19.3. Промислове виробництво первинних упаковок для стерильної продукції

Завданням кожного фармацевтичного підприємства є приготування в оптимальних умовах високоякісних фармацев­тичних препаратів і надійна доставка їх до споживача. При цьому нарівні з жорсткими вимогами до виробництва стерильної продук-

450

451

ції такі ж вимоги мають висуватися як до первинної упаковки, так і до пакувальних засобів і матеріалів, які контактують з пре­паратом.

Парентеральні лікарські засоби заводського виробництва ви­пускаються в ємкостях зі скла (ампули, флакони, карпули), про­зорих пластмасових упаковках із полімерних матеріалів (флако­ни, шприц-ампули, гнучкі контейнери).

Контейнери для ПЛЗ поділяють на дві групи:

• однодозові, що містять певну кількість препарату, призна­чену для одноразової ін'єкції;

• багатодозові, що забезпечують можливість багаторазового відбору із посудини певної кількості препарату, уміщеного в ній, без порушення стерильності.

Об'єм ін'єкційного лікарського засобу в однодозовому контей­нері повинен бути достатнім для відбору і введення номінальної дози при застосуванні звичайного методу введення.

Багатодозові водні ін'єкційні лікарські засоби містять відпо­відний антимікробний консервант у необхідній концентрації, за винятком препаратів, що мають відповідні антимікробні власти­вості. При випускові препарату для парентерального введення на багатодозовому контейнері необхідно зазначати запобіжні заходи щодо його введення й особливо зберігання між відборами доз.

До одноразових первинних упаковок належить шприц-ампу-ла —тюбик з полімерних матеріалів з ін'єкційною голкою, захи­щеною ковпачком. Прикладом багатодозових посудин є флакони місткістю від 5 до 500 мл, виготовлені зі скла або полімерних матеріалів. Перспективними посудинами для інфузійних розчи­нів є гнучкі контейнери, виготовлені з полівінілхлориду (ПВХ), що являють собою прозорі полімерні пакети, термозаварені по периметру.

Найбільш поширеним представником одноразової посудини є ампула.

19.3.1. АМПУЛИ ЯК ВМІСТИЛИЩЕ ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ

Ампули —це скляні посудини різної місткості (1; 2; 3; 5; 10; 20і 50мл) і форми, що складається із розширеної части­ни —корпусу (пульки), куди вміщуються лікарські речовини (у розчині або іншому стані) і 1—2капілярів («стебел»), які слу­жать для наповнення й опорожнення ампул. Капіляри можуть бути рівними або з перебивкою.

Перебивка на капілярі перешкоджає потраплянню розчину у верхню його частину при запаюванні і поліпшує умови роз­криття ампул перед ін'єкцією. Повідомленням 0712.1—98про

зміну ТУ У 480945-005—96уведені нові ампули з кольоровим кіль­цем зламу.

На поверхні й у товщі скла ампул не допускаються: продавлю­вані і непродавлювані (шириною понад 0,1мм) капіляри; звили-ни, відчутні на дотик; склоподібні включення, супроводжувані внутрішніми напругами; відколи; посічки; сторонні включення.

Ампули мають відповідати формі і геометричним розмірам, зазначеним у НТД і комплекті технічної документації, затвер­дженої за встановленим порядком.

Відхилення від округлості ампул, зумовлене різницею двох взаємно перпендикулярних діаметрів, не повинне перевищувати граничних відхилень на діаметр.

Ампули виробляють, як правило, з безбарвного скла, іноді —із жовтого і дуже рідко з кольорового. Зазвичай виготовляють ампули з плоским денцем, хоча з технологічних причин денце ампули має бути увігнутим усередину. Це забезпечує стійкість ампули й можливість осадити в цій «канавці» осколки скла, які утворюються при розкритті. Дно повинно забезпечувати стійкість порожньої ампули з обрізаним стеблом на горизонтальній площи­ні. Допускається увігнутість дна ампул не більше 2,0 мм.

У нашій країні випускаються ампули шприцевого і вакуумно­го наповнення з різним маркуванням.

Ампули вакуумного наповнення:

ВПВ —вакуумного наповнення з перебивкою відкриті;

BB—вакуумного наповнення без перебивки відкриті;

Ампули шприцевого наповнення:

ІП-В —шприцевого наповнення відкриті;

ІП-С —шприцевого наповнення з розтрубом відкриті;

C —спарені;

Г —для гліцерину.

Поряд із літерним позначенням указується місткість ампул, марка скла і номер нормативно-технічної документації (стандар­ту). За якістю і розмірами ампули мають відповідати вимогам ТУ У 480945-005—96або OCTy64-2-485—85.

Приклад позначення ампули типу Ш номінальної місткості 1,0мл форми В без кольорового кільця зламу зі скла марки УСП-1:

ампула ІП-1В УСП-1 ТУ У 480945-005—96.

