сборник ДСТ_3 выпуск_2013

Средние значения эхокардиографических параметров детей с ДСТ при различных формах малых аномалий развития сердца

231

Раздел 4 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Таблица 3.

Гемодинамические показатели обследованных детей в зависимости от площади поверхности тела (М m)

Таким образом, сердечно-сосудистая система у детей с соединительнотканной дисплазией сердца напряженно функционирует в условиях покоя. Об этом свидетельствует высокая частота нарушений сердечного ритма, тенденция к увеличению электрической систолы предсердий и удлинению времени прохождения импульса от СА- к АВ-узлу, что позволяет отнести этих детей к угрожаемым по возникновению у них сердечно-сосудистых изменений во взрослом состоянии.

Список литературы

1.Яковлев, В.М. Терминология, определенная с позиции клиники, классификация врожденной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова [и др.] // Врожденные дисплазии соединительной ткани: Тезисы симпозиума. — Омск, 1990. — С. 3–5.

2.Baker, P. Floppy mitral valve chordae tendineae: histopathologic alterations / P. Baker, G. Bansal, H. Boudoulas [et al.] // Hum. Pathology. — 1998. — V.

19, № 5. — Р. 507–512.

233

Раздел 4 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

3.Гнусаев, С.Ф. Классификация малых аномалий сердца / С.Ф. Гнусаев, Ю.М. Белозёров, А.Ф.Виноградов // Вестн. аритмологии. – 2000. - № 18. – С. 76.

4.Кадурина, Т.И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани / Т.И. Кадурина // Вестн. аритмологии. – 2000. - № 18. – С. 87.

5.Boudoulas, H. Mitral valve prolapse: cardiac arrest with long-term survival / H. Boudoulas, S.F. Schaal, J.M. Stang [et al.] // Int. J. Cardiol. — 1990. — V. 26, № 1. — Р. 37–44.

6.Singh, J. Prevalence and clinical determinants of mitral, tricuspid and aortic regurgitation (The Framingham Heart Study) / J. Singh, J. Evans, D. Levy [et al. ] // Amer. J. Cardiology. — 1999. — V. 83, № 6. — Р. 897–902.

7.Wroblewska-Kaluzewska, M. Arrhythmia and repolarization in children with mitral valve prolapse / M. Wroblewska-Kaluzewska, A. Piorecka-Makula, A. Tomik // Wiad. Lek. — 2000. — V. 53, № 9–10. — Р. 13–517.

8.Гнусаев, С.Ф. Клиническое значение малых аномалий сердца у детей / С.Ф. Гнусаев, Ю.М. Белозеров, А.Ф. Виноградов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. — № 4. — С. 20–25.

9.Мартынов, А.И. Характеристика клинической картины у больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана и аномально расположенными хордами / А.И. Мартынов // Клин. медицина. – 1996. - № 2. – С. 16-20.

234

Раздел 5 РЕСПИРАТОРНАЯ СИСТЕМА

РАЗДЕЛ 5

Респираторная система

Е.Ю. Брыксина, В.С. Брыксин, А.В. Почивалов

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава, Воронеж

ГУЗ ВОДКБ №1, Воронеж

Резюме: согласно современным представлениям об этиологии и патогенетических механизмах формирования бронхолегочной дисплазии, важную роль в ремоделировании ткани легких с нарушением их функции играют эндогенные факторы, к которым относится, в частности, синдром дисплазии соединительной ткани. Учитывая полисистемность локализации данного вида ткани, развивается разнообразная коморбидная патология, негативно влияющая на характер течения бронхолегочной дисплазии, что обосновывает необходимость комплексного диагностического и лечебного подхода.

