Побочные действия вещества Натрия хлорид

Ацидоз, гипергидратация, гипокалиемия.

Декстран 40

Фармакологическое действие:

Низкомолекулярный декстран, уменьшает и предупреждает агрегацию форменных элементов крови, способствует перемещению жидкости из тканей в кровеносное русло. Повышает суспензионные свойства крови, снижает ее вязкость, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах, оказывает дезинтоксикационное действие

Показания:

Профилактика и лечение травматического, операционного и ожогового шока; нарушения артериального и венозного кровообращения, лечение и профилактика тромбозов и тромбофлебитов, эндартериита; для добавления к перфузионной жидкости при операциях на сердце, проводимых с использованием аппарата искусственного кровообращения; для улучшения местной циркуляции в сосудистой и пластической хирургии; для дезинтоксикации при ожогах, перитоните, панкреатите. Заболевания сетчатки и зрительного нерва, воспалительные процессы роговицы и сосудистой оболочки глаза.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, тромбоцитопения, заболевания почек с анурией, ХСН и др. состояния, при которых нежелательно вводить большие количества жидкости; дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы, отек легких, гиперкалиемия.

Побочные действия:Аллергические реакции (гиперемия кожи, кожная сыпь), тошнота, лихорадка, анафилактический шок.

Вопрос 3.

Аминогликозиды - группа антибиотиков, общим в химическом строении которых является наличие в молекуле аминосахара, соединённого гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. По химическому строению к аминогликозидам близок также спектиномицин, аминоциклитоловый антибиотик. Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении аэробных грамотрицательных бактерий.

Классификация аминогликозидов:

1 поколение - стремтомицин

канамицин

лиомицин

2 поколение - гентамицин

3 поколение - амикацин

метилмицин

тобрамицин

сизомицин

4 поколение - изепамицин

Все аминогликозиды близки по своим свойствам и различаются, главным об­разом, по активности, спектру действия, выраженности побочных эффектов и устойчивости микроорганизмов.

К общим свойствам аминогликозидов относятся следующие:

1. способность нарушать синтез белка в микробной клетке. Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, что нарушает движение рибосомы по нити матричной РНК. Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода иРНК, что приводит к синтезу функционально неак­тивных белков;

2. способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны мик­роорганизмов;

3. бактерицидный тип действия;

4. потенцирование антибактериального действия пенициллинов и цефалос-поринов;

5. широкий спектр антибактериального действия с преимущественным влия­нием на грамотрицательную флору;

6. высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), угнетении нервно-мышечной передачи, про­являющимся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигатель­ной функции;

В отличие от других ингибиторов синтеза белка аминогликозиды оказывают не бактериостатическое, а бактерицидное действие. Аминогликозиды проникают в клетки бактерий путем пассивной диффузии через поры наружной мембраны и путем активного транспорта.

После проникновения в клетку аминогликозиды связываются со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом бактерий. 30S субъединица состоит из 21 белка и одной молекулы 16S рРНК (рибосомной РНК).

Аминогликозиды нарушают рибосомальный белковый синтез несколькими путями: 1) антибиотики связываются с 30S субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30S- и 50S- субъединиц, на инициирующем кодоне иРНК; это приводит к накоплению аномальных инициирующих комплексов (т.н. моносомы) и прекращению дальнейшей трансляции; 2) связываясь с 30S субъединицей рибосомы, аминогликозиды нарушают считывание информации с РНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен; 3) кроме того, аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены в растущей полипептидной цепи, в результате чего образуются дефектные белки.

Сходные фармакокинетические свойства — аминогликозиды практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (высокогидрофильны), пло­хо проходят через гистагематические барьеры, практически не метаболизиру-ются и выводятся почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Спектр действия аминогликозидов включает многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: стафилококки, стрептококки, пневмокок­ки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробак-терии, синегнойную палочку.\

Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяются ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой токсич­ностью.

Стрептомицин применяется для лечения туберкулеза и терапии ряда особо опасных инфекций (чума, туляремия) в комбинации с тетрациклином. Вводят препарат чаще всего внутримышечно. Оказывает выраженное ототоксическое действие.

Неомицин является самым ототоксичным аминогликозидом. Применяет­ся внутрь для санации кишечника при подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте (неомицин не всасывается в кишечнике) и местно для лечения гнойных поражений кожи (пиодермии, инфицированные экземы и др.). Наруж­но неомицин иногда используют с глюкокортикостероидами (входит в состав комбинированных мазей Локакартен-Н, Синалар-Н и др.). Для парентерального введения препарат не используют в связи с высокой токсичностью.