Приклад позначення ампули типу Ш номінальної місткості 1,0мл форми В з кольоровим кільцем зламу зі скла марки УСП-1:

ампула ІП-1В КЗ УСП-1 ТУ У 480945-005—96.

Фармацевтичні підприємства можуть користуватися готовими ампулами, виготовленими скляними заводами, або виробляти їх самі на склодувних дільницях, що діють при ампульному цехові.

452

453

Скло для стерильної продукції. Одержання, технічні вимоги

Скло —це твердий розчин, отриманий у результаті охолодження розплавленої суміші силікатів, оксидів металів і де­яких солей. До складу скла входять різні оксиди: Si0₂,Na₂0,CaO,MgO,В₂0₃, А1₂0₃ та ін. Серед видів неорганічного скла (бо-росилікатне, боратне та ін.) велика роль у практиці належить склу, сплавленому на основі кремнезему,—силікатному склу. Уводячи до його складу певні оксиди, одержують скло із заздалегідь зада­ними фізико-хімічними властивостями. Найбільш простий склад має скло, отримане розплавленням кварцового піску (95—98 % силіцію діоксиду) до утворення склоподібної маси, з якої виго­товляють так званий кварцовий посуд, що має велику термічну і хімічну стійкість.

Однак виготовити і запаяти ампулу з кварцового скла немож­ливо через його високу температуру плавлення (1550—1800 °С).Тому для зниження температури плавлення до складу скла дода­ють оксиди металів, уведення яких зменшує його хімічну стій­кість. Для підвищення хімічної стійкості до складу скла вводять оксиди бору й алюмінію. Додавання до складу скла магнію окси­ду набагато збільшує його термічну стійкість. Регулювання вміс­ту бору, алюмінію і магнію оксидів підвищує ударну міцність і знижує крихкість скла. Змінюючи склад компонентів і їх кон­центрацію, можна одержати скло із заданими властивостями.

До ампульного скла висувають такі вимоги: безбарвність і прозорість —для контролю на відсутність механічних вклю­чень і можливості виявлення ознак псування розчину; легкоплав­кість —для здійснення якісної запайки ампул; водостійкість; механічна міцність —для витримування навантажень при оброб­ці ампул у процесі виробництва, транспортуванні та зберіганні (ця вимога має поєднуватися з необхідною крихкістю скла для легкого розкривання капіляра ампул); термічна стійкість —здат­ність скла не руйнуватися при різких коливаннях температури, зокрема, при стерилізації; хімічна стійкість, яка гарантує не­змінність складу всіх компонентів препарату; питома поверхня контактурозчину зі склом —чим більша ця величина, тим біль­шою повинна бути хімічна стійкість скла.

Хімічна стійкість скла

Хімічна стійкість характеризує опірність скла руйнів­ної дії агресивних середовищ.

Присутність катіонів лужних металів викликає розпушення тетраедричних кристалічних ґраток, зниження в'язкості і темпе­ратури його плавлення. Іони цих металів у склі зв'язані між co-

бою відносно слабко і тому мають значну рухливість. Скло як складний сплав при тривалому контакті з водою або водними роз­чинами (особливо при нагріванні) виділяє зі своєї поверхні окремі складові частини, тобто піддається процесу вилужування або роз­чиненню верхнього шару скла.

Вилужування —це перехід із структури скла переважно ок­сидів лужних і лужноземельних металів у водний розчин завдяки своїй високій рухливості порівняно з високим зарядом чотирива­лентного силіцію. При більш глибоких процесах вилужування іони лужних металів легко переміщуються з внутрішніх шарів скла на місце іонів, що вступили в реакцію.

Механізм взаємодії розчину з поверхнею ампул можна показати таким чином: на поверхні скла завжди є шар, насичений іонами лужних і лужноземельних металів. При контакті слабокислих і нейтральних розчинів шар адсорбує іони гідрогену, а в розчин пе­реходять іони металів, які змінюють pH середовища. У результаті утворюється гелева плівка силікатної кислоти, товщина якої поступово збільшується, що ускладнює вихід іонів металів із внутрішніх шарів скла. У зв'язку з цим процес вилужування, що почався швидко, поступово згасає і припиняється приблизно через 8місяців.

Під дією лужних розчинів плівка не утворюється, а розчиня­ється поверхневий шар скла з розривом зв'язку Si—О—Siiутво­ренням груп Si—О—Na.Унаслідок цього поверхневий шар скла повністю переходить у розчин, піддається гідролізу і призводить до зміни pHрозчину.

Важливо також враховувати питому поверхню контакту роз­чину зі склом ампули. Так, у маломістких ампулах вона більша, тому їхня хімічна стійкість має бути більш високою.