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) является одной из важных проблем современной неонатальной пульмонологии. Одним из основных морфологических изменений в бронхолегочной системе при БЛД является очаговое фиброзное перерождение структурных компонентов легких с развитием деформации бронхиального дерева и гиперинфляцией соседних участков. Согласно современной концепции патогенеза БЛД важную роль в соединительнотканном ремоделировании бронхолегочной системы играет группа эндогенных факторов, в которую входит, помимо сурфактантной недостаточности и недоношенности, генетическая предрасположенность к диспластическим процессам [1]. На наследственный генез указывают комбинации генетически детерминируемых признаков, таких как расовая принадлежность (европейская раса), мужской пол, высокая частота бронхолегочных и атопических заболеваний у родственников детей, страдающих БЛД. Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, в семьях детей с бронходиспластическими процессами достаточно часто встречается такая бронхообструктивная патология как бронхиальная астма, что указывает на наследуемую предрасположенность к гиперреактивности бронхов [2, 3, 4]. Генетически детерминируемый синтез функционально неполноценного сурфактанта за счет недостаточности его структурного компонента - протеина В, приводит к снижению активности сурфактантной системы, предрасполагая к

235

Раздел 5 РЕСПИРАТОРНАЯ СИСТЕМА

развитию ателектазов и респираторных расстройств раннего неонатального периода с необходимостью проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), развитием фиброзной перестройки паренхимы легких. Данная ситуация связана

смутациями генов SFTPB, SFTPC, A3ABCA3 [4, 5, 6]. Необходимо отметить, что недостаточность сурфактантной системы генетического генеза имеет крайне неблагоприятный прогноз и часто приводит к летальному исходу, в отличие от снижения активности или разрушения сурфактанта в результате действия внитриутробных инфекционных, гипоксических или постнатальных факторов [6, 7]. Точный этиологический механизм генетического влияния на формирование БЛД

суказанием причинно значимых генов на данный момент полностью не изучен, но существует предположение, что в процессе ремоделирования легочной ткани участвуют гены, ответственные за процессы репарации. В результате повреждающего действия патологических факторов, восстановление ткани легких может протекать по пути реконструкции структурных компонентов органа с сохранением его адекватной функции, либо стимуляцией фиброзных процессов с замещением функционально активной ткани соединительной, деформацией трахеобронхиального дерева и вентиляционно-перфузионными нарушениями. Следовательно, у детей, сформировавших БЛД генетический дефект связан с дисфункцией процессов репарации с замедлением и снижением их активности, а также тенденцией к фиброзному ремоделированию паренхимы легких. Кроме того установлено, что воспалительный процесс, имеющий место у детей с БЛД способен, посредством медиаторного воздействия, потенцировать дальнейшее фиброзирование за счет экспрессии генов, ответственных за синтез компонентов соединительной ткани. Установлено, что стимулирующие мутации в гене TGFB1, ответственного за синтез трансформирующего фактора роста β1, приводят к мультисистемной стимуляции процессов фиброзирования с ремоделированием легочной ткани в частности [6].

Рассматривая патологию структуры и интенсивности синтеза соединительной ткани как один из основополагающих эндогенных механизмов в развитии БЛД, следует отметить, что в раннем постнатальном периоде этот вид ткани обладает высокой пролиферативной активностью, что в условиях стимулирующего действия медиаторов воспаления и повреждения легких в результате инфекционного процесса, а также проведения респираторной поддержки, приводит к соединительнотканному замещению травмированной легочной паренхимы [5].

Всовременной литературе широко обсуждается роль соединительнотканного дисгенеза в этиопатогенезе БЛД. Частота выявления синдрома дисплазии соединительной ткани (ДСТ) характеризуется широкой вариабельностью в зависимости от исследуемого контингента детей и составляет от 26% до 80%. Морфологически соединительнотканная дисплазия представлена генетически детерминируемой патологией коллагеновых и эластиновых волокон, связанная с нарушением механизмов синтеза и сборки компонентов коллагена и эластина,

