбільш широкий спектр дії мають різні фруктові сиропи: вишневий, малиновий, чорної смородини, апельсиновий, сироп ка­као та багато інших. Для коригування солоного та інтенсивно-солод­кого смаку до сиропів часто додають різні фруктові есенції, ефірні масла, цитрусові екстракти, ванілін та ін. Сиропи, слизи, ароматні речовини вводять до складу маслянистих ліків для маскування не­приємних відчуттів. До складу ЛФД, крім вищезгаданих кориген-тів, входять також загусники — натрію альгінат, агар-агар, агаро-їд, пектини; консерванти — спирт етиловий (від 0,75 до 20 %), кислота бензойна і натрію бензоат та інші; з числа барвників вико­ристовують амарант, тартразин, кармін, шафран, індиго, каротин, пігменти смолистих речовин. Оптимальним кольором ЛФД, на думку багатьох дослідників, є різні відтінки жовтого і червоного.

Допоміжні речовини, що застосовуються для ЛФД, мають бути нешкідливими, переважно натуральними продуктами. Кількість їх, у тому числі й вуглеводів, повинна бути обґрунтованою, опти­мальною, що і забезпечує необхідний терапевтичний ефект та ста­більність.

24.2. МЕТОДИ ОЦІНКИ КОРИГУВАЛЬНИХ РЕЧОВИН

На жаль, наукова теорія смаку і запаху не розвине­на, що затрудняє створення об'єктивного методу оцінки сили і ха­рактеру відчуттів.

Деякі дослідники вивчали смакову чутливість на об'єктивних фізіологічних процесах (наприклад різниця в слиновиділенні на

662

кисле, гірке чи солоне). Запропоновано схему чутливого приладу «хімічний ніс», сконструйований прилад «аналог язика».

Однак найбільш розповсюдженими є методи органолептич­ної оцінки визначення числового індексу смаку, що вказує на кращу маскувальну силу середовища.

Органолептичні методи є суб'єктивними, однак при дегустації суб'єктивні елементи можуть бути усунуті, якщо дотримуватись

таких умов:

• добрі знання аналітичних особливостей органів чуттів;

• створення єдиних умов проведення дегустації;

• застосування певної техніки дегустації ЛФД залежно від лікарської форми (суспензій, емульсій, сиропів, гранул, крапель, еліксирів тощо);

— точного вживання термінів і висловів результатів оцінки. При дотриманні цих умов дегустація як органолептичний ана­ ліз стане більш об'єктивною.

Метод визначення граничних концентрацій. Готують 10зраз­ків препарату різних концентрацій із співвідношенням кожної до наступної як 1 : 1,5.Визначають поріг смаку у водному середови­щі з коригувальними речовинами. Різниця між цими значеннями порогів смаку характеризує значення маскувальної дії препарату-коригенту. Чим більша різниця, тим вищий маскувальний потен­ціал.

Метод визначення числових індексів. Цей метод характеризу­ється основним смаком речовини. Ступінь основного смаку визна­чають у балах від 0до 5.Більш високий числовий індекс указує на кращу маскувальну силу середовища.

Органолептичний метод оцінки коригентів (запропонований А. I.Тенцовою). Метод побудований на розмежуванні інтенсивності сприйняття відчуттів і емоцій при проведенні аналізу. Органоле­птична оцінка випробовуваного коригенту проводиться групою людей (20осіб) за п'ятибальною системою. За отриманими даними виводять індекс смаку як середнє арифметичне від усіх показань, розділене на число осіб, що брали участь у випробуванні. Чим біль­ший числовий індекс, тим вищий маскувальний потенціал кори­генту. Для надійності і перевірки результатів проводять потім оцін­ку тих же розчинів, але з іншими значеннями балів.

Подвійна оцінка інтенсивності смаку і сприйманих відчуттів забезпечує кращий підхід до вибору коригувальних речовин.

Метод оцінки смаку за допомогою літерних та числових інде­ксів (запропонований I.А. Єгоровим). Для вираження даних ор­ганолептичної оцінки препарату в більш об'єктивних і порівню­ваних показниках запропонована так звана «формула смаку». Суть її полягає в тому, що найважливіші якісні ознаки препарату оці­нюються літерними та числовими індексами, за допомогою яких

663

складається «смакова картка», що дає можливість записати за­гальну формулу смаку цих ліків.

Відчуття кислого, солодкого, гіркого та солоного умовно по­значають такими літерами: K—кислий, 0 —солодкий, Г —гір­кий, C—солоний. Але відчуття смаку набагато багатше, ніж чотири елементарні сприйняття. У комплексному відчутті вони комбінуються з дотиковими, температурними та нюховими сприй­няттями. Для доповнення основного смаку слід ввести позначен­ня присмаку, наприклад «КО» —кисло-солодкий, «ГС» —гірко-солоний тощо, де перша буква вказує на перевагу одного смаку над іншим.