При цьому явищі стає можливим:

• випадання вільних основ алкалоїдів із їхніх солей;

• осадження речовин із колоїдних розчинів у результаті змі­ни pH;

• осадження гідрооксидів або оксидів металів з їхніх солей;

• гідроліз естерів, глікозидів і алкалоїдів, що мають естерну будову (атропін, скополамін тощо);

• оптична ізомеризація активних речовин з утворенням фізіо­логічно неактивних ізомерів, наприклад алкалоїдів ріжок;

• окиснення речовин, чутливих до дії оксигену в нейтрально­му або слаболужному середовищі, наприклад морфіну, адреналі­ну тощо.

Вилужування зі скла іонів кальцію може призвести до утворен­ня осадів важкорозчинних кальцієвих солей. Таке явище спосте­рігається в розчинах, що містять фосфати (у разі використання буферів) або кислий сульфіт, натрію піросульфіт (додані інгібіто-

454

455

ри окиснення). Востанньому випадку після окиснення іонів суль­фіту до сульфату утворюються кристали гіпсу.

Відомі випадки виділення чистого кремнезему у вигляді кри­сталів і лусочок.

Найчастіше появляються новоутворення при ампулуванні со­лей магнію, коли в осад випадають нерозчинні солі силікатів маг­нію. У зв'язку з цим для водних розчинів алкалоїдів та інших нестійких лікарських речовин потрібні ампули з нейтрального скла. Для масляних розчинів можна використовувати ампули з лужного скла.

Хімічну стійкість внутрішньої поверхні ампул можна підви­щити, змінивши її поверхневу структуру. Під дією на скло водя­ної пари або сульфуру діоксиду і водяної пари при підвищеній температурі на склі утворюється шар натрію сульфату, а іони на­трію в склі частково заміняються водневими іонами. Збагачений Н-іонами, шар має підвищену механічну міцність і утруднює по­дальшу дифузію іонів лужних металів. Однак такі шари мають невелику товщину і при тривалому зберіганні препарату в ампулі процес виділення лугу може відновитися.

Найчастіше застосовується спосіб обробки поверхні ампул си­ліконами. Силікони —це силіційорганічні сполуки такої будови:

сн₃ сн₃ сн₃ сн₃

CH₃ — Si-0-Si-0-Si-0...-Si-CH₄

сн₃ сн₃ сн₃ сн₃

Окремі ланцюжки можуть з'єднуватися оксигенними містка­ми, створюючи двомірні і тримірні полімерні ґратки. Характер­ною особливістю силіконів є їх хімічна нейтральність і фізіоло­гічна нешкідливість.

У фармацевтичній промисловості використовують для покриття скла готові полімери у вигляді розчинів або емульсій. При зану­ренні очищеного скла в 0,5—2%-вий розчин силіконового масла в органічному розчиннику або в емульсію силіконового масла, розведеною водою в співвідношенні 1 : 50—1 : 10 000,відбуваєть­ся абсорбція молекул масла на поверхні скла. Для одержання міц­ної плівки посудини нагрівають протягом 3—4год при темпера­турі 250 °Сабо 30хв при температурі 300—350^СС. Найпростіший спосіб —обробка ампул водною емульсією силікону з подальшим висушуванням протягом 1—2год при 240 °С.

Силікони здатні покривати скло плівкою товщиною 6 • 10^-7мм, оброблена поверхня стає гідрофобною, міцність виробу підвищу-

ється. Поряд із позитивними ознаками силіконування скляних виробів є і негативні. Силіконова плівка дещо знижує міграцію лугу зі скла, але не забезпечує достатнього захисту скла від коро­зії. За допомогою силікону не можна запобігти корозії низькосорт­ного^- скла, тому що одночасно зі склом піддається впливу середо­вища і тонка силіконова плівка. При запайці капілярів можлива руйнація плівки силікону, що може призвести до утворення в ін'єк­ційному розчині суспензії.

Існують й інші шляхи усунення процесу вилужування:

• використання неводних розчинників;

• роздільне ампулування лікарської речовини і розчинника;

• зневоднювання препаратів;

• заміна скла іншими матеріалами.

Однак силіконізовані і пластмасові ампули до цього часу не знайшли широкого застосування в нашій країні.

Таким чином, перелічені вище чинники впливають на ста­більність ін'єкційних розчинів і мають ураховуватися при вибо­рі первинної упаковки.

Класи й марки ампульного скла

Залежно від якісного і кількісного складу, а також отриманих властивостей нині розрізняють два класи і декілька марок скла, що використовується у виробництві ін'єкційних лі­карських форм. Склад деяких марок ампульного скла наведений в табл. 19.4.