Канамицин применяется внутрь по тем же показаниям, что и неомицин, и парентерально для лечения туберкулеза.

Аминогликозиды II поколения высокоактивны в отношении синегнойной па­лочки и ряда других микроорганизмов, устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. К препаратам этого поколения медленнее развива­ется устойчивость.

Основным представителем аминогликозидов II поколения является гентамицин. Препарат применяется, главным образом, при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибио­тикам. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Гентамицин использу­ют также местно при лечении инфицированных ран и ожогов. При применении гентамицина возникают побочные эффекты, типичные для аминогликозидов.

Тобрамицин и сизомицин аналогичны по своим свойствам гентамицину.

К аминогликозидам III поколения относится амикацин. В отличие от гента­мицина амикацин действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий, резистентных к аминогликозидам II поколения, поскольку он не инактивируется бактериальными ферментами. Применяется препарат для лечения наиболее тя­желых инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Вводит­ся внутримышечно и внутривенно.

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематичес­кий контроль за функцией почек, состоянием слуха и вестибулярной системы. Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек и слухового нерва, беременности, миастении.

Все антибиотики-аминогликозиды обладают характерными токсическими свойствами — ототоксичностью (кохлеарной и вестибулярной), нефротоксичностью и, реже — нейротоксичностью с развитием нейро-мышечной блокады.

Билет 13

1).

Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии ве­щества проникают через мембрану по градиенту концен­трации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку био­логические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. л и -пофильные неполярные вещества. И напро­тив, гидрофильные полярные соединения непосредствен­но через липиды мембран практически не проникают.

Фильтрация — этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отноше­нию к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильт­рация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существен­ное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.

Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки .Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной сторо­ны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между пере­носчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внут­ренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.

Облегченная диффузия — перенос веществ через мембраны с помощью транс­портных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требу­ет затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия — это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс.Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.

Пиноцитоз(от греч. pino— пью). Крупные молекулы или агрегаты молекул со­прикасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образова­нием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo — всасываю) — процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую си­стему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасыва­ния, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продол­жительность.

Различают энтеральные(через пищеварительный тракт) и парентеральные (ми­нуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

Энтеральныепутивведения:

• сублингвальный (под язык);

• трансбуккальный (за щеку);

• пероральный (внутрь, per os)

• ректальный (через прямую кишку, perrectum).

Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо вса­сываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения плюсы:

• они просты и удобны для больного;

• вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействиюHClжелудка;

• вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так назы­ваемый эффект первого прохождения через печень.

• вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта вса­сывание Л.В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эф­фекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состоя­ниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки по­лости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоак­тивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны.

Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом лег­ко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве­ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи­телии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л.В (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбиту­ратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный крово­ток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный крово­ток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эф­фектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом про­хождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распредели­лись по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность— часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.

При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть сни­жена по разным причинам

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, про­изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой

биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по­ступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквива­лентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак­симальной концентрации вещества в крови.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые пре­имущества перед парентеральными путями введения, а именно является наибо­лее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и спе­циально обученного персонала.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у не­которых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возра­сте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудоч­ному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперст­ную кишку.

Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек­тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе­ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку­сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.

2).

Симпатолитики—резерпин, гуанетидин (Октадин, Исмелин) — тор­мозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарныхадренергичес-ких волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устра­няется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота и сила сердечных сокращений, сосуды расширяются, арте­риальное давление снижается.

Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобла­дать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочно-кишечного тракта (возможна диарея), повышение секре­ции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.

резерпин -алкалоид раувольфии (RauwolflaserpentinaBenth.) - Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в ве­зикулах, которые находятся в варикозных утолщениях (окончаниях адренерги-ческих волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина) и обратно­му захвату везикулами норадреналина. В цитоплазме нервных окон­чаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влия­нием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше адреналина выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на серд­це и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сер­дечного выброса артериальное давление снижается. Основной терапевтический эффект резерпина — гипотензивный.

Резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает содер­жание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уров­ня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используется. Применяют резерпин при гипертонической болезни. Назначают внутрь 2-3 раза в день. Артериальное давление при введении резерпина снижает­ся постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1—2 недели. Для ку­пирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической бо­лезни применяют растворимую форму резерпина (рауседил). Препарат вводят внутримышечно или внутривенно.

