Вещества, влияющие на холинэргическую иннервацию. Активаторы.

Холиномиметики – обладают действием, сходным с ацетилхолином.

Свойства АХ:

1. (CH₃)₃N⁺-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

2. синтезируется в пресинаптических окончаниях холинэргических нейронов из АцКоА и холина, депонируется, выбрасывается в синаптическую щель, взаимодействует с рецептором.

3. действует кратковременно

4. разрушается АХЭ (ацетилхолинэстеразой), образовавшийся холин захватывается рецепторами пресинаптических окончаний и возвращается в синтез АХ

Фармакологическая регуляция ХЭ передачи:

• нейрональный захват прекурсоров (гемихолиний снижает)

• депонирование медиаторов в везикулах (везамикол снижает)

• высвобождение медиаторов из нервных окончаний (пимадин повышает, аминогликозиды снижают, ботулотоксин снижает)

• инактивация выделения медиаторов (прозерин снижает)

• взаимодействие с рецепторами (пре и постсинаптическими)

  • агонисты облегчают (АХ, карбахолин, дитилин)

  • антагонисты блокируют (атропин, гексоний, тубокурарин)

• угнетение АХЭ (физостигмин)

Стимуляция ПСНС или введение АХ извне (внутривенно) вызывает одинаковые эффекты, объясняемые преимущественно влиянием АХ на М-ХР. Для анализа этого действия используют АХ или мускарин.

Действие ах на различные подтипы м-хр.

М₁-ХР:

• вегетативные ганглии

• ЦНС

М₂-ХР – преимущественно в сердце (кардиомициты предсердий).

Сократительные кардиомициты предсердий.

АХ→М₂-ХР→G_i→Снижение активности аденилатциклазы→Снижение концентрации цАМФ→ Снижение концентрации Са²⁺→снижение сократимости

Результат:

1. снижение сократимости предсердий (сила сокращений желудочков не изменяется, т.к. в них мало М₂-ХР)

2. снижение сердечного выброса

Проводящие кардиомиоциты.

АХ→М₂-ХР→ПосредствомG_i-белка осуществляется следующее:

1. снижение активности аденилатциклазы→снижение концентрации цАМФ→снижение входящего Са²⁺-потока

2. активация выходящего K⁺-потока.

Результат:

1. гиперполяризация проводящих кардиомиоцитов

2. снижение ЧСС

Также:

3. снижение автоматизма

4. снижение проводимости

ИТОГО (действие на М₂-ХР):

1. снижение сердечного выброса

2. снижение ЧСС

3. снижение автоматизма

4. снижение проводимости

М₃-ХР – преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах

Локализутся преимущественно в гладких мышцах, экзокринных железах.

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазыC→активация превращения ФИФ₂в ИФ₃и ДАГ→мобилизация Са²⁺из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→активация киназы легких цепей миозина→взаимодействие актин-миозин→сокращение

Локализация гладких мышц.

• круговая мышца глаза (m.sphincterpupillae)

• в бронхах

• весь ЖКТ (включая желчный аппарат)

• мочевой пузырь

• сосуды

Действие ацетилхолина на различные органы.

1. Глаз.

Внутриглазная жидкость продуцируется цилиарным телом и через зрачок дренируется в шлемов канал.

М₃→сокращениеm.sphincterpupillae→миоз (сужение зрачка)→радужка истончается→внутриглазная жидкость легче оттекает в шлемов канал→снижается внутриглазное давление

Также:

1. спазм аккомодации

2. напряжение цилиарной мышцы

2. Бронхи: бронхоспазм.

3. ЖКТ:повышение тонуса и перистальтики.

4. Мочевой пузырь:повышение тонуса.

5. Действие ацетилхолина на эндотелий сосудов.

М₃эндотелия сосудов не иннервируются.

В эндотелиоцитах:

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазыC→активация превращения ФИФ₂в ИФ₃и ДАГ→мобилизация Са²⁺из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→активацияNO-синтазы→активация реакции разложения аргинина на цитруллин иNO→диффузияNOза пределы клетки

В гладких мышцах:

NO→активация гуанилатциклазы→повышение концентрации цГМФ→снижение концентрации Са²⁺→релаксация миоцита

6. Действие АХ на клетки экзокринных желез.

АХ→М₃-ХР→G_q→активация фосфолипазыC→активация превращения ФИФ₂в ИФ₃и ДАГ→мобилизация Са²⁺из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→повышение активности экзоцитоза

Результат:

Повышение секреция клеток с М₃-ХР (слёзных, слюнных, бронхиальных, в желудке – активация секрецииHCl, потовых желез).

Эффекты ацетилхолина на Н-ХРпроявляются при блокаде М-ХР (например, атропином)

• повышение АД (действие на надпочечники)

• повышение частота и амплитуды дыхания

Классификация лекарственных веществ, влияющих на холинэргическую иннервацию.

1. активаторы холинэргических синапсов
а)лекарственные вещества, активирующие М и Н холинорецепторы	б)антихолинэстеразные средства (непрямые, опосредованные стимуляторы М и Н ХР)		в)лекарственные вещества, стимулирующие только М-ХР	г)лекарственные вещества, стимулирующие только Н-ХР
АХ карбахолин	Обратимого действия	Необратимого действия	ацекледин пилокарпин	никотин цитизин (0,15% раствор=цититон) лобелин
	прозерин физостигмин армин галантамин	фосфакол

Карбахолина гидрохлорид

• сarbacholini hydrochloridum син:Carbacholum

• действует 1,5 ч.

• снижает внутриглазное давление при глаукоме

Глаукома также лечится следующими М-холиномиметиками:

Пилокарпина HCl (Pilocarpinum)

• существует только в глазных каплях (из-за высокой токсичности не может применятся системно)

Ацекледин (глаунорм)

• может вводится парентерально

• устраняет атонию кишечника и мочевого пузыря (остальные эффекты – побочные)

Лекция 5.