456

457

До вітчизняних марок(сортів) ампульного скла належать НС —нейтральне й АБ — безборне скло. Ампульне скло марки НС-3є найбільш хімічно стійким із нейтральних стекол завдяки вели­кій кількості бору оксиду (6 %).Це скло використовується для виготовлення ампул і флаконів для розчинів речовин, що підда­ються гідролізу, окиснюванню тощо (наприклад розчини солей алкалоїдів). Нейтральне скло марки НС-1 містить більшу кіль­кість бору оксиду і меншу натрію оксиду порівняно з марками НС-2 і HC-2A і використовується для ампулування лікарських речовин, менш чутливих до лугів (розчини натрію хлориду, маг­нію сульфату, кальцію хлориду тощо). Нейтральне скло марок НС-2 і HC-2Aв наш час використовуються в основному для виго­товлення флаконів для крові та інфузійних препаратів. Безборне ампульне скло марки АБ-1 є лужним і використовується для ви­готовлення ампул і флаконів, в які поміщають стійкі в масляних розчинах речовини, тому при цьому вилужування практично не відбувається.

Для порівняння в таблицю включені деякі інші марки скла: СНС-1 —світлозахисне нейтральне скло для виготовлення ампул ІЗ розчинами світлочутливих речовин; XTі ХТ-1 —термічно і хі­мічно стійке скло, що використовується для виготовлення шпри­ців «Рекорд».

3 1996 року в Україні введена нова марка скла медичного для виготовлення ампул —УСП-1 (ТУ У 480945—2002),що відпові­дає першому класу.

Визначення основних показників ампульного скла

Якість ампульного скла у фармацевтичній практиці оцінюють за такими параметрами:

• візуальний контроль;

• водостійкість;

• лугостійкість;

• залишкові напруги;

• термічна стійкість;

• хімічна стійкість;

• світлозахисні властивості (для марки СНС-1). Для ампул марки УСП-1 уведені додаткові вимоги:

• сила зламу ампул із кольоровим кільцем;

• радіальне биття стебла ампул;

• відхилення від округлості ампул.

"Основні фізико-хімічні властивості ампульного скла мають відповідати вимогам, зазначеним у ТУ У 480945-005—96.

Водостійкість. Три проби, взяті з 300г здрібненого скла масою по 11,0 г, знежирюють етанолом та ацетоном і сушать при темпе­ратурі 140 °С.Три точні наважки по 10,0г поміщають у колби •

458

з 50мл свіжоперевареної води очищеної з вихідним значенням pH= 5,5.Колби закривають і стерилізують 30хв при температу­рі 121 °Сі тискові 0,10—0,11 мПа. Після охолодження їх вміст титрують розчином 0,02моль/л кислоти хлороводневої в присут­ності метилового червоного до перетворення забарвлення розчину від жовтого кольору до оранжевого. Водостійкість скла X, мл/г, обчислюють за формулою:

де Vj—об'єм розчину кислоти хлороводневої, витрачений на тит­рування досліджуваного розчину, мл; V₂ —середній об'єм розчину кислоти хлороводневої, витраче­ний на титрування кожного з двох контрольних дослі­дів, мл; m —маса скла, г.

Лугостійкість. Метод ґрунтується на впливі суміші рівних об'ємів розчину 0,5моль/л натрію карбонату і розчину 0,1моль/л натрію гідрокарбонату на зразки скла площею 0,10—0,15 дм² при кип'ятінні протягом 3 год. Перед випробуванням і після дії луж­них розчинів зразки миють, висушують при температурі 140 °С до сталої маси і зважують.

Лугостійкість скла X, мг/дм², розраховують за формулою:

де m —маса зразка до обробки, мг;

т₁ —маса зразка після дії лугів, мг;

S —площа поверхні зразка, дм².

Залишкові напруги. Чим різкіше охолодження, тим більш значний температурний перепад усередині скла і тим більшими будуть сили розтягу в поверхневих і сили стиску у внутрішніх шарах стінок ампул. При швидкому нагріванні ампул, навпаки, у зовнішніх шарах стінок виникають сили стиску, а у внутріш­ніх —сили розтягу. Опір скла стискові в багато разів вищий від опору його розтягові. Тому ампули, як і інші скляні вироби, більш термостійкі при швидкому нагріванні, ніж при швидкому охоло­дженні.

Напруги, що залишилися в склі після охолодження, назива­ються залишковими; якщо напруги зникають, то їх називають тимчасовими. Залишкові напруги здебільшого і визначають тер­мічну стійкість ампул або флаконів.

Напруги утворюються при виготовленні ампул завдяки нерів­номірному нагріванню різних ділянок дроту. Залишкові напруги

459

визначають поляризаційно-оптичним методом за різницею прохо­дження променів у досліджуваному зразку, якщо він має залиш­кову напругу, за допомогою полярископа-поляриметра ПКС-125,ПКС-250 і полярископа ПКС-500.

Різницю ходу променів Д, нм, обчислюють за формулою:

де X —при зеленому світлофільтрі (540нм);

ф —кут повороту лімба аналізатора, град.