В сочетании (в фиксированных комбинациях) с другими антигипертензивны-ми веществами резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан, Бринердин, Кристепин, Трирезид К (см. гл. 21 «Ги­потензивные средства»).

Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасим­патической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обостре­ние язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия. Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа). При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС: вялость, сонливость, депрессия, редко - экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсо­низм). Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс кате-холаминов и серотонина в тканях мозга.

Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия.

• Гуанетидин вытесняет норадреналин из систем обратного нейронального зах­вата - в результате он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпа­тических волокон.

• В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин разрушается МАО.

• В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина. Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окон­ чаний.

В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадренали­на. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению артериального давления (вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина разви­вается медленно и достигает максимума только на 7-8-й день лечения. Препарат действует длительно — после его отмены действие продолжается в течение 2 нед.

В отличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как при при­менении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложеность носа. В отличие от резерпина гуанетидин не оказывает вли­яния на ЦНС (не проникает через гематоэнцефалический барьер). Из-за выра­женных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время назначают редко, в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии.

3.)

Бронхолитические средства[Править] Распространенность в окружающей среде аллергенов, частое перемещение спортсменов на соревнования и сборы, способность поддерживать воспалительный процесс в бронхах медиаторами воспаления являются причиной возникновения бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита. Эти состояния в первую очередь требуют применения средств симптоматической терапии — бронхолитических средств, т. е. лекарственных средств, расслабляющих мускулатуру бронхов. В связи с тем, что бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства в историческом плане становится понятным применение настоев, настоек красавки и других растений этого класса. Классификация бронхолитических средств[Править] 1. Бронхолитические средства, стимулирующие β-адренорецепторы. 1.1. В основном селективные агонисты β2-адренорецепторов. 1.1.1. Кратковременного действия (длительность эффекта 4—5 ч) — сальбутамол (вентолин, адапрол), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил), гексапреналин (ипрадол). 1.1.2. Длительного действия (длительность эффекта 12ч) — сальметерол (серевент), формотерол (форадил), кленбутерол. 1.2. Реже применяют неселективные β1,2-адреномиметики — орципреналина сульфат (алупент, астмопент), изадрин (изопротеренол), последний в Украине не выпускается. 1.3. В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи назначают а-, β-адреномиметик — адреналина гидрохлорид. 2. Средства, блокирующие М—холинорецепторы. 2.1. Кратковременного действия (длительность действия 5—6 ч) — ипратропия бромид (атровент, итроп). 2.2. Продолжительного действия (длительность эффекта около 12 ч) — тиотропия бромид (спирива). 3. Спазмолитики миотропного действия (метилксантины). 3.1. Кратковременного действия (4—6 ч) — теофиллин, аминофиллин (эуфиллин). 3.2. Длительного действия (12—24 ч) — эуфилонг (в Украине не зарегистрирован), теотард, теопэк. Так как кроме устранения бронхоспазма необходимо уменьшить воспалительный процесс в дыхательных путях, большое значение уделяют применению лекарственных средств базисной терапии с противовоспалительным действием: 1. Бронхолитические средства глюкокортикоидов — беклометазонадипропионат (бекотид, беклазон, беклоназе), флунизолид (ингакорт), будесонид (будесонидмите, будесонид форте, пульмикорттурбухалер), флутиказон (фликсотид, фликсоназе). 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток. 2.1. Препараты кромоглициевой кислоты — кромолин-натрий (интал), кромоглин (кромосол), кромогексал (лекролин). 2.2. Недокромил-натрий (тайлед). 2.3. Кетотифен (задитен). 2.4. Фенспирид (эреспал). 3. Средства с антилейкотриеновым эффектом. 3.1. Ингибиторы синтеза лейкотриенов — зилеутон. 3.2. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов — зафирлукаст (акколат), монтелукаст (сингулар). В связи с тем что основные цели лечения бронхиальной астмы и хронического астматического бронхита заключаются в минимизации симптомов заболевания, поддержании легочных показателей, уровня активности легких, предупреждении обострения заболеваний, обеспечении оптимальной фармакотерапии при минимальном количестве побочных эффектов, разработаны комбинированные препараты. 1. Сочетание β2-адреномиметиков и М-холи-ноблокаторов — беродуал (фенотерол + ипратро-пия бромид), комбивент (сальбутамол + ипратро-пия бромид). 1.2. Сочетание β2-адреномиметиков и стабилизаторов клеточных мембран — дитэк (фенотерол + кромолин-натрий), интал плюс (сальбутамол + кромолин-натрий). 1.3. Сочетание β2-адреномиметиков и глюко-кортикоидов — серетидмультидиск (сальмете-рол + флутиказон). 1.4. Другие — теофедрин (теофиллин + эфедрина гидрохлорид + экстракт красавки + парацетамол + фенобарбитал + цитизин), трисольвин (теофиллин + гвайфенезин, амброксол), солутан (рацобелин + эфедрина гидрохлорид + новокаина гидрохлорид, экстракт толуанского бальзама, натрия йодид, сапонин, масло укропное, вода горько-миндальная). Фармакокинетика. Сальбутамол, тербуталин, фенотерол, гексапреналин применяют ингаля-ционно с помощью специального дозирующего устройства. Бронхолитические средства практически не всасываются при ингаляции. Эффект развивается в течение 1—2 мин, максимальный — через 40—60 мин, продолжительность в среднем 4—5—6 ч, хотя препараты некоторых фирм влияют в течение 2 ч. При необходимости препарат принимают внутрь. Сальметерол, формотерол, кленбутерол действуют при ингаляционном введении 12 ч. При ингаляции мелких бронхов достигает только 10—20 % сальбутамола, всасывается постепенно, часть дозы после проглатывания абсорбируется из пищеварительного канала. При использовании таблеток пролонгированного действия препарат хорошо всасывается. Максимальная концентрация в крови составляет 30 нг-мл"1. Продолжительность циркуляции в крови на терапевтическом уровне составляет 3—9 ч, затем концентрация постепенно снижается. С белками крови связывается 10 %. Препарат подвергается биотрансформации в печени. Период полувыведения 3—8 ч. Независимо от способа введения выводится с мочой и желчью, преимущественно в неизмененном виде (90 %) или в форме глюкуронидов. После ингаляции фенотерола 10—30 % активного ингредиента достигает нижних отделов дыхательных путей, оставшаяся часть оседает в верхних отделах дыхательных путей и в ротовой полости, некоторое количество проглатывается, поступает в пищеварительный тракт. После ингаляции 1 дозы препарата всасывается около 17 %, абсорбция двухфазная, 30 % фенотерола быстро абсорбируется с периодом полуабсорбции 11 мин, а 70 % — медленно с периодом полуабсорбции 2 ч. После приема внутрь приблизительно 60 % фенотерола абсорбируется, подвергаясь пресистемному метаболизму, вследствие чего биодоступность при пероральном приеме составляет приблизительно 1,5 %. Метаболизируется препарат практически полностью путем сульфатирования, в основном в стенке кишечника. В неизмененном виде фенотерол может проникать через плаценту и поступать в грудное молоко. Адреналин, введенный парентерально, очень быстро разрушается моноаминооксидазой и катехол-О-метилтрансферазой клеток печени, почек, слизистой кишечника, аксонов. Период полувыведения — 1—2 мин. Экскреция метаболитов (вал ил миндальной кислоты) осуществляется почками. Системнаябиодоступностьипратропия бромида при ингаляционном пути введения низкая — около 7 % (при интраназальном введении — не менее 13 %). Действие развивается через 5 мин после ингаляции, достигает максимума через 30—60 мин. Продолжительность действия после ингаляции — до 8 ч. С белками плазмы крови связывается менее 20 % препарата бромида, поступившего в системный кровоток. Большая часть метаболизируется в печени, меньшая (около 3—6 %) — выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения 3—4 ч. Препарат не проникает через ГЭБ. Биодоступностьтиотропия бромида составляет 19,5 %, с белками плазмы связывается 72 %, объем распределения 32 л-кг"1. Через 5 мин после ингаляции пик концентрации в крови 3— 4 л-кг-1. Препарат не проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени с участием цитохрома Р-450. Экскреция составляет 14 %, преимущественно с мочой, незначительное количество — с фекалиями. Максимальная концентрация фенспирида отмечена через 6 ч после приема в виде таблеток и 2,3 ч — в форме сиропа. Период полувыведения — 12 ч. Экскретирует преимущественно с мочой. Аминофиллин (эуфиллин) при приеме внутрь быстро всасывается из кишечника (биодоступность выше 90 %). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем около 6 ч). Системная абсорбция беклометазонадипропионата возможна при любой форме введения (эндобронхиальной, интраназальной, ингаляции через рот). Степень связывания с белками плазмы крови — 87 %. В тканях, в том числе в печени, гидролизуетсяэстеразами с образованием соответственно беклометазона 17-монопропионата и свободного беклометазона, обладающего слабой противовоспалительной активностью. Период полувыведения — 3—15 ч. Основной путь экскреции (вне зависимости от способа введения) как неизмененного препарата, так и его полярных метаболитов — с фекалиями, лишь 10—15 % экскретируется с мочой. Терапевтический эффект развивается через 4—5 дней после начала введения и достигает максимума в течение нескольких недель. Фармакодинамика: β2-адреномиметики стимулируют аденилатциклазу, способствуют накоплению цАМФ, который связывается с плазмой, что приводит к расслаблению мышц, препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это также связано со снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках за счет повышения концентрации цАМФ. Бронхолитические средства улучшают микроцилпарный клиренс, устраняют антигензависимое подавление мукоцилиарного транспорта и выделение фактора хемотаксиса нейтрофилов, могут снижать содержание калия, оказывать гипергли-кемический и липолитический эффекты, а также вызывать десенсибилизацию и редукцию (3-адренорецепторов, в том числе на лимфоцитах.У (3,-адреномиметиков выражен токолитиче-ский эффект. М-холиноблокаторы уступают по эффективности адреномиметикам, что связано с меньшим влиянием на спазм мелких бронхов и бронхиол (чем дистальнее бронх, тем меньше М-холинорецепторов), М3-холинорецепторы, обеспечивающие расслабление, находятся только на постсинаптической мембране, а блокада М,-холинорецепторовпресинаптической мембраны усиливает выброс ацетилхолина. Метилксантины блокируют А,—аденозиновые рецепторы и активность фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов, накапливают цАМФ, что ведет к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция, активности киназы легких цепей миозина и нарушению взаимодействия актина и миозина, а также последующему расширению бронхов. Подобный механизм лежит в основе расширения кровеносных сосудов. Препараты увеличивают концентрацию цАМФ в тучных клетках, снижают уровень кальция, препятствуя дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии. Блокируя фосфодиэстеразу в кардиомиоцитах, накапливая цАМФ и кальций, препараты оказывают положительное инотропное и хронотропное действие. У метилксантинов выражено в целом спазмолитическое и диуретическое влияние. Эти бронхолитические средства улучшают мозговой кровоток, снижают венозное давление, легочное сосудистое сопротивление. Наблюдается усиление муколитического клиренса, стимуляция дыхательного центра, улучшение сокращений межреберных мышц и диафрагмы. Препараты оказывают антиагрегантный эффект. Фенспирид блокирует Н,-гистаминовые рецепторы, обладает противовоспалительным действием, уменьшая выработку факторов воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли, свободные радикалы). У препарата выявлена также спазмолитическая активность. Глюкокортикоиды стимулируют синтез липокортинов, вызывая экспрессию генов, подавляют активность фосфолипазы А,, продукцию простагландинов, лейкотриенов, тромбоцитов, в меньшей мере влияют на другие ферменты, участвующие в снижении продукции факторов воспаления. Препараты обладают иммуносупрессивным действием, угнетая продукцию интерлейкинов, стволовых клеток, компонентов системы комплимента, взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. Препараты подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, тормозят образование антител, взаимодействие иммуноглобулинов с рецепторами на макрофагах, сенсибилизируют (32-адренорецепторы к адреналину. Производные кромоглициевой кислоты (кромолин-натрий и др., а также недокромил-натрий) стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуют входу кальция, освобождению медиаторов воспаления, гистамина, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и других. Кетотифен, обладая данным эффектом, также блокирует Н,-рецепторы гистамина. Зилеутон избирательно угнетает 5-липооксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов, предупреждает бронхоспазм; зафирлукаст, монтелукает блокируют лейкотриеновые рецепторы бронхиол (LТД4-рецепторы), устраняют бронхоспазм, оказывают противовоспалительное действие, уменьшая при этом проницаемость сосудов, экссудацию, отек слизистой оболочки. Показания к применению β2-адреномиметиков короткого действия, β1,β2,-адреномиметиков, адреналина гидрохлорида, М-холиноблокаторов, метилксантинов — купирование приступов астмы; β2-адреномиметики, глюкокортикоиды пролонгированного действия, стабилизаторы мембран тучных клеток и препараты с антилейкотриеновым действием назначают в основном для профилактики приступов бронхиальной астмы. Побочные эффекты: при применении β2-адреномиметиков возможны тахикардия, тремор, отек слизистой оболочки бронхов, гипотензия, потливость, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, гиперемия лица; М-холиноблокаторы в виде ингаляции в основном вызывают сухость во рту, нарушение аккомодации, увеличение частоты сердечных сокращений.Метилксантины провоцируют беспокойство, нарушение сна, возможны тремор, головная боль, тошнота, рвота, понос, тахикардия, аритмии.Глюкокортикоиды при ингаляции вызывают дисфонию (изменение, охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, редко — парадоксальный бронхоспазм, при длительном применении — кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кромолин-натрий, другие производные кромолициевой кислоты, недокромил обычно вызывают местные реакции — жжение, першение в горле, кашель, кратковременный бронхоспазм. При приеме кетотифена наблюдается седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения. Зилеугон может вызвать лихорадку, миалгию, диспепсию, головокружения; зафирлукаст, монтелукаст — диспепсию, фарингит, гастрит, головную боль. Применения в практике спорта препараты не имеют, можно назначать при появлении бронхоспазма аллергической природы. Взаимозаменяемость препаратов. При приступе бронхоспазма возможно применение (32-адреномиметиков кратковременного действия (сальбутамол, фенотерол, тербуталин), введение адреналина гидрохлорида. Эти препараты противопоказаны при анемии, артериальной ги-пертензии, гипертиреозе, нарушениях функции почек. В таких случаях предпочтение отдается М-холиноблокаторам или метилксантинам. При отеке легких медикаментозная терапия комплексная и имеет следующую направленность. I. Снижение гидростатического давления в легочных сосудах и сокращение венозного притока к сердцу: вазодилятаторы, влияющие на вены и артерии — натрия нитропруссид, а также с преимущественным венодилятирующим действием — нитроглицерин; наркотические аналгетики и нейролептики — морфин, фентанил, галоперидол в комбинации с антигистаминными средствами; транквилизатор диазепам; ганглиоблокаторы; бронхолитики — эуфиллин при отсутствии острого инфаркта миокарда. II. Уменьшение объема циркулирующей крови и дегидратация легких: петлевые диуретики — фуросемид, торасемид, кислота этакриновая; при резистентности к фуросемиду — осмотические диуретики (маннит, мочевина); усиление сократимости миокарда.препараты негликозидныхкардиотоников — добутамин, дофамин. при отсутствии острого инфаркта миокарда с осторожностью проводят быструю дигитализацию (дигоксин, коргликон), продолжая лечение фуросемидом и ингибиторами АПФ. Кроме того, проводят борьбу с гипоксией, нарушениями кислотно-щелочного равновесия (натрия гидрокарбонат), с бронхоспазмом (эуфиллин, глюкокортикоиды)

Билет 12

1).

Путивведениялекарственныхсредств

Различают энтеральные(через пищеварительный тракт) и парентеральные (ми­нуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

А. Энтеральныепутивведения

К энтеральным (от греч. ento — внутри и enteron— кишка) путям введения от­носятся:

• сублингвальный (под язык);

• трансбуккальный (за щеку);

• пероральный (внутрь, per os)

• ректальный (через прямую кишку, perrectum).

Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо вса­сываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положитель­ных черт:

• они просты и удобны для больного;

• вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;

• вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так назы­ваемый эффект первого прохождения через печень (см. стр. 32);

• вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта вса­сывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эф­фекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состоя­ниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки по­лости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоак­тивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии суб­лингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина — эффект наступает через 1—2 мин.

Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом лег­ко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве­ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи­телии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбиту­ратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м²) и ее интенсивное крово­снабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном на­ходятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мем­браны эпителиальных клеток.

На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способ­ность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарствен­ная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распа­даются в кишечнике. Быстраяраспадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для за­медления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ использу­ют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше

(блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах на­значают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).

Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлори­стоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кис­лотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структу­ры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их на­значают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без из­менения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).

На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В част­ности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде ки­шечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при приме­нении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при вве­дении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нару­шить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасыва­ние лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо вса­сывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существен­но влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом пре­пятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и не­которых других ЛВ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный крово­ток (рис. 1.4). В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный крово­ток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эф­фектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом про­хождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распредели­лись по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность— часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь. При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть сни­жена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под вли­янием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу­дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизи-руются в стенке кишечника.

Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для дости­жения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назна­чают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе — 6,4 мг.

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, про­изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по­ступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквива­лентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак­симальной концентрации вещества в крови.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые пре­имущества перед парентеральными путями введения, а именно является наибо­лее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и спе­циально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ.К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состоя­ния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержи­мого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и други­ми Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и вса­сывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кисло­ту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у не­которых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возра­сте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудоч­ному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперст­ную кишку.

Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек­тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе­ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку­сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раз­дражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по-лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не вса­сываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).

Б. Парентеральныепутивведения

К парентеральным путям введения относятся:

• внутривенный;

• внутриартериальный;

• интрастернальный;

• внутримышечный;

• подкожный;внутрибрюшинный;

• под оболочки мозга; и некоторые другие.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.

В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену боль­шинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после пред­варительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие ре­гулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20—60 капель вмин, что соответствует примерно 1—3 мл раствора.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические ра­створы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.

Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высо­кую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриар­териально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения исполь­зуют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц стар­ческого возраста.

Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л Впри внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь (рис. 1.5). Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассив­ной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии (см. рис. 1.5). В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы им­плантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее па­риетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков ис­пользуют для спинномозговой анестезии.

Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, под­кожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарст­венных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Ингаляционное введение (от лат. inhalare— вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воз­действия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо­лочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гор­монов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог ан­тидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорб-тивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитро­глицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного ве­щества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионо-фореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесе­ния их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч­ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже­лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту­беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситФ^ цина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

2).

Блокаторы α-, и β-адренорецепторов (а-, β-адреноблокаторы): лабеталол (Трандат), карведилол (Дилатренд), проксодолол.

Лабеталол блокирует β₁- и β₂-адренорецепторы и в меньшей степени α₁-адренорецепторы. В результате блокады α₁-адренорецепторов происходит рас­ширение периферических сосудов и снижение общего периферического сопро­тивления. В результате блокады β₁-адренорецепторов сердца снижается частота и сила сердечных сокращений. Таким образом лабеталол в отличие от α-адреноб-локаторов снижает артериальное давление, не вызывая тахикардии. Основным показанием к применению лабеталола является гипертоническая болезнь. Для бы­строго снижения артериального давления при гипертензивных кризах препарат вводят внутривенно, а для систематического лечения назначают внутрь. При вве­дении внутрь действие препарата продолжается 8—12 ч. Блокада β₂-адренорецеп-торов может привести к повышению тонуса бронхов у больных бронхиальной ас­тмой. Препарат противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярном блоке.

Карведилол блокирует β₁- и β₂-адренорецепторы в большей степени (более чем в 10 раз), чем α₁-адренорецепторы. По сравнению с лабеталолом ока­зывает более длительный антигипертензивный эффект. Кроме того, обладает антиоксидантными свойствами. Применяют карведилол при гипертонической

болезни, стенокардии, в комплексном лечении сердечной недостаточности. Назначают внутрь 1 раз в сут.

Проксодолол применяют как антигипертензивное, антиангинальное и ан­тиаритмическое средство. Препарат назначают внутрь 3—4 раза в день. При ги-пертензивных кризах проксодолол вводят внутривенно. Кроме того, в виде глаз­ных капель проксодолол применяют для снижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции действие препарата сохраняется 8-12 ч.

3).

Средства при ГЗТ

1. Сдства, подавляющие иммуногенез, угнетающие преимущественно клеточный иммунитет (иммунодепресанты):

а) глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др. );

б) цитостатики (циклофосфан, азатиоприн, меркаптопурин);

в) антилимфоцитарная сыворотка, антилимфоцитарный глобулин и человеческий антиаллергический иммуноглобулин;

г) противоревматические средства медленного действия (хингамин, пенициламин);

д) антибиотики (циклоспорин А).

2. Средства, уменьшающие повреждения тканей:

а) глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др. )

б) НПВС ( вольтарен, пироксикам, индометацин, напроксен и др. )

Циклоспорин - Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Тормозит развитие реакций иммунитета клеточного типа, в т.ч. реакцию «трансплантат против хозяина», кожную гиперчувствительность замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, продукцию антител, зависимую от Т-хелперов. Обладает способностью блокировать активацию лимфоцитов в фазах G₀ или G₁ клеточного цикла, синтез и высвобождение цитокинов, рост Т-лимфоцитов (интерлейкина-2). Оказывает избирательное действие и не обладает угнетающим эффектом на кроветворение и фагоцитарное звено иммунитета.

Показания - Профилактика и лечение реакции отторжения после пересадки костного мозга и трансплантации солидных органов (почки, печень, сердце, сердечно-легочный трансплантат, легкие или поджелудочная железа), в т.ч. у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты; профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина»; аутоиммунные заболевания: эндогенный увеит (активный, угрожающий зрению среднего или заднего участка глаза неинфекционной этиологии при неэффективности обычной терапии или развитии тяжелых побочных эффектов при лечении; увеитБехчета с рецидивирующими приступами воспаления, в т.ч. сетчатки); нефротический синдром у взрослых и детей, глюкокортикоидозависимый и резистентный к ним, обусловленный патологией сосудистого клубочка (нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит) с целью индукции ремиссии и ее поддержания, а также для поддержания ремиссии, индуцированной глюкокортикоидами, и их последующей отмены; тяжелые формы ревматоидного артрита с высокой степенью активности (в случаях, когда неэффективны классические медленно действующие противоревматические препараты или их применение невозможно); тяжелые формы псориаза, атопического дерматита (при системной терапии).

Побочные эффекты-Со стороны нервной системы и органов чувств: чувство усталости, головная боль, парестезии, судороги; редко — мышечные спазмы, миопатия, тремор.

У больных после пересадки печени были описаны признаки энцефалопатии, нарушения зрения, сознания, нарушения координации движений.

Со стороны органов ЖКТ: гиперплазия кишечника, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, панкреатит; возможны обратимые нарушения функции печени, повышение концентрации билирубина, печеночных ферментов в крови (выраженность этих нарушений зависит от дозы препарата).

Такролимус – фарм действие Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, и 3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Показания. Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Инфликсимаб-Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Обладает высокой аффинностью к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), образует устойчивый комплекс как с растворимой, так и с мембран-ассоциированной формами человеческого ФНО-альфа, снижая его функциональную активность. Понижает концентрацию (связывает и ингибирует синтез) интерлейкина−1 (ИЛ−1), интерлейкина−6 (ИЛ−6), интерлейкина−8 (ИЛ−8), моноцитарного хемоатрактантного белка-1, оксида азота, металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), и других индукторов воспаления и тканевой деструкции, а также уровень растворимых форм молекул адгезии — ICAM−1 и E-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия.

Показания - Ревматоидный артрит (активная форма) при неэффективности предшествующей терапии болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, включая метотрексат (комбинированная терапия с метотрексатом); тяжелый прогрессирующий активный ревматоидный артрит без предшествующей терапии метотрексатом или иными болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС (комбинированная терапия с метотрексатом). Болезнь Крона (активная форма) средней или тяжелой степени, в т.ч. с образованием свищей, у взрослых и детей старше 6 лет при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей кортикостероиды и/или иммунодепрессанты. Язвенный колит при неэффективности предшествующей терапии. Анкилозирующий спондилит с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспаления при неэффективности стандартной терапии. Активный прогрессирующий псориатический артрит. Псориаз тяжелой степени при необходимости системной терапии; псориаз средней степени тяжести при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к ПУВА-терапии.

Противопоказания - Гиперчувствительность (в т.ч. к другим мышиным белкам), тяжелый инфекционный процесс (в т.ч.  сепсис, абсцесс, туберкулез, оппортунистические инфекции), сердечная недостаточность средней или тяжелой степени, детский и подростковый возраст до 18 лет (при болезни Крона — до 6 лет), беременность, кормление грудью.

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим мышиным белкам), тяжелый инфекционный процесс (в т.ч.  сепсис, абсцесс, туберкулез, оппортунистические инфекции), сердечная недостаточность средней или тяжелой степени, детский и подростковый возраст до 18 лет (при болезни Крона — до 6 лет), беременность, кормление грудью.

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим мышиным белкам), тяжелый инфекционный процесс (в т.ч.  сепсис, абсцесс, туберкулез, оппортунистические инфекции), сердечная недостаточность средней или тяжелой степени, детский и подростковый возраст до 18 лет (при болезни Крона — до 6 лет), беременность, кормление грудью.

Микофеноловая кислота - Фармдействие. Иммунодепрессант — селективный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ключевой фермент синтеза пуринов), ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов. Подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (в значительно большей степени, чем др. клеток), поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов denovo. Механизм действия препарата дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина (в т.ч. циклоспорина), нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Показания - Показания. Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в форме микроэмульсии) и ГКС.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации.

Билет 22

1. Дозы, концентрации. Терапевтические дозы; разовая, суточная, курсовая доза; поддерживающая и насыщающая доза; Зависимость терап. эффекта от дозы; кумуляция;

2. Нейролептики. Нейролептический синдром. Классификация, типичные и атипичные нейролептики. Показания к применению. Побочные эффекты.

3. Антиагреганты. Классификация. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола, клопидогрела, абциксимаба, пентоксифиллина. Показания, побочка.