236

Раздел 5 РЕСПИРАТОРНАЯ СИСТЕМА

повышенной их деградацией, изменением пространственной организации, дисметаболическими процессами в экстрацеллюлярном матриксе соединительной ткани [4, 5, 8]. Помимо генетических мутаций, в генезе синдрома ДСТ лежат и экзогенные факторы, а именно дефицит Mg2+ , приводящий к стимуляции процессов деградации коллагена и эластина на фоне повышения активности интерстициальных коллагеназ, в частности, матриксных металлопротеиназ (ММП), эластаз, что приводит к расслоению структуры соединительной ткани с уменьшением ее прочности и устойчивости к механическим воздействиям. Дисбаланс в системе биосинтеза белково-углеводных компонентов межклеточного матрикса – гликозаминогликанов, представленный деактивацией гиалуронансинтетаз и стимуляцией гиалуронидаз, при повышении активности ММП, сопровождается выраженной деградацией экстрацеллюлярных структур с последующим дефицитом их синтеза, что совместно с патологией образования коллагеновых и эластиновых фибрилл способствует развитию полисистемных морфофункциональных нарушений [3, 5, 9, 10, 11, 12].

Важную роль в деградации и последующем фиброзном ремоделировании межклеточного матрикса играют ММП-1, ММП-8, ММП-13, выделение и коллагеназная активность которых стимулируются свободными радикалами [13, 14, 15]. ММП участвуют в регуляции гомеостаза синтеза и деградации коллагена I, II, III типов. Установлено, что ММП-1(коллагеназа -1), образуемая макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками, инициирует начальные этапы деградации преимущественно коллагена III типа. ММП-8 (коллагеназа-2) вырабатывается плазматическими, эндотелиальными, эпителиальными клетками, синовиальными фибробластами, хондроцитами, нейтрофилами и, главным образом, деградирует коллаген I типа. ММП-13 (коллагеназа-3) участвует в перестройке коллагена II типа, и, с меньшей активностью - коллагена I и III типов. ММП-13 образуется разнообразными клетками, включающими макрофаги, Т-лимфоциты и плазматические клетки [16]. Немаловажное значение в ремоделировании легочной ткани имеет желатиназа-В (ММП-9) и тканевой ингибитор ММП-1 (ТIМР-1), дисбаланс в соотношении которых может привести к развитию фиброза подслизистой основы в бронхолегочной системе. После воздействия на коллаген интерстициальных коллагеназ, он становится чувствительным к деградации другими ММП, что способствует дальнейшему ремоделированию интерстиция [17]. В условиях хронического воспаления при БЛД происходит стимуляция синтеза ММП провоспалительными цитокинами, что на фоне фибропластической направленности репаративных процессов приводит к соединительнотканной трансформации паренхимы легких [3, 9, 14, 18, 19].

Установлено наличие взаимосвязи между уровнем ММП и концентрацией общего оксида азота, фактора роста фибробластов, супероксиддисмутазы. Так, повышение содержания оксида азота, обладающего бронхолитическим и вазодилатирующем эффектом, на фоне активного фиброзного ремоделирования легоч-

237

Раздел 5 РЕСПИРАТОРНАЯ СИСТЕМА

ной ткани является компенсаторно-приспособительной реакцией, улучшающей легочную вентиляцию и микроциркуляцию как в пульмональных, так и в церебральных сосудах. Однако повышение оксида азота усиливает оксидантный стресс за счет выработки пероксинитрита и, тем самым, может повышать экспрессию ММП [4, 18, 19, 20, 21]. Фактор роста фибробластов, влияющий на метаболизм коллагена и, соответственно, играющий важную роль в ремоделировании респираторного тракта, супрессивно действует на образование ММП [18]. Супероксиддисмутаза, подавляющая образование активных форм кислорода посредством превращения супероксидного аниона в гидроксильный радикал повышается у детей с легким течением БЛД. При тяжелом течении БЛД с максимальной экспрессией ММП, имеет место снижение уровня супероксиддисмутазы, как свидетельство истощения системы антиоксидантной защиты в условиях хронического оксидантного стресса [3, 22]. Таким образом, уровень экспрессии ММП свидетельствует о стадии и активности соединительнотканной трансформации в процессе формирования и течения БЛД.