Різницю ходу Д¹, віднесену до 1см шляху променя в склі, млн ^-1, обчислюють за формулою:

A¹=^

1

де 1 —довжина шляху променя в напруженому склі, см.

Не допускається залишкова напруга, яка містить питому різ­ницю ходу Д¹ більше 8млн^-1. Для зняття залишкових напруг скляні вироби піддають відпалу.

Термічна стійкість. Ампули повинні мати термічну стійкість, тобто не руйнуватися при різких коливаннях температури (при стерилізації). Перевірку термічної стійкості проводять згідно з ГОСТом 17733.

50 ампул витримують при температурі 18 °С 30хв, потім по­міщають у сушильну шафу не менше ніж на 15хв при темпера­турі, зазначеній в ГОСТі. Після цього ампули занурюють у воду з температурою 20±1 °Сі витримують не менше 1хв.

Термостійкими повинні бути не менше 98 %ампул від узятих на перевірку. Ампули із деяких марок скла мають витримувати перепади температур, наведені у табл. 19.5.

Хімічна стійкість. Для

Таблиця 19.5 ОЦІНКИХІМІЧНОЇСТІЙКОСТІ

Рекомендований перепад температур ампульного скла існують

для деяких марок ампульного скла _{різні методи} визначення:

Марка скла	Перепад температур, °С
АБ-1	не менше 110
НС-1	— <«— 130
УСП-1	—«— 130
СНС-1	—«— 150
НС-3	—«— 160

за допомогою різних кис­лотно-основних індикато­рів (зміна забарвлення), за допомогою рН-метра (зсув pH);вагові методи (кіль­кість вилужених компо­нентів із зважених скля­них зразків при контак­туванні з водою) тощо.

Як контрольні зразки зазвичай береться вода очищена і різні спеціальні розчини лікарських речовин, що контактуватимуть зі склом ампул при виготовленні ін'єкційних розчинів і їх зберіганні.

Офіцинальним методом визначення хімічної стійкості ампуль­ного скла є метод визначення за допомогою рН-метра, прийнятий ОСТом 64-2-485—85.Для цього ампули, двічі промиті гарячою водою, двічі обполіскують водою демінералізованою і заповнюють водою очищеною, що має pH=6,0±2,0 і температуру 20±5 °С,до номінальної місткості. Запаяні ампули стерилізують в авто­клаві при тискові 0,10—0,11МПа і температурі 120±1 °Спротя­гом 30хв. Потім ампули охолоджують до температури 20±5 °С,перевіряють їхню герметичність і розкривають капіляри. За до­помогою рН-метра визначають зсув pHводи, вийнятої з ампул, стосовно pHвихідної води. Встановлено норми зміни значення pHдля ампул: скла УСП-1 —не більше 0,8;НС-3 — 0,9;СНС-1 — 1,2;НС-1 — 1,3;АБ-1 — 4,5.

Кількість ампул з однієї партії для перевірки хімічної стійко­сті повинна відповідати даним таблиці 19.6.

Таблиця 19.6 Рекомендована кількість ампул з однієї партії для перевірки хімічної стійкості

Номінальна місткість, мл	Кількість ампул, шт.
1,0	60
від 1,0 до 5,0 (вкл.)	50
від 5,0 до 20,0 (вкл.)	20
понад 20,0	10

3 інших відомих ме­тодів своєю простотою ви­різняється метод визна­чення хімічної стійкості ампульного скла за до­помогою кислотно-основ­ного індикатору фенол­фталеїну (запропонований Д. I.Поповим і Б. А. Кляч-кіною). Для цього ампули заповнюють водою для ін'єкцій із додаванням 1краплі 1%-вого розчи­ну фенолфталеїну на кож­ні 2мл води, запаюють і стерилізують при 120 °Спротягом 30хв. Ампули, в яких вода після стерилізації не забарвилась, належать до першого класу. Вміст забарвлених ампул титрують розчином 0,01 моль/л кислоти хлороводневої, за кількістю якої визначаєть­ся хімічна стійкість ампульного скла. Якщо на титрування до зне­барвлення розчину її витрачено менше 0,05мл, ампули належать до другого класу, більше 0,05мл —ампули вважаються непридат­ними для зберігання ін'єкційних розчинів.

Можна також визначити хімічну стійкість ампульного скла за зміною забарвлення метилового червоного. При цьому ампули заповнюють кислим розчином метилового червоного до необхід­ного об'єму, запаюють і стерилізують у стерилізаторі при 120 °Спротягом 30хв. Якщо після охолодження колір всіх ампул не змінився на жовтий, то такі ампули придатні для використання.

460

461

Світлозахисні властивості. Ці властивості досліджують в ам­пулах, виготовлених з нейтрального світлозахисного скла вимі­рюванням їхнього світлопропускання в ділянці спектра від 290до 450нм (ГОСТ 17651—72).

