3.Иммуномодуляторы, интерфероны, иммунные препараты.

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) при­меняют при иммунодефицитных состояниях, хронических вяло текущих инфек­циях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги:

Тималин и тактивин представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Являются пре­паратами первого поколения из данной группы. Препараты восстанавливают ко­личество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфо-цитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов.

Показания к применению препаратов: комплексная терапия заболеваний, со­провождающихся понижением клеточного иммунитета - острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь, трофические язвы, уг­нетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии. При ис­пользовании препаратов могут возникать аллергические реакции.

Синтетические препараты:

Левамизол, полиоксидоний

Левамизол является производным имидазола, используется как противо­глистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антиге­ны и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лимфоцитами, что способствует синтезу им­муноглобулинов.

Полиоксидоний — синтетическое водорастворимое полимерное соеди­нение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действи­ем, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естествен­ной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофи-лы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при ис­ходно сниженных показателях.

Препараты микробного происхождения и их аналоги:

Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой обла­дающие иммуностимулирующим действием очищенные бактериальные лизаты (бронхомунал), бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фрак­циями (рибомунил), липополисахаридные комплексы (продигиозан), фракции мембран бактериальных клеток (ликопид).

Бронхомунал представляет собой лиофилизированныйлизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препарат стиму­лирует гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей, усиливает выработ­ку цитокинов: гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-2. Бронхомунал применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии анти­биотиками.

Интерфероны

Препараты интерферонов классифицируют по типу активного компонента на альфа, бета и гамма, по способу получения на:

а) природные:

Интерферон альфа, интерферон бета, интерферон

б) рекомбинантные:альфа-Nl;

Интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон бета-lb.

Индукторы интерферона (интерфероногены):

Индукторы интерферона — это препараты, усиливающие синтез эндогенного интерферона. Эти препараты имеют ряд преимуществ по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Они не обладают антигенной активностью. Стимули­рованный синтез эндогенного интерферона не вызывает гиперинтерферонемии.

Амиксин относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям, является пероральным индуктором интерферона. Обладает широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Как противовирусное и иммуномодулирующее средство применяется для профи­лактики и лечения гриппа, ОРВИ, гепатита А, для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего, при комплек­сной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний, при вторичных иммунодефицитах. Препарат хорошо переносится. Возможны диспептические явления, кратковременный озноб, по­вышение общего тонуса, что не требует отмены препарата.

Интерлейкины:

Альдеслейкин - рекомбинантный негликозилированный аналог ин-терлейкина-2 (ИЛ-2). Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и ИЛ-2-зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию гамма-интерферона, ФИО, ИЛ-1. Применяется при раке почек.

Беталейкин - рекомбинантный человеческий интерлейкин-1 бета. Сти­мулирует лейкопоэз и иммунную защиту.

Колониестимулирующие факторы:

Молграмостим (Лейкомакс) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Представ­ляет собой высокоочищенный водорастворимый пептид, состоящий из 127 ами­нокислотных остатков. Стимулирует лейкопоэз, обладает иммунотропной актив­ностью. Усиливает пролиферацию и дифференцировку предшественников, увеличивает содержание зрелых клеток в периферической крови, рост гранулоцитов, моноцитов, макрофагов. Повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов, усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, обеспечиваю­щий механизмы фагоцитоза, повышает цитотоксичность в отношении злокаче­ственных клеток.

Билет 45.

1. Выведение ЛС из организима. Понятие элиминации и экскреции ЛВ и их метаболитов. Пресистемная элиминация. Влияние патпроцессов на скорость элиминации. Практическое значение. Примеры.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет кишечника.

Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевойреабсорбции.

Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и вы­сокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почеч­ных канальцах, они выводятся с мочой.

Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев вы­деляется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Суще­ствуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и орга­нических оснований (морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных каналь­цев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по гра­диенту концентрации. Таким образом, реабсорбируютсялипофильные неполяр­ные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе иони­зированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из орга­низма. Таким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в значитель­ной степени зависит от рН мочи.

Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почка­ми слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (сни­зить рН мочи). Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидро­карбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, моче­вая кислота) осуществляется путем активного транспорта.

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с жел­чью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снов выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс на­зывается энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые ве­щества (морфин, хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глю-куроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Та­ким образом энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества плохо вса­сываются из желудочно-кишечного тракта и полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном применяют для лечения или профи­лактики кишечных инфекций и дисбактериоза (неомицин, нистатин).

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выво­дятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделять­ся потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (ри-фампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.). Во время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами, могут вместе с молоком попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение лекарствен­ных препаратов (цитостатиков, наркотических анальгетиков, хлорамфеникол а, изониазида, диазепама, антитиреоидных средств и др.), которые могут вызвать серьезные нарушения развития и неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное лекарственное вещество удаляется из организма, вводится понятие элиминация, которое объединяет два процесса: биотрансформацию и выведение. Количествен­но процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров.

Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.

 

2. Противоатеросклеротические средства, классификация. Статины, механизм действия, показания, побоичные эффекты.

Для снижения риска прогрессирования атеросклероза необходимо использо­вать лекарственные средства, снижающие в плазме крови уровень атерогенных и повышающих уровень антиатерогенных липопротеинов.

Антигиперлипопротеинемические (гиполипидемические) средства, с помощью которых возможна коррекция липидного обмена при атеросклерозе, классифи­цируются следующим образом:

• ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины);

• секвестранты желчных кислот;

• препараты никотиновой кислоты;

• производные фиброевой кислоты (фибраты).

ИНГИБИТОРЫ 3-ГИДРОКСИ-З-МЕТИЛГЛУТАРИЛ-КОЭНЗИМ А-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)

Ловастатин (Мевакор), симвастатин (Зокор), правастатин (Ли-постат), флувастатин (Лескол), аторвастатин (Липримар)

Статины обладают высокой гиполипидемической активностью и представля­ют одну из наиболее перспективных групп лекарственных средств в профилакти­ке и лечении атеросклероза. Препараты обратимо ингибируют З-гидрокси-3-ме-тилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза), ключевой фермент синтеза ХС на этапе образования мевалоновой кислоты. В результате содержание ХС в печени уменьшается, а количество рецепторов ЛПНП на гепатоцитахком­пенсаторно увеличивается, что приводит к снижению содержания ЛПНП плаз­мы крови за счет увеличения рецептор-зависимогоэндоцитоза ЛПНП. Кроме того, статины способны незначительно уменьшать уровни ЛППП и ЛПОНП и несколь­ко повышать уровень ЛПВП в плазме крови.

Ловастатин получают из грибка Aspergillusterreus, а симвастатин и правастатин являются химическими производными ловастатина. Эти статины в своей химической структуре имеют гидронафталеновое кольцо, ко­торое вступает во взаимодействие с ферментом ГМГ-КоА-редуктазой, а также эти соединения имеют оксикислоту в боковой цепи, которая придает сходство с мевалонатом.

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, так как они представля­ют собой неактивные лактоны, которые предварительно должны гидролизоваться в р-оксикислоты, чтобы стать фармакологически активными соединениями.