Следует отметить, что гестационно незрелые дети характеризуются наличием дефицита микроэлементов, в том числе и Mg2+ , выраженность которого прямо пропорциональна степени недоношенности. Следовательно, недоношенность предрасполагает к диспластическим изменениям волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани с мультисистемным проявлением и предрасположенностью к развитию бронхолегочной патологии в частности [23,

24, 25, 26].

Синдром ДСТ вследствие нарушений синтеза и катаболизма структурных компонентов межклеточного матрикса способствует развитию выраженных ана- томо-функциональных нарушений бронхолегочной системы, способствуя формированию хронической пульмонологической патологии с фиброзом, деформацией трахеобронхиального дерева, бронхообструкцией, синдромом утечки воздуха. Развивитие бронхообструктивного синдрома происходит за счет нарушения дренажной функции легких в результате снижения мукоцилиарного клиренса, а также пролабирования стенок трахеобронхиального дерева на фоне слабости соединительнотканного каркаса воздухопроводящих путей вследствие деградации его эластической основы [18, 19, 27, 28, 29]. В структуру синдрома ДСТ, в зависимости от генетических комбинаций и степени экспрессии отдельных генов, может входить трахеобронхиальная дискинезия, приводящая к патологическими изменениями моторики дыхания в виде повышения сопротивления воздухопроводящих путей и развития обструкции с гиповентиляцией и, соответственно, гипоксией, что сопровождается дыхательной недостаточностью, усугубляемой сочетанной инфекционной патологией. Разрушение межальвеолярных перегородок с последующей гиперпластической фиброзной репарацией способствует выраженному нарушению функции газообмена. Кроме того, при ДСТ

238

Раздел 5 РЕСПИРАТОРНАЯ СИСТЕМА

потенцируются механизмы свободнорадикального повреждения клеток легочной ткани с последующим цитолизом [30, 31].

Сопутствующая дисфункция вегетативной нервной системы, входящая в состав синдрома ДСТ в связи с общим мезенхимальным происхождением, либо развившаяся на фоне гипоксического поражения ЦНС, вызывает дисрегуляцию дыхательной моторики центрального генеза. Установлено, что вегетативная дисрегуляция, имеющая место у детей с недифференцированной ДСТ в 78% случаев, связана не только с эмбриональным родством, но и генетическими мутациями, приводящими к нарушению метаболизма в соединительнотканной основе гипофиза, гипоталамуса, структур симпатико-адреналовой системы, половых желез, участвующих как в процессах вегетативного регулирования функций внутренних органов, так и влияющих на биосинтез компонентов межклеточного матрикса. В частности, патология синтеза и деградации коллагеновых волокон может быть индуцирована изменением характера регулирующих влияний со стороны гипоталамуса [32, 33].

Иммунологическая недостаточность, сопровождающая недифференцированную ДСТ и представленная снижением функциональной активности как клеточного, так и гуморального звена иммунного ответа, приводит к хронизации инфекционно-воспалительного процесса, устойчивости к проводимой терапии, склонностью к рецидивам, что в итоге способствует выраженным необратимым структурным и функциональным изменениям в системе органов дыхания. Иммуносупрессия характеризуется снижением количества и активности Т- хелперов-индукторов, лимфоцитов CD 25+ , выраженность которого определяется степенью экспрессии генов, ответственных за соединительнотканную дисплазию. Недостаточность иммунологических механизмов сочетается с гиперэргической формой ответа на инфекционно-воспалительный процесс (гиперэргический вариант течения сепсиса) и тенденцией к фиброзной трансформации поврежденных тканей, в связи с повышением количества и/или чувствительности рецепторов к провоспалительным цитокинам, в частности к фактору роста фибробластов. Аутоиммунные реакции вызывают непосредственное повреждение компонентов экстрацеллюлярного матрикса с уменьшением его прочности [6, 34, 35,

36].

Повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла вследствие неполноценности эндотелия, обусловленной синдромом ДСТ, приводит к мультисистемным патологическим процессам, в том числе и в бронхолегочной системе создавая благоприятный фон для развития интерстициального отека легкого с нарастанием тяжести инфекционно-воспалительного и бронходиспластического процессов [4, 5, 6, 18, 19].

В заключении следует отметить, что для БЛД характерна этиопатогенетическая мультифакториальность с немаловажной ролью синдрома ДСТ в развитии бронхообструкции и фиброзной трансформации легочной паренхимы. Соче-

239

Раздел 5 РЕСПИРАТОРНАЯ СИСТЕМА

танная патология метаболизма и синтеза соединительной ткани, учитывая полисистемность ее локализации, определяет полиморфизм и неспецифичность клинических проявлений при БЛД, что требует комплексного подхода в диагностической и лечебной тактике.

Список литературы

1.Complex gene diseases of the connective tissue / Ryu-Ichiro Hata, Kazukito Izukuri, Miko Furue [et al] // Connect. Tissue. – 2001. –V. 33. – N. 1. – P. 9–16.

2.Беляева О.В. Синдром системной дисплазии соединительной ткани у детей с бронхолегочной патологией / О.В. Беляева, О.И. Вишневская // Вестник РГМУ. – 2005. – 3(42) – С.121.

3.Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей: дис. … канд. мед. наук / И.В. Давыдова. – Москва, 2010. – 195 с.

4.Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. - «ЭЛБИ».- 2009.- 714с.

5.Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани у детей: автореф. дис. … д- ра мед. наук / Т.И. Кадурина - СПб., 2003. - 43 с.

6.Кадурина Т. И. Современные представления о дисплазии соединительной ткани / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова // Казанский медицинский журнал.- 2007. - № 5. - С.- 2-5.

7.Нестеров Е.Н. Сурфактантная система легких и коррекция ее нарушений при бронхолегочных заболеваниях / Е.Н. Нестеров, Г.Н. Паневская // Пульмонология. - 2000. - №3. - С. 19-25.

8.Дисплазия соединительной ткани: Материалы симпозиума, Омск, 1 ноября 2002 г. / Под ред. Г.И. Нечаевой. – Омск, 2002. – 167 с.

9.Давыдова И.В. Матриксные металлопротеиназы как маркеры формирования бронхолегочной дисплазии у детей / И.В.Давыдова, Г.В. Яцык, Т.В. Бершова, М.А. Басаргина, М.И. Баканов // Пульмонология. - 2009. - №4. – С. 80-84.

10.Ультраструктурная взаимосвязь коллагеновых волокнистых компонентов в соединительной ткани человека / Н.П. Омельяненко, Л.Д. Жеребцов, Л.А. Деев // Арх. анат., гистол. и эмбриол. – 1979. – Т. 76. – № 5. – C. 65–70.

11.Юрина Н.А. Морфофункциональная гетерогенность и взаимодействие клеток соединительной ткани / Н.А. Юрина, А.И. Радостина // М.: Изд-во УДН, 1990. – 322 с.

12.Murch S.H. Mucosal tumor necrosis factor-? production and extensive disruption of sulfated glycosaminoglycans begin within hours of birth in neonatal respiratory distress syndrome / S.H. Murch, K. Costeloe, N.J. Klein [et al] // Pediatr Res. – 1996. – V. 40. – P. 484 – 489.

13.Басаргина М.А. Матриксные металлопротеиназы как маркеры формирования бронхолегочной дисплазии у детей / И.В. Давыдова, Г.В. Яцык, Т.В. Бер-

240