3 циліндричної частини ампули вирізають зразок, ретельно промивають його, протирають, висушують і поміщають паралель­но щілині спектрофотометра СФД-2. Визначають максимальний відсоток світлопропускання, що повинний складати при товщині стінки ампули від 0,4до 0,5мм 35 %;від 0,5до 0,6мм — 30 %;від 0,6до 0,7мм — 27 %;від 0,7до 0,8мм — 25 %і від 0,8до 0,9мм — 20 %.

Сила злому ампул із кольоро­вим кільцем визначається на установці, схема якої наведена на рис. 19.3,із такими характеристи­ками:

• швидкість випробування — 10мм/хв;

• верхня межа виміру сили — 200H;

• температура ампули, що пе­ревіряється, 20±5 °С.

Кількість ампул із кольоровим кільцем відлому для визначення сили зламу повинна бути не менше 0,01 %від всієї партії.

Сила злому ампул із кольоровим кільцем відлому повинна від­повідати показникам, наведеним у табл. 19.7:

Таблиця 19.7

Значення сили злому ампул

Номінальна місткість, мл	Сила злому, Н	Довжина L — /j + 12, мм
1	від 30 до 70 (вкл.)	36 = 18 + 18
2	від ЗО до 70 (вкл.)	36 = 18 + 18
10	від ЗО до 90 (вкл.)	60 = 22 + 38

Радіальне биття стебла ампул відносно осі корпусу. Радіальне биття стебла ампул відносно осі корпусу і радіальне биття коніч­них кінців відносно осі циліндричної частини ампули типу Г пере­віряється за допомогою універсального стояка типу CT за ГОСТом 10197 або ТУ 2-034-623, призми перевірної — за ТУ 2-034-439 або ТУ 2-034-812 та індикатора годинникого типу — за ГОСТом 577.

Ампулу, що перевіряється, укладають на перевірну призму, підводять наконечник індикатора до стебла ампули, а для ампул

типу Г —до конічного кінця й обертають ампулу на 360°.Різни­ця найбільшого і найменшого показань індикатора не повинна перевищувати значень, зазначених у табл. 19.8.

Таблиця 19.8

Допустиме радіальне биття стебла ампул відносно осі корпусу

Тип ампул	Місткість ампул, мл	Радіальне биття, мм
ІП	1,2	1,0
ш	3	1,2
ІП	5, 10, 20	1,5
ВВІ С	1, 2, 3	1,7
ВВІ С	5	2,0
впв	10	2,0

19.3.2. ВИГОТОВЛЕННЯ АМПУЛ

Виробництво ампул здійснюється зі скляних трубок (дроту медичного) і включає такі основні стадії: виготовлення скло-дроту, миття і сушіння дроту, виготовлення ампул.

Склодріт виготовляється на скляних заводах із медичного скла. Якість дроту регламентується такими показниками: конусність, рівностінність, прямолінійність, відмивність від забруднень. Дріт має бути однорідним (без бульбашок повітря і механічних вклю­чень), правильної форми в поперечному розрізі (коло, а не еліпс) і однакового діаметра по всій довжині.

Виготовлення склодроту і вимоги до його якості. Дріт вигото­вляється витягуванням із рідкої скляної маси на спеціальних лі­ніях AT2-8-50,установлених на скловарних печах. Довжина тру­бок повинна складати 1500±50 мм, зовнішній діаметр від 8,0 до 27,00 мм, що регулюється зміною кількості подачі скломаси на формувальні пристрої, зміною величини тиску повітря і швид­кості витягування.

Основними вимогами, що висуваються до склодроту відповід­но до ТУ 64-2-5—76, є: відсутність різних включень (дефектів), чистота зовнішньої і внутрішньої поверхонь, стандартність за роз­міром; трубки мають бути циліндричними та прямолінійними.

Дефекти скляних трубок здебільшого визначаються якістю скломаси. Скло, отримане в промислових печах, завжди має ті або інші включення (вкраплення), які класифікують за трьома видами: газові, склоподібні та кристалічні.

462

463

Газові включення характеризуються наявністю в склі різних газів, що можуть бути у вигляді бульбашок (видимі включення) і розчиненими в скломасі (невидимі включення). Розміри види­мих неозброєним оком бульбашок коливаються від десятих долей до декількох міліметрів. Дрібні бульбашки називаються «мош­кою>>. У бульбашках можуть міститися різні гази або їх суміші: 0₂, CO, С0₂ тощо. У склі іноді утворюються сильно витягнуті буль­башки, що називаються порожнистими капілярами. Причинами газових включень можуть бути: неповне видалення газоподібних продуктів розкладання елементів шихти при її варінні, попадан­ня повітря в скломасу тощо. Такі компоненти скломаси, як кар­бонати, сульфати, нітрати, викликають обмінні й інші реакції з виділенням газів, що залишаються всередині скломаси.

До заходів запобігання виникненню бульбашок газу належать: правильний добір матеріалів, використання оптимальної кількос­ті склобою, дотримання технологічного режиму варіння скломаси.

Склодріт не повинен містити капілярів і бульбашок, що про­давлюються сталевою голкою, розмір їх допускається не більше 0,25мм.

Кристалічні включення (камені) є головним дефектом склома­си. Вони знижують механічну міцність і термічну стійкість виро­бу зі скла, погіршують його зовнішній вигляд. Розмір їх колива­ється в межах декількох міліметрів. Під дією високої температури вони можуть розплавлятися, утворюючи склоподібні краплі.

За зовнішнім виглядом ці включення являють собою одиночні камені або пучкоподібні нитки в товщі скломаси. Нитки надають склу нашарованості, утворюючи звилини. Основною причиною утворення звилин вважають потрапляння в скломасу сторонніх речовин і недостатню гомогенізацію скломаси.

На скляних трубках неприпустима наявність шихтних каме­нів розміром понад 2мм (груба, відчутна на дотик звилина).

Калібрування дроту. Для одержання ампул однієї партії (се­рії) необхідно використовувати трубки одного діаметра і з однако­вою товщиною стінОк, щоб ампули однієї серії мали задану міст­кість. Точність калібрування визначає стандартність ампули і має велике значення для механізації й автоматизації ампульного ви­робництва. 3цією метою дріт калібрують за зовнішнім діаметром на машині H.А. Філіпіна (рис. 19.4).

Скляні трубки 7,попадаючи в машину по напрямним 1, ско­чуються до упору 6, звідки за допомогою захватів 5 подаються на калібри 4. На вертикальній рамі машини 3 закріплено п'ять калі­брів. Якщо діаметр трубки більший за отвір калібру, трубка під­німається вище захватами нагору на наступні калібри з великим зазором. Трубки, діаметр яких відповідає розміру калібру, по по­хилим напрямним скочуються в накопичувач 2, звідки надходять до мийки.

Миття і висушування дро­ту. Відомо декілька способів миття дроту. Найпоширені­шим є камерний спосіб. Уста­новка для промивання має дві камери, які герметично закриваються і завантажу­ються вертикально стоячими пучками дроту. Камери за­повнюють гарячою водою або розчином мийного засобу, після чого подають пару або стиснуте повітря через барбо­тер. Потім рідину з камери _{Рис 194 Схема установки для} калібру-

ЗЛИВаЮТЬ І ДрІТ промивають вання дроту за зовнішнім діаметром

душуванням знесоленою во­дою під тиском. Для сушіння всередину камери подається гаряче фільтроване повітря. Найефективнішим є спосіб миття за допомо­гою ультразвуку, який застосовується на ФФ «Здоров'я». Установ­ка такого миття трубок працює за такою схемою. Трубки в гори­зонтальному положенні подаються на транспортні диски, підходять до газових пальників для оплавлення з одного боку і занурюють­ся в барабан ванни, заповненої гарячою водою очищеною знесоле­ною. На дні ванни розташований ряд магнітострикційних генера­торів ультразвуку. Додатково в отвори трубок із сопел подається струмінь води. У такий спосіб дія ультразвуку поєднується зі стру­минним миттям. Вимиті трубки висушують в повітряних сушар­ках при температурі 270 °С.

Значно підвищує ефективність миття контактно-ультразвуко­вий спосіб, тому що в цьому разі до специфічної дії ультразвуку (кавітація, тиск) додається механічна вібрація трубок із високою частотою.

Виготовлення ампул. В європейських країнах і в нашій країні ампули виготовляють на склоформуючих автоматах роторного типу при вертикальному положенні трубок і безперервному обертанні ротора. Продуктивність таких автоматів коливається в межах 2000—5000ампул за годину. Найбільше використовують шістна­дцяти- і тридцятишпиндельні автомати. Шістнадцятишпиндель-ні автомати мають автоматичну систему подачі трубок у робочу зону, завдяки чому один оператор може одночасно обслуговувати дві або три машини.

На вітчизняних заводах фармацевтичної промисловості широ­ко застосовуються автомати IO-8«Тунгсрам» (Угорщина), «Амбег», «Матвер» (Німеччина). Усередині станини —основи автомата —розташований привід каруселі, яка безперервно обертається і несе

464

465

на собі 16 парвертикальних верхніх та нижніх шпинделів (патро­нів). На верхній плиті каруселі встановлені накопичувальні бара­бани для автоматичного завантаження трубками верхніх шпинде­лів, усередині каруселі закріплені нерухомі пальники. Карусель охоплює кільце, яке здійснює коливальний рух навколо її осі і на якому розміщені спрямовані всередину рухомі пальники. Кільце несе на собі також пристрій для формування перебивки капіляра ампул та інший необхідний інструмент. У центральній зоні кару­селі змонтована труба для відсмоктування і відведення гарячих газів, що утворюються під час роботи автомата. У нижній його частині в місці виходу готових ампул можуть бути розташовані

пристрої для різання, сортування та набору в касети готових ампул. На рис. 19.5подана схе­ма виготовлення ампул на автоматах цього типу. Трубки завантажу­ються в накопичувальні барабани і послідовно проходять шість стадій:

1) трубки подаються з накопичувального бара­бана всередину патрона і за допомогою обмежу­вального упора встанов­люється їхня довжина. Верхній патрон стискує трубку, залишаючи її на постійній висоті;

2. до трубки підходить відтяжний пальник із широким полу­м'ям і розігріває її ділянку, що підлягає розтягуванню. У цей час нижній патрон, рухаючись по копіру, піднімається нагору і зати­скає нижню частину трубки;

3. після розігрівання скла нижній патрон опускається вниз, і розм'якшена ділянка трубки розтягується, утворюючи капіляр ампули;

4. і 5)далі відрізний пальник із гострим полум'ям відрізає вже готову ампулу, одночасно формуючи (запаюючи) денце наступ­ної ампули;

6) при подальшому обертанні ротора (каруселі) розкриваються затискачі нижнього патрона, і готові ампули скидаються в нако­пичувальний лоток. Трубка із запаяним денцем підходить до об­межувального упора 1-ї стадії, і цикл роботи автомата повторю­ється.

Головною вадою цього способу є утворення всередині ампул вакууму при охолодженні їх до кімнатної температури. При роз­критті капіляра осколки, що утворюються, і скляний пил за­смоктуються всередину ампули. Для вирішення цієї проблеми було запропоновано наносити на капіляр ампули кільцеву риску (над­різ) з подальшим покриттям її спеціальною сумішшю для затри­мання осколків.

Інший варіант вирішення завдання щодо забезпечення роз­криття ампули без утворення скляного пилу передбачає вироб­ництво ампул, у вільному об'ємі яких знаходиться інертний газ під невеликим тиском; при цьому передбачається, що при роз­критті ампули вихідний газ відкине осколки скла і пил, і вони не потраплять в ін'єкційний розчин.

Останнім часом для одержання безвакуумних ампул у момент відрізу ампули додатково нагрівають спеціально встановленим пальником. Повітря, що знаходиться в ампулі, розширюється при нагріванні, проколює скло в місці відпайки; і вакуум у такій ампу­лі при її охолодженні не утвориться. Існує ще один метод: у мо­мент відпайки ампули нижній патрон відкривається; і під дією сили ваги ампули в місці відпайки витягається дуже тонка капі­лярна трубочка, що обламується при падінні ампули в збірник, і завдяки цьому вакуум не утворюється.

Для формування на ампулах перебивки застосовують пристрій з профільованими роликами.

Продуктивність автомата IO-80при виробництві ампул місткі­стю 1—10мл при виготовленні спарених ампул складає 3500— 4000ампул за годину. Конструкція автомата дозволяє виготовля­ти одинарні, подвійні ампули й ампули складної конфігурації.

Серед способів виготовлення ампул із трубок можна виділити технологію, яку застосовують на підприємствах Японії. Цей спо­сіб полягає ось в чому: на спеціальних машинах горизонтально розташована трубка в декількох ділянках по довжині одночасно розігрівається пальниками і потім розтягується, утворюючи ділян­ки з перебивками (майбутніми капілярами ампул). Потім скляну трубку розрізають на окремі заготовки по середній частині пере-бивок. Кожна заготовка, у свою чергу, розрізається термічним способом на дві частини з одночасним формуванням дна в обох ампулах, що утворюються при цьому.

За описаним технологічним способом із використанням спе­ціального устаткування досягається висока продуктивність від 2500шт./год великомістких до 3500шт./год маломістких ампул.

На зазначених вище автоматах, як правило, одержують гер­метично запаяні ампули, в яких відразу обрізається капіляр за допомогою спеціальних приставок. Потім ампули встановлюють-

466

467

ся «капіляром догори» у металеву тару і направляються на стадію відпалу.

Американською фірмою «Корнінг Гласс» розроблений новий метод виготовлення ампул без проміжного виготовлення трубок. Фірмою створена серія високопродуктивних стрічкових машин, на яких відбувається струминно-видувний процес формування скла, що забезпечує високий ступінь рівномірності його розподі­лу по стінках готових виробів. Виготовлення виробів на стрічко­вих машинах вимагає підтримання стабільності температурного режиму і регулювання тиску з високою точністю, для чого вико­ристовується високоточна вимірювальна апаратура. Стрічкові машини при діаметрі виробів 12,7—43,18мм можуть працювати з високою продуктивністю —до 9000шт./год.