Але оцінити складний смак указаних літерних позначень не­достатньо, тому що смак має багато різних відтінків.

Починаючи від граничних (мінімальних концентрацій), що викликають смакові відчуття, до доз, які викликають яскраво виражений смак (наприклад гірко-солоний смак може стати пе­кучим, солодкий —нудотним і т. д.),уведені цифрові індекси, які розташовані після основного літерного позначення і характе­ризують ступінь смаку (табл. 24.1).

Так, наприклад, відтінки смаку —«не гіркий», «не кислий», «не солоний» і «не солодкий» позначені індексом 1,що відпові­дає смаку води очищеної.

^Індексом 2відзначені: слабогіркий, слабокислий, слабосоло-ний і слабосолодкий смак. Цей відтінок указує на ледь відчутний смак і відповідає граничній концентрації таких еталонних розчи­нів: Г2 відповідає 0,0002 % -вому водному розчину хініну гідро-хлориду, K2 — 0,02 % -вому водному розчину кислоти лимонної, C2 — 0,1 %-вому водному розчину натрію хлориду, і 02 — 0,38 %-вому розчину сахарози.

Індексом 3відзначені гіркий, кислий, солоний і солодкий смак, що відповідає нормальному смакові, до якого звикла людина в по­всякденному житті. Він добре відчутний, не викликає негатив­них емоцій, яскраво виражений.

Індексом 4відзначено сильний смаковий ефект: дуже гіркий, дуже кислий, дуже солоний, дуже солодкий. Цей смак переви­щує наші поняття про смак, наприклад, відносно їжі, це пересо­лений, нудотно-солодкий, пекучий, противний. Такий смак ви­кликає неприємні відчуття в роті.

У табл. 24.2 наведені результати дослідження таблеток ві­каліну, гранул амідопірину кальмагіну, сиропу алое із залізом, 5 % -вого розчину калію ацетату, для яких визначені їхні смакові характеристики, складені відповідні «формули смаку».

При розробці ЛФД, а саме при дослідженні складів і доборі допоміжних речовин, карта смаку дозволяє більш раціонально і цілеспрямовано проводити пошуки коригентів.

Таблиця 24.1 Смакова характеристика стандартних розчинів для органолептичного аналізу

№ пор.	Основний смак	Літерне позначен­ня	Відтінки смаку	Цифровий індекс	Речовини, характерні смаку	Концент­рація, %
1	Гіркий	Г	Не гіркий Слабо-гіркий Гіркий Дуже гіркий	1 2 3 4	Вода очищена Розчин хініну Те ж — « —	0,0002 0,0025 0,015
2	Кислий	К	Не кислий Слабо-кислий Кислий Дуже кислий	1 2 3 4	Вода очищена Кислота лимонна Теж — « —	0,02 0,5 2,0
3	Солоний	С	Не солоний Слабо-солоний Солоний Дуже солоний	1 2 3 4	Вода очищена Натрію хлорид Теж	од 2,0 4,0
4	Солодкий	о	Не солодкий Слабо-солодкий Солодкий Дуже солодкий	1 2 3 4	Вода очищена Сахароза Те ж	0,38 15,0 30,0

3 1940 року для пероральних лікарських засобів як основа застосовується сорбіт. Шестиатомний спирт сорбіт і його розчини включені до Фармакопеї США. Він економічний, забезпечує ви­соку стійкість ліків, має приємні смакові відчуття, сприяє пролон­гуванню дії, повільно всмоктується зі шлунково-кишкового трак­ту, що вигідно відрізняє його від сахарози.

664

665

Таблиця 24.2 Смакова характеристика різних видів ЛФД

№ пор.	Наймену­вання	Лікарська форма	Літерні та числові індекси				Формула смаку	Загальний смак
			Г	К	С	О
1	Вікалін	Таблетки	3	-	-	-	гз	Гіркий
2	Алое із залізом	Сироп	2	3		3	КЗОЗГ2	Кисло-солодкий, слабо-гіркий
3	Калію ацетат	Розчин		2		3	ОЗК2	Солодкий слабо-кислий
4	Амідопірин	Гранули		2		3	ОЗК2	Солодкий слабо-кислий
5	Кальмагін	Гранули	-	-	-	3	03	Солодкий

Різні сполучення сорбіту із сиропами, глюкозою, гліцерином та іншими речовинами використовуються в технології багатьох лі­карських форм для дітей: розчинів, сиропів, суспензій, еліксирів, емульсій,—де сорбіт одночасно виступає основою і коригентом.