Флувастатин является синтезированным ингибитором ГМГ-Ко А-редук­тазы и по химической структуре отличается от первых трех, так как является про­изводным мевалонолактона, имеет в своей структуре фторфенилиндольную часть, что делает его похожим на коэнзим А, а также имеет боковую цепь, схожую с мевалонатом. Правастатин и флувастатин содержат в своей химической структуре оксикислоты и поэтому они фармакологически активны в исходном состоянии. Основным показанием для статинов является гиперлипопротеинемияИа типа (повышенный уровень ЛПНП). Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки. Био­доступностьстатинов при введении внутрь невелика, наиболее низкая у ловаста-тина и симвастатина - меньше 5%, у правастатина - 18% и флувастатина около 24%. Низкая биодоступностьстатинов связана с тем, что они метаболизируются при первом прохождении через печень.

Взаимодействие статинов с пищей происходит по-разному. Так, биодоступ­ностьловастатина возрастает, если препарат принимается после еды; биодоступ­ностьсимвастатина не изменяется от приема пищи; а биодоступностьправаста­тина и флувастатина уменьшается, если препараты приняты после еды.

Максимальная концентрация в крови ловастатина и симвастатина достигает­ся через 2-4 ч соответственно, а правастатина и флувастатина - через 0,71-1,5 ч и 0,5 ч соответственно. Через гематоэнцефалический барьер хорошо проникаю! липофильные соединения, такие как ловастатин, а флувастатин и правастатин практически не проходят через этот барьер.

Препараты обычно применяются длительно (в течение нескольких месяцев).переносятся относительно хорошо. Побочные эффекты: диспептические рас­стройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь. Зависимый от дозы побочный эффект — гепатотоксичность (с повышением уровня трансаминаз или без него) — могут вызывать все препараты группы статинов. Характерный и наи­более тяжелый побочный эффект для всех препаратов — миопатия.

3. Противовирусные средства. Классификация. Противовирусные угнетающие абсорбцию вируса, процесс высвобождения вирусного генома. ЛИБО: Гамма-глобулин, Мидантан, Ремантадин. Противогриппозные средства. Классификация. Арбидол, Кагоцел, Рибавирин. Показания, побоичные действия.

Процесс репликации вируса протекает в несколько этапов. Он начинается с фиксации (адсорбции) вируса к специфическим рецепторам клеточной стенки. Затем начинается проникновение (виропексис) вирионов внутрь клетки хозяи­на. Клетка путем эндоцитоза захватывает прикрепленные к ее оболочке вирусы внутрь. После растворения лизосомальными ферментами вирусной оболочки ос­вобождается нуклеиновая кислота (депротеинизация вируса), которая проникает в ядро клетки и начинает управлять процессом размножения вируса. Сначала она заставляет клетку синтезировать так называемые «ранние» белки-ферменты, не­обходимые для синтеза нуклеиновых кислот дочерних вирусных частиц. Затем происходит синтез вирусной нуклеиновой кислоты. Следующим этапом являет­ся синтез «поздних» или структурных белков с последующей сборкой вирусной частицы. Последний этап взаимодействия вируса и клетки заключается в выходе зрелых вирионов во внешнюю среду.

Классификацияпротивовирусныхсредств

Стадия взаимодействия	Группа	Препараты
Адсорбция и проникновение вируса в клетку	Препараты иммуноглобули­нов	Гамма-глобулин Сандоглобулин
	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Депротеинизация вируса	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Образование активных белков из неактивногополипротеина	Аналоги нуклеозидов	Ацикловир, ганцикловирФамцикловир, валацикло-вир
		Рибавирин, идоксуридинВидарабин
		Зидовудин, ламивудинДиданозин, зальцитабин
	Производное фосфорно-муравьиной кислоты	Фоскарнет натрия
Синтез структурных белков вируса	Производные пептидов	Саквинавир, индинавир

Гамма-глобулин (иммуноглобулин G) содержит специфические антите­ла к поверхностным антигенам вируса. Препарат вводится внутримышечно 1 раз в 2-3 нед для профилактики гриппа, кори в период эпидемии. Другой препарат человеческого иммуноглобулина G — Сандоглобулин — вводится внутривенно 1 раз в месяц по тем же показаниям. При применении препаратов возможно разви­тие аллергических реакций.

Римантадин (Ремантадин) иАмантадин (Мидантан) являются трицик-лическими симметричными адамантанаминами. Применяют препараты с целью раннего лечения и профилактики гриппа типа А₂ (азиатский грипп). Назначают внутрь. К наиболее выраженным побочным эффектам препаратов относятся: бес­сонница, нарушения речи, атаксия и другие нарушения центральной нервной системы.

Рибавирин (Виразол, Рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. В организме препарат фосфорилируется, превращаясь в моно- и трифосфат. Моно- фосфат рибавирина является конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, что приводит к угнетению синтеза гуаниновых нуклеотидов, а три-фосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование мРНК. В результате подавляется репликация как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов.

Рибавирин применяется при гриппе типа А и В, герпесе, гепатите А, гепатите В в острой форме, кори, а также инфекциях, вызванных респираторно-синтици-альным вирусом. Препарат применяется внутрь и ингаляционно. При примене­нии препарата возможны бронхоспазм, брадикардия, остановка дыхания (при ингаляциях). Кроме того, отмечаются кожные сыпи, конъюнктивит, тошнота, боли в животе. Рибавирин оказывает тератогенное и мутагенное действие.

МИДАНТАН:

Действующее вещество (МНН) Амантадин* (Amantadine*)

Применение: Болезнь Паркинсона, паркинсонизм (ригидные и акинетические формы); невралгия при опоясывающем лишае; потеря сознания в результате черепно-мозговой травмы; замедленный выход из наркоза; химиопрофилактика и лечение гриппа (вируса гриппа А).

Противопоказания: Гиперчувствительность, психоз, эпилепсия, тиреотоксикоз, глаукома, аденома предстательной железы, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность (особенно I триместр), грудное вскармливание. Ограничения к применению: Застойная сердечная недостаточность, гипотензия, психомоторное возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, заболевания печени и почек.

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, инсомния, тревожность, раздражительность, снижение остроты зрения, возбуждение, тремор, судороги, зрительные галлюцинации. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердечная недостаточность, тахикардия. Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, сухость во рту, диспепсия.

Римантадин:

Противовирусное средство, производное адамантана; эффективно в отношении различных штаммов вируса гриппа А, вирусов Herpessimplex типа I и II, вирусов клещевого энцефалита (центрально-европейского и российского весенне-летнего из группы арбовирусов сем. Flaviviridae). Оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие. Полимерная структура обеспечивает длительную циркуляцию римантадина в организме, что позволяет применять его не только с лечебной, но и с профилактической целью. Подавляет раннюю стадию специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК); индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность лимфоцитов - естественных киллеров (NK-клеток), T- и B-лимфоцитов. Являясь слабым основанием, повышает pHэндосом, имеющих мембрану вакуолей и окружающих вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая т.о. передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. 

Побочные действия:

Со стороны ЦНС: снижение способности к концентрации внимания, бессонница, головокружение, головная боль, нервозность, чрезмерная утомляемость. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, тошнота, гастралгия, рвота.

Кагоцел:

Противовирусное средство. Индуцирует продукцию позднего интерферона (смесь альфа- и бета-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью) во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоциты, макрофаги, гранулоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки. При приеме внутрь одной дозы титр интерферона в сыворотке крови достигает максимума через 48 ч. 

Показания:

Грипп, ОРВИ, герпес. Противопоказания:

Гиперчувствительность, беременность. Побочные действия:

Аллергические реакции.

Арбидол:

Противовирусное средство, оказывает иммуномодулирующее и противогриппозное действие, специфически подавляет вирусы гриппа А и В. Обладает интерферониндуцирующими свойствами, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Предупреждает развитие постгриппозных осложнений, снижает частоту обострений хронических заболеваний, нормализует иммунологические показатели. Противовирусное действие обусловлено подавлением слияния липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте вируса с клеткой. Терапевтическая эффективность при гриппе проявляется в снижении интоксикации и выраженности катаральных явлений, укорочении периодов лихорадки и общей продолжительности заболевания. Относится к мало токсичным ЛС (LD50>4 г/кг). Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах. Показания:

Профилактика и лечение у взрослых и детей: грипп А и В, ОРВИ (в т.ч. осложненные бронхитом, пневмонией); вторичные иммунодефицитные состояния. Комплексная терапия хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции. Профилактика послеоперационых инфекционных осложнений и нормализация иммунного статуса у взрослых. Противопоказания:

Гиперчувствительность, детский возраст (до 2 лет). Побочные действия:

Аллергические реакции.

Классификация противогриппозных средств:

Билет 14.

1. Фармакокинетика лекарственных препаратов, основные кинетические параметры и их значение для фармакотерапии. Период полувыведения (Т1/2), площадь под кинетической кривой (AUC), кажущийся объем распределения (Vd), константа скорости элиминации (Kel), клиренс (Сl).

Фармакокине́тика (греч. pharmakon лекарство kinētikosотносящийся к движению)

раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов. Определение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.

Период полувыведения (T1/2) — время, в течение которого концентрация препарата в организме снижается на 50 %.

Некоторые лекарства имеют очень короткие периоды полувыведения. Для двух простых таблеток аспирина или ибупрофена период полувыведения — приблизительно 4 часа. Но некоторые нестероидные противовоспалительные препараты, такие как пироксикам имеют период полувыведения приблизительно 24 часа. Препарат золота (средство для базисной терапии ревматоидного артрита), введенный в мышцу, имеет период полувыведения 3-4 месяца.

Для внесосудистых или энтеральных введений биодоступность ЛС оценивается сравнением площадей подкинетическими кривыми изменениями концентрации, а значения клиренса вычисляются по ранее приведенным уравнениям, поскольку все остальные величины - доза, интервал и другие известны или оцениваются непосредственно по площади под кинетической кривой (степени биодоступности), равновесной концентрации и др.), т. о. Площадь под кинетической кривой – зависимость концентрации от времени.

Кажущийся объем распределения - гипотетический объем жид­кости организма, в котором лекарственное вещество распределено равномерно и при этом находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови (С ). Соответственно, кажущийся объем распределения V_d = Q/C где Q — количество вещества в организме при концентрации в плазме крови С .

Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгно­венно и равномерно распределилось в организме, то кажущийся объем распреде­ления V_d = D/C₀, где С₀ - начальная концентрация вещества в плазме крови.

Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотноше­нии распределяется вещество между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями).

Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размер­ность мин^-1, ч^-1). Например, если k_eI какого-либо вещества, которое ввели внут­ривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч~', то через 1 ч количество вещества в кро­ви будет равно 90 мг, а через 2 ч - 81 мг и т.д.

Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в со­ответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т.е. в еди­ницу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевти­ческих концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение фер­ментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентра­ции таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.

Период полуэлиминации (t_I/2, half-life) - время, за которое концент­рация вещества в плазме крови снижается на 50%. Для большинства ЛВ (для тех, элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) пери­од полуэлиминации - величина постоянная в определенных пределах и не за­висит от дозы ЛВ. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода — 75%, а за 3,3 периода - 90% (этот параметр используют для подбора интервалов между вве­дениями вещества, необходимых для поддержания его постоянной концентра­ции в крови).

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следую­щим соотношением:

t_1/2 = ln2/k_eI = 0,693/k_el.

Если сразу же после внутривенного введения вещества производить измере­ния его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени, то мож­но получить двухфазный характер изменения концентрации вещества в крови.

Клиренс — фармакокинетический параметр, который характеризует ско­рость освобождения организма от лекарственного вещества.

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процес­сов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболичес­кий и экскреторный клиренс. Метаболический клиренс (Cl_met) и экскретор­ный клиренс (С_ехсг) в сумме составляют системный (общий) клиренс (Cl_t, totalclearance):

Cl_met + С _excr = Cl_t

Системный клиренс численно равен объему распределения, который ос­вобождается от вещества в единицу времени (размерность — объем в едини­цу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин):

CL_t= V_dk_el

2. Средства для ингаляционного наркоза – галотан (фторотан), динитроген оксид (закись азота), энфлуран, севофлуран (севоран), эфир для наркоза. Стадии наркоза, сравнительная характеристика препаратов. Показания к использованию, возможные осложнения и их коррекция.

Средства для ингаляционного наркоза:

Летучие жидкости:

Галотан (Фторотан), энфлуран (Этран), изофлуран (Форан),севоф-луран, диэтиловый эфир.

Газообразные вещества:

Азота закись.

Чувствительность различных отделов мозга к средствам для наркоза варьиру­ет. Вначале угнетаются синапсы ретикулярной формации и коры головного моз­га, в последнюю очередь дыхательный и сосудодвигательный центры. Это объяс­няет наличие определенных стадий в действии средств для наркоза. Так, в действии этилового эфира выделяют 4 стадии:

I - стадия анальгезии (с лат. an- отрицание, algos — боль) характеризуется снижением болевой чувствительности, постепенным угнетением сознания (од­нако пациент еще находится в сознании). Частота дыхания, пульс и артериальное давление не изменены. К концу первой стадии развивается выраженная анальге­зия и амнезия (потеря памяти).

II - стадия возбуждения. Во время этой стадии у пациента утрачивается со­знание, развивается речевое и двигательное возбуждение (характерны немотиви­рованные движения). Дыхание нерегулярное, отмечается тахикардия, зрачки рас­ширены, усиливается кашлевой и рвотный рефлексы, вследствие чего возможновозникновение рвоты. Спинномозговые рефлексы и мышечный тонус повыше­ны. Стадия возбуждения объясняется угнетением коры головного мозга, в свя­зи с чем уменьшаются ее тормозные влияния на нижележащие центры, при этом происходит повышение активности подкорковых структур (в основном средне­го мозга).

III — стадия хирургического наркоза. Начало этой стадии характеризуется нор­ мализацией дыхания, отсутствием признаков возбуждения, значительным сни­жением мышечного тонуса и угнетением безусловных рефлексов. Сознание и бо­левая чувствительность отсутствуют. Зрачки сужены, дыхание регулярное, артериальное давление стабилизируется, в стадии глубокого хирургического нар­коза происходит урежение пульса. При углублении наркоза частота пульса меня­ется, возможны сердечные аритмии и снижение артериального давления. Проис­ходит постепенное угнетение дыхания. В этой стадии выделяют 4 уровня: 1-й уровень (III,) - поверхностный наркоз; 2-й уровень (Ш₂) — легкий наркоз; 3-й уровень (Ш₃) — глубокий наркоз; 4-й уровень (Ш₄) - сверхглубокий наркоз.

IV - стадия восстановления. Наступает при прекращении введения препа­рата. Постепенно происходит восстановление функций ЦНС в порядке, обрат­ном их появлению. При передозировке средств для наркоза развивается агональная стадия, обусловленная угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров.

Га л о т а н относится к фторсодержащим алифатическим соединениям. Представляет собой бесцветную, прозрачную, подвижную, легко летучую жидкость, со специфическим запахом. В связи с тем, что галотан разлагается под действием света, препарат выпускается во флаконах из темного стекла. Галотан при смешивании с воздухом не горит и не взрывается.

Галотан обладает высокой наркотической активностью. В смеси с кислородом или воздухом способен вызвать стадию хирургического наркоза. Наркоз наступает быстро (через 3-5 мин), без выраженной стадии возбуждения, легко управляем. После прекращения ингаляции пациенты начинают приходить в сознание через 3—5 мин. Галотан обладает достаточной наркотической широтой, во время стадии хирургического наркоза вызывает достаточное расслабление скелетных мышц. Пары галотана не раздражают дыхательные пути. Анальгезия и миорелаксация при при-менениигалотана меньше, чем при эфирном наркозе, поэтому его комбинируют с закисью азота и курареподобными средствами. Галотан используется для наркоза при оперативных вмешательствах, в том числе при полостных операциях.

Энфлурансходен по свойствам с галотаном, но менее активен. Наркоз при пршененииэнфлурана наступает быстрее и характеризуется более выраженноймяорелаксацией. Важным свойством энфлурана является то, что он в меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину (меньше опас-ность возникновения аритмий), снижен риск гепатотоксического и нефротоксического эффектов.

Изофлуран является изомером энфлурана, менее токсичен — не провоцирует развитие аритмий, не обладает гепатотоксическими и нефротоксическими свойствами.

Наиболее новым препаратом из группы фторсодержащих соединений является севофлуран. Препарат действует быстро, характеризуется легкой управляемостью и быстрым выходом из наркоза, практически не оказывает отрицательного действия на функцию внутренних органов, мало влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание. Используется как в клинической, так и в амбулаторной практике.

Диэтиловый эфир (эфир для наркоза) обладает высокой активностью и большой наркотической широтой. Вызывает выраженную анальгезию и миорелаксацию, но при его применении возникает большое количество нежелательных эффектов.

Наркоз при применении эфира развивается медленно; выражена длительная стадия возбуждения, характерен медленный выход из наркоза (примерно в течение 30 мин). Для полного восстановления функций головного мозга после прекращения наркоза необходимо несколько часов. Диэтиловый эфир раздражает дыхательные пути, в связи с чем усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез, возможны рефлекторное угнетение дыхания и частоты сердечных сокращений, рвота. Пары эфира легко воспламеняются и образуют с воздухом взрывоопасные смеси. В настоящее время эфир для наркоза применяется крайне редко.

К газообразным средствам для наркоза относят азота закись (N20) -бесцветный газ без запаха. Сама закись азота не горит и не взрывается, однако поддерживает горение и с парами эфира образует взрывоопасные смеси.

Закись азота обладает низкой наркотической активностью и может вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических условиях. В концентрации 20% во вдыхаемой смеси закись азота проявляет анальгетическое действие. При увеличении концентрации до 80% способна вызвать поверхностный наркоз. Для предупреждения гипоксии в медицинской практике применяют газовые смеси, содержащие не более 80% закиси азота и 20% кислорода (что соответствует его содержанию в воздухе). При использовании указанной смеси быстро возникает поверхностный наркоз без стадии возбуждения, который характеризуется хорошей управляемостью, но отсутствием миорелаксации. Пробуждение наступает практически в первые минуты после прекращения ингаляции.

Закись азота используется для обезболивания кратковременных операций в стоматологии, гинекологии, обезболивания родов, купирования болей при инфаркте миокарда и острой коронарной недостаточности, остром панкреатите. В связи с низкой наркотической активностью используют в комбинации с более активными средствами для наркоза.

Закись азота не метаболизируется в организме, выводится практически полностью через легкие. Побочные эффекты при кратковременном применении практически отсутствуют, но при длительных ингаляциях возможно развитие лейкопении, мегалобластической анемии, нейропатии. Эти эффекты связаны с окислением кобальта в молекуле витамина В12 под действием закиси азота, что приводит к недостаточности витамина.

3. Гормоны гипоталамуса и гипофиза. Основные представители – октреотид (сандостатин), соматропин(сайзен), тетракозактрин (тетракозактид), бромкриптин (парлодел), десмопрессин (минирин). Механизм действия. Показания к назначению, осложнения, противопоказания.

Октреотид (Сандостатин) — синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличие от соматостатина, действующего непродолжительно, октреотид имеет t1/2 около 100 мин и действует продолжительно, в среднем около 12ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октреотида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжительность действия позволяют расширить сферу применения этого препаратам

Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиме-тиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При-меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания.

Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинапти-ческиедофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гормона роста (кроме того, обладает противопаркинсонической активностью).

Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения физиологической лактации.

Побочные эффекты: тошнота и рвота (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра), психотические реакции - бред, галлюцинации (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов экстрапирамидной системы), нарушения периферического кровообращения - ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним су-дороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры.

Противопоказания: тяжелые формы артериальных гипертензий, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Тетракозактид (Синактен-депо) - синтетический полипептидный ана­лог АКТГ, состоящий из 24 аминокислотных остатков. Их последовательность повторяет N-концевую часть молекулы адренокортикотропного гормона и пол­ностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина, тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции. Показания к применению тетракозактида несколько шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений после длительного применения ГКС, но и в комп­лексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспеци­фического язвенного колита. Лечение препаратами АКТГ проводится курса­ми, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпочечников.

Противопоказания к применению обоих препаратов АКТГ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечная недостаточность, тяжелые фор­мы гипертонической болезни и сахарного диабета.

Соматропин (Сайзен, Хуматроп) — аналог человеческого гормона роста, полученный генно-инженерным способом. Содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественныйсоматотропин. Действуя на периферические тка­ни, стимулирует образование «соматомединов» - инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-1), образующийся в печени, считается основополагающим фактором анаболического действия гор­мона роста. Выделяясь из печени, инсулиноподобный фактор роста стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит: 1) к актива­ции митоген-активной протеинкиназы и усилению тканевого роста; 2) к актива­ции некоторых видов промежуточного обмена.В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продук­тов, задерживается фосфор, кальций и натрий.

Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).

Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.

Противопоказания: злокачественные новообразования.

Препараты тиреотропного гормона (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин) широкого применения в медицинской практике не нашли.

Десмопрессин (Адиуретин СД) - синтетический пептидный аналог ва-зопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических рецеп­торов. У₂-рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аде-нилатциклазой и при их стимуляции в клетках эпителия происходит активация синтеза «водных пор», а также увеличивается встраивание «водных пор» в люми-нальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды и проявляется антидиуретическое действие вазопрессина. У_]а-рецепторы находят­ся в артериальных сосудах. Они связаны с фосфолипазой-С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается 1Р₃ (инозитолтрифосфат) и увеличивается содер­жание Са²⁺, что приводит к повышению тонуса сосудов и артериального давле­ния. Кроме того, препарат увеличивает агрегацию тромбоцитов и повышает ак­тивность VIII фактора свертываемости крови (стимуляция соответственно V,- и У₂-рецепторов). Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос) и продолжается 8-20 ч, несмотря на то, что t составляет лишь 75 мин.

Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно).

Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, свя­занные со спазмом кишечника.

Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия, недостаточность кровообращения, нуждающаяся в терапии диуретиками.

Билет 15

Распределение лекарственных веществ в организме. Понятие о гисто-гематических и тканевых барьерах, особенности гематоэнцефалического, плацентарного и гематоофтальмического барьеров. Значение для фармакотерапии. Примеры.

После попадания в системный кровоток лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения лекарственного средства определяется растворимостью его в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Большая часть лекарственного вещества в первые минуты после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются — сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов. Важным фактором, определяющим распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Легко и быстро происходит диффузия в интерстициальную ткань. Капилляры хорошо проницаемы и для водорастворимых, и для жирорастворимых веществ, поэтому водорастворимые препараты (например,стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечника, вводят парентерально. Они хорошо проникают во внеклеточные области, но не оказывают действия на ЦНС и другие органы, попасть в которые вещество может только преодолев мембранные барьеры. Растворимые в жирах препараты (например, газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области.

Проникновение лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер

Основными интерфейсами между ЦНС и периферическим кровообращением являются гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и гематоликворный барьеры. Площадь поверхности ГЭБ составляет примерно 20 м², и в тысячи раз превышает площадь гематоликворного барьера, поэтому ГЭБ является основным барьером между ЦНС и системным кровообращением. Наличие в мозговых структурах ГЭБ, отделяющего циркуляцию от интерстициального пространства и препятствующего поступлению ряда полярных соединений непосредственно в паренхиму мозга, обусловливает особенности лекарственной тера-

пиинейрологических заболеваний. Проницаемость ГЭБ определяют эндотелиальные клетки капилляров мозга, которые имеют эпителиальноподобные, высокорезистентные плотные контакты, что исключает парацеллюлярные пути флуктуации веществ через ГЭБ, и проникновение ЛС в мозг зависит от трансцеллюлярного транспорта. Определенное значение имеют и глиальные элементы, выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. Липофильные ЛС в основном легко диффундируют через ГЭБ, в противоположность гидрофильным ЛС, пассивный транспорт которых ограничен высокорезистентными плотными контактами эндотелиацитов. Определяющее значение в проникновении через гематоэнцефалический барьер имеет коэффициент растворимости в жирах. Типичным примером являются общие анестетики - быстрота их наркотического эффекта прямо пропорциональна коэффициенту растворимости в жирах. Углекислый газ, кислород и липофильные вещества (к которым относят большинство анестетиков) легко проходят через ГЭБ, в то время как для большинства ионов, белков и крупных молекул (например, маннитола) он практически непроницаем. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Существуют и другие пути проникновения соединений через ГЭБ, опосредованно через рецептор, с участием специфических переносчиков. Было показано, что в эндотелии капилляров мозга экспрессируются специфические рецепторы для некоторых из циркулирующих пептидов и белков плазмы. Пептидная рецепторная система ГЭБ включает рецепторы для инсулина, трансферрина, липопротеинов и др. Транспорт крупных белковых молекул обеспечивается путем их активного захвата. Установлено, что проникновение ЛС и соединений в мозг может осуществляться путем активного транспорта с участием активных «вкачивающих» и «выкачивающих» транспортных систем (рис. 4.6). Это дает возможность контролировать селективный транспорт ЛС через ГЭБ и ограничивать их неселективное распределение. Открытие «выкачивающих» транспортеров - гликопротеина-Р (MDR1), транспортеров семейства протеинов, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), протеина резистентности рака груди (BCRP) внесло значительный вклад в понимание транспорта ЛС через ГЭБ.

Транспорт ЛС через гематоофтальмический барьер

Гематоофтальмический барьер (ГОБ) выполняет барьерную функцию в отношении прозрачных сред глаза, регулирует состав внутриглазной жидкости, обеспечивая избирательное поступление в хрусталик и роговицу необходимых питательных веществ. Клинические исследования позволили уточнить и расширить понятие о гематоофтальмическом барьере, включив в него гистагематическую систему, а также говорить о существовании в норме и патологии трёх его составляющих: иридоцилиарной, хориоретинальной и папиллярной (табл. 4.1.).

Таблица 4.1. Гематоофтальмический барьер

Кровеносные капилляры в глазу непосредственно не соприкасаются с клетками и тканями. Весь сложнейший обмен между капиллярами и клетками происходит через интерстициальную жидкость на ультраструктурном уровне и характеризуется как механизмы капиллярной, клеточной и мембранной проницаемости.

Транспорт ЛС через гематоплацентарный барьер

Транспортная функция плаценты определяется главным образом плацентарной мембраной (гематоплацентарным барьером), имеющей толщину около 0,025 мм, которая разделяет систему кровообращения матери и систему кровообращения плода.

В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ следует рассматривать в качестве активной функции плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через нее ксенобиотиков. Перенос ЛС через плаценту можно рассматривать на основании изучения тех же механизмов, которые функционируют при прохождении веществ через другие биологические мембраны.

Известно пять механизмов трансплацентарного обмена: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, фагоцитоз и пиноцитоз. Последние два механизма имеют относительное значение в транспорте ЛС в плаценте, а для большинства ЛС характерен активный транспорт.

Пассивная диффузия - доминирующая форма обмена веществ в плаценте, которая позволяет молекуле перемещаться вниз по градиенту концентрации. Количество ЛС, перемещающееся через плаценту путем пассивной диффузии в любой промежуток времени, зависит от концентрации его в плазме крови матери, его физико-химических свойств и свойств плаценты, которые определяют, насколько быстро это происходит.

Пассивная диффузия характерна для низкомолекулярных, жирорастворимых, преимущественно неионизированных форм ЛС.

Облегченная диффузия

Этот механизм транспорта характерен для небольшого количества ЛС. Нередко этот механизм дополняет пассивную диффузию, например, в случае ганцикловира. Для облегченной диффузии не требуется энергии, необходима субстанция-переносчик. Обычно, результатом этого вида транспорта ЛС через плаценту является одинаковая концентрация в плазме крови матери и плода. Этот механизм транспорта специфичен в основном для эндогенных субстратов (например, гормоны, нуклеиновые кислоты).

Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану протеиновым насосом требует энергетических затрат, обычно за счет гидролиза АТФ или энергии трансмембранного электрохимического градиента катионов Na+, Cl+ или Н+. Все активные транспортеры могут работать против градиента концентрации, но могут становиться и нейтральными.

Активные транспортеры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны, где они осуществляют транспорт ЛС в синцитиотрофобласт

или из него. Плацента содержит транспортеры, которые способствуют перемещению субстратов из плаценты в кровообращение матери или плода («выкачивающие»), а также транспортеры, которые перемещают субстраты и в плаценту и из нее, таким образом способствуя транспорту ксенобиотиков в плодный и материнский компартменты и из них («вкачивающие»/«выкачивающие»). Существуют транспортеры, которые регулируют перемещение субстратов только в плаценту («вкачивающие»).

Гистогематический барьер

Трансцеллюлярный транспорт веществ определяется свойствами кле­точной мембраны эндотелиоцитов и может быть пассивным (т.е. по концентрационному или электрохимическому градиенту без затрат энергии) иактивным (против градиента с затратой энергии). Транс­целлюлярный перенос веществ может осуществляться и с помощью пиноцитоза, т.е. процесса активного поглощения клетками пузырьков жидкости или коллоидных растворов. Мембрана эндотелиальных клеток имеет поры и фенестры, также участвующие в трансцеллюлярном транспорте веществ. Эндотелиальные клетки по всему пери­метру покрыты тонким слоем вещества, содержащего в своем соста­ве гликозаминогликаны и, соответственно, существенно влияющего на проницаемость. Перенос веществ через эндотелиальные клетки зависит от состояния метаболизма в эндотелиоцитах. Существенную роль при этом играют тромбоциты крови, поглощаемые клетками эндотелия для трофических  целей.

Парацеллюлярный транспорт или перенос веществ через межкле­точные щели, заполненные основным веществом, окутывающим во­локнистые структуры фибриллярного белка, возможен для молекул разных размеров (от 2 до 30 мк), поскольку в капиллярах размеры межклеточных щелей неодинаковы.  Состояние проницаемости межклеточных пространств, также как и трансцеллюлярный транспорт, зависит  от  метаболизма  эндотелиоцитов. Вязальная мембрана капилляров разных органов имеет неодинако­вую толщину, а в некоторых тканях прерывиста. Эта структура барье­ра играет роль фильтра, пропускающего молекулы определенного раз­мера. В состав базальной мембраны входят гликозаминогликаны, спо­собные уменьшать степень полимеризации и адсорбировать ферменты, повышающие проницаемость барьера. Снаружи в базальной мембране располагаются отростчатые клетки — перициты. Точных сведений о функции этих клеток нет, предполагается, что они выполняют опор­ную роль и  продуцируют  основное вещество  базальной  мембраны.

2.Средства для неингаляционного наркоза (тиопентал – натрий, кетамин (калипсол), пропофол (диприван), пропанидид (сомбревин), натрия оксибутират, гексобарбитал (гексенал).Фармакодинамика, сравнительная характеристика препаратов, побочное действие. Преимущества и недостатки неингаляционного наркоза.

ГЕКСЕНАЛ (Hexenalum)

Фармакологическое действие. Оказывает снотворное, а в больших дозах наркотическое действие.

Показания к применению. Для вводного и кратковременного наркоза; при небольших хирургических вмешательствах, болезненных перевязках, диагностических исследованиях.

Побочное действие. Иногда угнетение дыхания и нарушение сердечной деятельности.

Противопоказания. Нарушения функции печени и почек, гипотония (пониженное артериальное давление), гиповолемия (уменьшение объема циркулирующей крови), лихорадочные состояния (резкий подъем температуры тела), воспалительные процессы в носоглотке, непроходимость кишечника. КЕТАМИН (Ketaminum)

Фармакологическое действие. Средство для неингаляционного наркоза. Дает быстрый и непродолжительный наркотический эффект в сочетании с анальгезируюшей (обезболивающей) активностью и сохранением адекватного самостоятельного дыхания (доза кетамина, вызывающая апноэ /остановку дыхания/ в 8 раз выше наркотической). Относительная кратковременность действия препарата обеспечивает возможность управления глубиной наркоза.

Показания к применению. Применяют у взрослых для мононаркоза и для комбинированного наркоза, особенно у больных с низким артериачьным давлением или при необходимости сохранения самостоятельной вентиляции легких или проведения искусственной вентиляции легких дыхательными смесями, не содержащими закись азота. Кетамин особенно показан в экстренной хирургии и на этапах эвакуации, в частности, у больных с травматическим шоком и кровопотерей, при различных хирургических операциях, а также при эндоскопических процедурах, катетеризации сердца, небольших хирургических манипуляциях, перевязках, в том числе в стоматологической, офтальмологической и оториноларингологической практике.

Побочное действие. Возможно психомоторное возбуждение, для профилактики которого следует предварительно вводить (внутримышечно или внутривенно) седуксен. Чтобы уменьшить секрецию слизистых оболочек и слюнных желез, к средствам премедикации добавляют атропин. Необходимо следить за функцией дыхания, особенно за проходимостью верхних дыхательных путей, которые могут блокироваться в результате спазма жевательной мускулатуры и западения языка; в отдельных случаях возможно угнетение дыхания.

Противопоказания. Тяжелая артериальная гипертония (стойкий подъем артериального давления), нарушение мозгового кровообращения, алкоголизм, эпилепсия и другие судорожные состояния, а также случаи, когда повышение артериального давления нежелательно или опасно.

СОМБРЕВИН (Sombrevinum)

Синонимы: Пропанидид, Эпонтол, Фабанатол, Фабонтал, Пропантан.

Фармакологическое действие. Анестетик с ультракоротким наркотическим эффектом.

Показания к применению. Для кратковременного и вводного наркоза.

Побочное действие. Гиперемия (покраснение) и болезненность по ходу вены в месте инъекции; иногда тошнота и рвота.

Противопоказания. Шок, гемолитическая желтуха, выраженные нарушения функции почек. Необходима осторожность при нарушении коронарного (сердечного) кровообращения, гипертонии (стойком подъеме артериального давления) и сердечной декомпенсации.

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (Natriioxybutyras)

Синонимы: Оксибат натрий.

Фармакологическое действие. Оказывает выраженное седативное (успокаивающее действие на центральную

нервную систему) и миорелаксирующее (расслабляющее мышцы) действие, а в больших дозах - снотворное и наркотическое.

Показания к применению. Как наркотическое средство для вводного и базисного наркоза; при бессоннице и психическом возбуждении в послеоперационном периоде.

Побочное действие. Натрия оксибутират обычно хорошо переносится; не влияет существенно на сердечнососудистую систему, дыхание, печень и почки. При быстром внутривенном введении возможны двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей и языка. Эти осложнения купируются (снимаются) барбитутарами. нейролептиками, промедолом. Иногда бывает рвота (при внутривенном введении и приеме внутрь). При быстром внутривенном введении и передозировке возможна остановка дыхания, которую удается ликвидировать искусственной вентилляиией легких. При выходе из наркоза возможно двигательное и речевое возбуждение. Для ускорения выведения из наркоза может быть использованбемегрид.

Противопоказания. Миастения (мышечная слабость), гипокалиемия (понижение уровня калия в крови); необходима осторожность при токсикозах беременных протекающих с повышением артериального давления.

ТИОПЕНТАЛНАТРИЙ (Thiopentalumnatrium)

Фармакологическое действие. Оказывает снотворное, а в больших дозах наркотическое действие.

Показания к применению. Для вводного наркоза, реже для длительного наркоза при эндоскопических исследованиях, болезненных перевязках, небольших по объему хирургических процедурах.

Побочное действие. Ларингоспазм (спазм гортани), повышенная саливация (слюноотделение), при быстром введении препарата коллапс (резкое падение артериального давления).

Противопоказания. Органические заболевания печени и почек, бронхиальная астма, гипотония (пониженное артериальное давление), гиповолемия (уменьшение объема циркулирующей крови), лихорадочные состояния, воспалительные заболевания носоглотки, сахарный диабет.

Диприван, Пропофол, Diprivan, Propofol.

Фармакологическое действие

Пропофол — средство для общей анестезии, обладающее коротким действием, вызывающее быстрое наступление медикаментозного сна в течение примерно 30 секунд.

Показания к применению

Пропофол применяется для вводной анестезии, поддержания анестезии, обеспечения седативного эффекта у больных, которым проводят искусственную вентиляцию легких.

Побочное действие

Гипотензия, в период выхода из наркоза возможны тошнота, рвота, головная боль, бронхоспазм, мышечные подергивания.

Противопоказания

Аллергическая реакция на пропофол в анамнезе, с осторожностью назначают при эпилепсии, заболеваниях органов дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Преимущества неингаляционного наркоза:

быстрое, незаметное для больного, введение в наркоз с максимальным устранением психической травмы;

возможность проведения наркоза с помощью простейших технических средств (шприц, система), причем наркотизация может начинаться прямо в палате, что очень важно при вводном наркозе у детей;

отсутствие раздражения дыхательных путей, отсутствие неблагоприятного воздействия на паренхиматозные органы, редко тошнота и рвота после наркоза.

Недостатки неингаляционного наркоза: низкая управляемость его глубиной и невозможность быстро прекратить анестезию в нужный момент при использовании длительно действующих препаратов, склонность анестетиков к кумуляции в организме, что ограничивает возможность их повторного применения через небольшие интервалы времени и затрудняет использование при продолжительных операциях.

3.Антигипертензивные средства. Классификация. Каким требованиям должны отвечать антигипертензивные препараты «первого ряда». Нейротропные средства центрального и периферического действия, механизм действия, сравнительная характеристика препаратов: моксонидин (физиотенз), клонидин (клофелин), бисопролол (конкор), карведилол (акридилол), небиволол (небилет), нифедипин (коринфар). Показания к назначению, побочное действие.

Антигипертензивными называются средства, понижающие повышенное артериальное давление.

Антигипертензивные средства нейротропного действия

АГС центрального действия:

снижающие возбудимость вазомоторных центров и центров симпатической иннервации: клонидин (клофелин, гемитон), метилдофа (допегид), гуанфацин (эстулик), урапидил (эбрантил); 

неспецифического действия: транквилизаторы, снотворные в малых дозах (см. соответствующие разделы); 

агонисты имидозолиновых рецепторов - моксопидин (цинт). 

АГС периферического действия:

ганглиоблокаторы: пирилен, гигроний, бензогексоний, пентамин, имехин, темехин, камфоний; 

симпатолитики: резерпин, октадин (гуанетидин), раунатин (орнид); 

адреноблокаторы: 

альфа-адреноблокаторы: фентоламин, тропафен (троподифен), празозин, аминазин (хлорпромазин); 

бета-адреноблокаторы: анаприлин (пропранолол), атеналол, метопролол, оксипренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), надолол (коргард), тимолол; 

альфа- и бета-адреноблокаторы: лобеталол, карведиол, проксодол. 

Антигипертензивные средства миотропного действия:

миотропные вазодилататоры: апрессин (гидралазин), нитропруссид натрия, дибазол (бендазол), магния сульфат, ношпа, молсидомин; 

блокаторы кальциевых каналов: фенипидин (нифедипин, коринфар, кордафен, кордафлекс), никардипин, риодипин (форидон), нитрендипин (байпресс), фелодипин, исрадипин (ломир), амлодипин (калгек), дилтиазем, верапамил; 

активаторы калиевых каналов: миноксидин, диазоксид, пинацидил, никорандил. 

Антигипертензивные средства, влияющие на водно-солевой обмен:

салуретики: дихлотиазид, хлорталидон, фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, гидрохлортиазид, индапамид (арифон), буметанид (буфенокс), клонамид (бринальдикс), триамперен, амилорид; 

антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон). 

Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС):

ингибиторы РААС: каптоприл (капотен), эналаприл (энам, энап, ренитек), рамиприл, лизиноприл, квинаприл, периндропил (престариум), моноприл;

антагонисты ангиотензиновых рецепторов: саралазин, коазар (лозартан).

Гипотензивные препараты первого ряда — это диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и альфа-адреноблокаторы.

препараты должны отвечать ряду требований: – иметь взаимодополняющее действие;  – достигать улучшения результата при их совместном применении;  – препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций. Все преимущества комбинированной терапии проявляются в случае рациональной комбинациигипотензивных средств; если комбинация не является абсолютно рекомендованной, но и не запрещена, то ее считают возможной; если же при совместном применении ле­карственных средств не происходит потенцирования их гипотензивного действия или усиливаются побочные эффекты – комбинацию считают нерациональной

Клонидин (клофелин, гемитон) — а₂-адреномиметик, стимулирует а_2А-адренорецепторы в центре барорецепторного рефлекса в продолговатом мозге (ядра солитарного тракта). При этом возбуждаются центры вагуса (nucleusambiguus) и тормозные нейроны, которые оказывают угнетающее влияние на RVLM (сосудодвигательный центр). Кроме того, угнетающее влияние клонидина на RVLM связано с тем, что клонидин стимулирует I₁-рецетторы (имидазолиновые рецепторы).

В результате увеличивается тормозное влияние вагуса на сердце и снижается стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды. Вследствие этого снижается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов (артериальных и венозных) — снижается артериальное давление.

Отчасти гипотензивное действие клонидина связано с активацией пресинаптических а₂-адренорецепторов на окончаниях симпатических адренергических волокон — уменьшается высвобождение норадреналина.

В более высоких дозах клонидин стимулирует внесинаптические а_2B-адренорецепторы гладких мышц кровеносных сосудов (рис. 45) и при быстром внутривенном введении может вызывать кратковременное сужение сосудов и повышение артериального давления (поэтому внутривенно клонидин вводят медленно, в течение 5-7 мин).

В связи с активацией а₂-адренорецепторов ЦНС клонидин оказывает выраженное седативное действие, потенцирует действие этанола, проявляет анальгетические свойства.

Моксонидин (цинт) стимулирует в продолговатом мозге имидазолиновые 1₁-рецепторы и в меньшей степени а₂-адренорецепторы. В результате снижается активность сосудодвигательного центра, уменьшается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов -артериальное давление снижается.

Препарат назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии 1 раз в сутки. В отличие от клонидина при применении моксонидина менее выражены седативный эффект, сухость во рту, констипация, синдром отмены.

БисопрололКардиоселективный бета₁-адреноблокатор, не имеет внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Бисопрололафумарат — белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде, метаноле, этаноле, хлороформе.

Фармакологическое действие - антиангинальное, антиаритмическое, гипотензивное.

Селективно блокирует бета₁-адренорецепторы. В дозах 20 мг и более блокирует бета₂-адренорецепторы бронхов, сосудов и др. Угнетает все функции сердца: уменьшает ЧСС, минутный объем и др. Снижает тонус симпатического отдела сосудодвигательного центра, сердечный выброс, секрецию ренина, ОПСС (при длительном приеме), сАД и дАД. Антиангинальное действие реализуется за счет снижения сократимости и других функций миокарда, работы сердца и потребности миокарда в кислороде (в покое и при физической нагрузке). Увеличивает эффективный рефрактерный период синусного и AV узлов, замедляет проводимость по AV соединению. Практически не влияет на липидный обмен. Гипотензия проявляется через 3–4 ч после приема, продолжается более 24 ч и стабилизируется через 2 нед регулярного приема. Длительное применение после инфаркта миокарда сопровождается снижением смертности на 20–50%. Антигипертензивная эффективность составляет 95% (до 60 лет) — 91% (старше 60 лет).

Применение вещества Бисопролол

Артериальная гипертензия, стенокардия, постинфарктный период, аритмии, хроническая сердечная недостаточность (умеренно выраженная, стабильная без обострения в течение последних 6 нед).

Побочные действия вещества Бисопролол

Частота побочных действий указана при назначении доз, не превышающих 40 мг.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение (3,5%), инсомния (2,5%), астения (1,5%), гипестезии (1,5%), депрессия (0,2%), сонливость, беспокойство, парестезии (ощущение холода в конечностях), галлюцинации, нарушение мышления, концентрации внимания, ориентации во времени и пространстве, равновесия, эмоциональная лабильность, шум в ушах, конъюнктивит, расстройства зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия (0,5%), аритмия, сердцебиение, AV блокада, гипотензия, сердечная недостаточность, нарушение микроциркуляции в миокарде и конечностях, перемежающаяся хромота, васкулит, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (3,5%), тошнота (2,2%), рвота (1,5%), сухость во рту (1,3%), диспептические явления, запор, ишемический колит, тромбоз мезентериальной артерии.

Со стороны респираторной системы: кашель (2,5%), одышка (1,5%), бронхо- и ларингоспазм, фарингит (2,2%), ринит (4%), синусит (2,2%), инфекции дыхательных путей (5%), респираторный дистресс-синдром.

Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки (3%), снижение либидо, импотенция, болезнь Пейрони, цистит, почечная колика.

Со стороны кожных покровов: сыпь, акне, экземоподобные реакции, пруриго, покраснение кожных покровов, гипергидроз, дерматит, алопеция.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), гипергликемия или повышение толерантности к глюкозе, гиперурикемия, изменение концентрации калия в крови.

Прочие: болевой синдром (головная боль — 10,9%, артралгия — 2,7%, миалгия, боль в животе, грудной клетке — 1,5%, глазах, ушах), увеличение массы тела.

Карведилол

Фармакологическое действие - антиангинальное, гипотензивное, антиоксидантное, вазодилатирующее.

Блокирует бета- и альфа₁-адренорецепторы. Блокирующее влияние на бета-адренорецепторы в  10–100 раз больше, чем на альфа₁-адренорецепторы. Тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца. Оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект, вследствие артериолярнойвазодилатации снижает постнагрузку на сердце. Снижает активность ренина плазмы. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующим свойствами. Тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, действуя, по-видимому, на специфические митогенные рецепторы. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание K⁺, Na⁺ и Mg ²⁺ в плазме.

Применение вещества Карведилол

Артериальная гипертензия, ИБС (стабильная стенокардия), хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Побочные действия вещества Карведилол

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, астения, синкопальные состояния (редко и, как правило, только в начале лечения), мышечная слабость (чаще в начале лечения), расстройства сна, депрессия, парестезия, ксерофтальмия, понижение слезовыделения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия, нарушение AV проводимости, постуральная гипотензия, боль в груди, стенокардия, ухудшение периферического кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности, обострение симптомов синдрома Рейно, отечный синдром, тромбоцитопения, лейкопения, повышенная кровоточивость и образование кровоподтеков.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, обстипация, повышение уровня трансаминаз в крови.

Со стороны респираторной системы: заложенность носа, чиханье, одышка (у предрасположенных больных), бронхоспастические реакции.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение мочеиспускания, гематурия, острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: кожные высыпания, в т.ч. аллергическая экзантема, крапивница, зуд.

Прочие: отеки и боль в конечностях, увеличение массы тела, гипергликемия, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гриппоподобный синдром, обострение симптомов псориаза.

НебивололФармакологическое действие - гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое.

Избирательно блокирует бета₁-адренорецепторы, модулирует синтез эндотелиального релаксирующего фактора (NO). Понижение АД обусловлено уменьшением сердечного выброса, ОЦК, ОПСС, торможением образования ренина, частичной потерей чувствительности барорецепторов. Гипотензивный эффект обычно развивается через 1–2 нед и стабилизируется в течение 4 нед. Понижает ЧСС в покое и при нагрузке, дАД левого желудочка, улучшает диастолическое наполнение сердца, уменьшает потребность миокарда в кислороде (антиангинальная активность), уменьшает массу миокарда (на 9,7%) и индекс массы миокарда (на 5,1%). По данным суточного мониторирования благоприятно влияет на суточный ритм АД у больных как с нормальным, так и с нарушенным ритмом. Не оказывает отрицательного влияния на липидный обмен.

Применение вещества Небиволол

Артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими гипотензивными средствами), ИБС, стенокардия напряжения.

Побочные действия вещества Небиволол

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% случаев — головная боль, головокружение, усталость (слабость), парестезия; менее чем в 1% случаев — депрессия, ночные кошмары; преходящее нарушение зрения.

Со стороны органов ЖКТ: в 1% случаев и более — тошнота, рвота, запор; метеоризм, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): симптоматическая брадикардия, AV блокада, гипотензия, сердечная недостаточность, обострение перемежающейся хромоты.

Прочие: кожные реакции, бронхоспазм.

НифедипинФармакологическое действие - антиангинальное, гипотензивное.

Блокирует кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов и кардиомиоцитов. Расширяет периферические, в основном артериальные, сосуды, в т.ч. коронарные, понижает АД (возможна незначительная рефлекторная тахикардия и увеличение сердечного выброса), уменьшает ОПСС и постнагрузку на сердце. Увеличивает коронарный кровоток, уменьшает силу сердечных сокращений, работу сердца и потребность миокарда в кислороде. Улучшает функцию миокарда и способствует уменьшению размеров сердца при хронической сердечной недостаточности. Понижает давление в легочной артерии, оказывает положительное влияние на церебральную гемодинамику. Угнетает агрегацию тромбоцитов, обладает антиатерогенными свойствами (особенно при длительном применении), улучшает постстенотическую циркуляцию при атеросклерозе. