Анестезиология и интенсивная терапия (Гельфанд Б.Р

3. Клиническая фармакология

вконтролируемых клинических исследованиях, поэтому

впериод беременности и лактации его следует использовать с осторожностью, хотя длительный опыт медицинского применения иммуноглобулинов не позволяет ожидать ни какого вредного влияния на течение беременности, а также на плод и новорожденного. Введенные иммуноглобулины выделяются с материнским молоком и могут способство вать передаче защитных антител новорожденным.

Особенности: определенные тяжелые побочные явления могут зависеть от скорости введения, поэтому необходимо строго соблюдать рекомендуемую скорость введения. Боль ной в течение всей инфузии и по крайней мере 20 мин после ее окончания должен находиться под врачебным контролем с целью наблюдения за возможным появлением симптомов побочного действия.

Лабораторные исследования: после введения иммуногло булина возможно временное повышение титра различных пассивно введенных антител, что может привести к ложным положительным данным анализа при серологическом ис следовании.

Побочные эффекты: возможны такие побочные дейст вия, как озноб, головная боль, повышение температуры, тошнота, рвота, аллергические реакции, ломота в суставах и легкая боль в спине. В единичных случаях, прежде всего при высокой дозировке в/в иммуноглобулинов, описаны случаи появления признаков асептического менингита, та ких как сильная головная боль, тошнота, рвота, температу ра, ригидность затылка, светочувствительность и наруше ние сознания. Данные симптомы могут появляться в тече ние от нескольких часов до нескольких дней после инфузии

ибесследно исчезают после окончания терапии.

Упациентов с известной склонностью к мигрени следу ет соблюдать особую осторожность. В единичных случаях, прежде всего у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, может иметь место дальнейшее усугубле ние почечной недостаточности с повышением сывороточно го креатинина, вплоть до анурии. Появление этих симпто мов иногда наблюдается при введении больших объемов

181

Анестезиология и интенсивная терапия

иммуноглобулинов; они бесследно исчезают после пре кращения терапии. В редких случаях в результате введения иммуноглобулина возможно понижение кровяного давления и в единичных случаях — анафилактический шок, даже если пациент при предыдущем введении препарата не проявлял чрезмерной чувствительности. Пациент должен инфор мировать врача обо всех проявлениях побочного действия.

При применении лекарственных препаратов из крови или плазмы человека вследствие передачи возбудителей ин фекционных заболеваний заражение последними нельзя полностью исключить. Это касается также возбудителей до сих пор неизвестной природы. Чтобы снизить риск пере дачи возбудителей болезней, по строгим критериям прово дится отбор доноров, тестируется и отбирается донорская плазма и контролируется пул плазмы. В производственный процесс включены стадии для удаления и/или инактивации возбудителей. В случае появления реакций непереносимос ти на препарат необходимо либо уменьшить скорость введе ния, либо прервать его до исчезновения симптомов. Если после прекращения вливания наблюдаются тяжелые побоч ные явления, то необходимо начать соответствующее лече ние. В случае анафилактических реакций или шока необхо димо проводить лечение в соответствии с правилами тера пии шока.

Лекарственное взаимодействие: пентаглобин нельзя при менять одновременно с глюконатом кальция, т.к. имеются подозрения, что у грудных детей одновременное примене ние может вызвать нежелательные явления. Живые вирус ные вакцины и введение иммуноглобулинов может отрица тельно влиять минимум 6 недель и до 3 месяцев на действие живых вакцин против таких вирусных заболеваний, как корь, краснуха, эпидемический паротит и ветряная оспа.

Общие указания: для изготовления пентаглобина использу ется исключительно плазма здоровых доноров, в которой не были обнаружены антитела к ВИЧ типа 1 и 2 (НIV), к виру су гепатита С (НСV), поверхностный антиген вируса гепа тита В (НbsAg), а также уровень фермента печени (транса миназы) не превышает нормальное граничное значение.

182

3. Клиническая фармакология

Дополнительно к индивидуальному тестированию плазмы отдельных доноров на названные инфекционные маркеры контролю подвергается пул плазмы, перерабаты ваемый на пентаглобин. При этом вновь осуществляется тестирование на HIV и HCV антитела, а также на HbsAg, и пул плазмы идет в производство только при отрицатель ных результатах.

Пентаглобин изготавливают фракционированием эталоном на холоду. Для инактивации и удаления возмож ных вирусов контаминантов проводят обработку β про пиолактоном и фильтрацию.

3.6.7. Дротрекогин альфа активированный (Зигрис)

Лиофилизат для приготовления инфузионного раствора стерильный, от белого до почти белого цвета. Флаконы по 5 и 20 мг.

Фармакологическое действие: рекомбинантный акти вированный протеин С. Оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов сверты вания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, ука зывают на то, что активированный протеин С оказывает не прямое профибринолитическое действие благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминоге на 1 (ИАП 1) и ограничивать выработку тромбин активи руемого ингибитора фибринолиза.

Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспа лительным действием, обусловленным подавлением факто ра некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блоки рованием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также огра ничением тромбин индуцированной воспалительной реак ции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Механизм, благодаря которому препарат снижает смерт ность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (Зигриса) в течение 48 или

183

Анестезиология и интенсивная терапия

96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D ди мера и IL 6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа (Зиг рис), наблюдалось более быстрое снижение уровня D диме ра, ИАП 1, уровня тромбин антитромбина, протромбина F 1,2, IL 6, более быстрое повышение уровня эндогенного протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена. Было установлено, что максимальное фар макологическое действие дротрекогина альфа (Зигриса) на уровень D димера наблюдается к концу 96 ч инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.

Фармакокинетика: дротрекогин альфа активированный (Зигрис) и эндогенный человеческий активированный про теин С инактивируются эндогенными ингибиторами проте азы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых людей и у пациентов с тяжелым сеп сисом обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.

Распределение и выведение: у пациентов с тяжелым сеп сисом инфузия дротрекогина альфа активированного (Зиг риса) в дозе от 12 до 30 мкг/кг/ч быстро создает Сss, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средняя Css, рав ная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа ак тивированного (Зигриса) составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа активированного (Зигриса) в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии. Плазменный клиренс дротрекогина альфа активированного (Зигриса) у пациен тов с тяжелым сепсисом был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых людей.

Фармакокинетика в особых клинических случаях: у взрос лых пациентов с тяжелым сепсисом были выявлены мини мальные различия в значении плазменного клиренса дрот рекогина альфа активированного (Зигриса) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функции пече ни или почек, что не требует изменения дозы. В терминаль

184

3. Клиническая фармакология

ной стадии почечной недостаточности у пациентов без сеп сиса, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа активированного (Зигриса) при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30 ± 8 л/ч. У пациентов без сепсиса, которым проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа активированного (Зигриса) составлял 23 ± 4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практи чески не отличались от показателей, наблюдавшихся у здо ровых людей (28 ± 9 л/ч) (n = 190). Оценка безопасности и эффективности применения Зигриса у детей с тяжелым сепсисом не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию препарата отсутствуют. По всей видимости, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа активи рованного (Зигриса) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у детей и взрослых с тяжелым сепсисом.

Дозировка: Зигрис следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч. После прерывания инфузии введение Зигри са следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличе ние дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.

Правила приготовления и введения препарата: содержи мое флакона 5 мг следует развести в 2,5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг — в 10 мл сте рильной воды для инъекций. Концентрация препарата в по лученном таким образом растворе составит приблизительно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не рас творится. Полученный раствор Зигриса должен быть допол нительно разведен стерильным 0,9% раствором натрия хло рида для в/в введения. Следует набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0,9% стерильный рас твор натрия хлорида. При добавлении Зигриса следует по возможности избежать взбалтывания раствора. Затем следу ет аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизиро

185

Анестезиология и интенсивная терапия

вать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капель ницей с использованием механических систем доставки.

В связи с тем что в состав Зигриса не входят антибак териальные консерванты, раствор для в/в введения следует готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе. Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются немед ленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15 до 30° С. Однако эти флаконы должны быть использованы в течение последующих 3 ч.

В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с момента приготовления в/в раствора. Перед применением раствор следует тщательно осмотреть на предмет наличия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раство ра. При использовании насоса для в/в введения раствор Зигриса обычно разводится в 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 до 200 мкг/мл.

При использовании шприцевого насоса для введения препарата раствор Зигриса обычно разводится до концент рации от 100 до 1000 мкг/мл.

В случае когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), ско рость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч. Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного цент рального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстро зу или смесь декстрозы и физиологического раствора.

Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, а также капель ницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлори да, полиэтилена или полиолефина.

Показания: сепсис, сопровождающийся острой полиор ганной недостаточностью (ПОН), с высоким риском смерти.

Противопоказания: продолжающееся внутреннее крово течение; недавно перенесенный (в течение 3 предшествую щих месяцев) геморрагический инсульт; недавно перене сенная (в течение 2 предшествующих месяцев) внутриче репная операция, операция на спинном мозге или тяжелая

186

3. Клиническая фармакология

черепно мозговая травма; травма, сопровождающаяся вы соким риском развития угрожающих жизни кровотечений; наличие эпидурального катетера; внутричерепные опухоли/ образования или признаки мозговой грыжи; выявленная повышенная чувствительность к дротрекогину альфа акти вированному (Зигрису) или другим веществам, входящим в состав препарата.

Беременность и лактация: отсутствуют данные о возмож ном повреждающем действии Зигриса на плод и о его влия нии на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности следует только при наличии строгих показа ний. Отсутствуют данные о возможности выведения Зигри са с молоком матери. Однако в связи с вероятностью побоч ных реакций со стороны ребенка следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата, учитывая важность продолжения лечения дан ным препаратом для матери.

Использование в педиатрии: безопасность и эффектив ность применения Зигриса у новорожденных (гестацион ный возраст 38 недель) и у детей в возрасте до 18 лет не изу чались. Данные об эффективности Зигриса у взрослых па циентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.

Особенности: с особой осторожностью (в связи с по вышенным риском развития кровотечений) следует на значать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (l 15 ЕД/кг/ч); при количестве тромбоцитов < 30 000 × 106/л (даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфу зии); при протромбиновом времени INR > 3; после (в тече ние 6 недель) недавно перенесенного желудочно кишечно го кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при прие ме в течение 7 предшествующих дней п/о антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина Пb/IIIa, аце тилсалициловой кислоты в дозе > 650 мг/сут или других ан тиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 пред шествующих месяцев) ишемического инсульта; при нали чии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм,

187

Анестезиология и интенсивная терапия

геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом забо левании печени; при любых других состояниях, при кото рых высок риск развития кровотечений или могут возник нуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.

Каждый пациент, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения препарата. При возникновении клини чески значимых кровотечений следует немедленно прекра тить инфузию Зигриса. Продолжать использование других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, сле дует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза можно продолжить введение Зигриса. Лечение Зигрисом должно быть прекра щено за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кро вотечений. При достижении адекватных показателей гемо стаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.

У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присут ствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличени ем АЧТВ и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим зна чение АЧТВ не может использоваться для оценки выражен ности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому вели чина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных. Как и при при менении других белковых препаратов, при применении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуно генности. Частота образования антител у пациентов, полу чавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител. По вторно Зигрис не назначался. Не было выявлено различий

188

3. Клиническая фармакология

в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.

Побочные эффекты: со стороны системы кроветворения наиболее часто — кровотечение (3,5%), чаще всего раз вивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровоте чения, требовавшие переливания l 3 упаковок эритроци тарной массы в день в течение 2 дней) встречались с часто той 2,4%. У пациентов, получающих Зигрис для лечения тя желого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе кли нических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом и не про являющихся кровотечением.

Лекарственное взаимодействие: у пациентов, страдаю щих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с другими лекарственными препаратами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при использовании Зиг риса в комбинации с другими лекарственными препара тами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение низких доз гепарина с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.

Передозировка. Симптомы: развитие или усиление кровотечения. Лечение: немедленное прекращение инфузии препарата и установление тщательного контроля за имею щимися или возможными кровотечениями. Антидоты не известны.

3.6.8. Препараты для парентерального питания

3.6.8.1. Аминостерил N%ГЕПА 8%

Состав: 1 л раствора содержит: L изолейцина 10,4 г, L лейцина 13,09 г, L лизина моногидрата 9,71 г (L ли зина 6,88 г), L метионина 1,1 г, ацетилцистеина 0,7 г

189

Анестезиология и интенсивная терапия

(L цистеина 0,52 г), L фенилаланина 0,88 г, L треонина 4,4 г, L триптофана 0,7 г, L валина 10,08 г, аргинина 10,72 г, L гистидина 2,8 г, аминоуксусной кислоты 5,82 г, L ала нина 4,64 г, L пролина 5,73 г, L серина 2,24 г, ледяной ук сусной кислоты 4,42 г.

Общее содержание аминокислот — 80 г/л, общее со держание азота — 12,9 г/л, pH = 5,7—6,3. Титр по NaOH — 12—25 ммоль/л. Теоретическая осмолярность составляет 770 мОсм/л.

Дозировка: для в/в вливания. Если нет других указаний, то назначают по 1—1,25 мл/кг веса в час, что составляет 0,08—0,1 г аминокислот на 1 кг веса тела больного в час.

Максимальная доза — 1,5 г аминокислот на кг веса тела в сутки, т.е. 1300 мл/сут при весе больного 70 кг.

Показания: парентеральное введение аминокислот (Аминостерил N ГЕПА 8%) при тяжелых нарушениях функции печени (печеночная недостаточность) с или без нарушений функций мозга (энцефалопатией), терапия на рушений функций печени (печеночная кома).

Противопоказания: нарушения обмена аминокислот, ги пергидратация, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушения функции почек (почечная недостаточность), тяжелые нару шения функции сердца (сердечная недостаточность).

Применение Аминостерил N ГЕПА 8% целесообразно только в рамках приведенных показаний.

О результатах применения препарата у беременных и де тей не сообщается.

Побочные эффекты: в/в введение Аминостерил N ГЕПА 8% может приводить к увеличению выделения кислоты желудочного сока и к обострению язвы, поэтому нужно предварительно проверить необходимость профилактиче ского введения Н2 антагонистов.

Необходим контроль уровня электролитов сыворотки крови (ионограмма), водного баланса и состояния кис лотно щелочного равновесия. Электролиты и углеводы на значать сбалансированно и вводить по возможности раз дельно с препаратом.

190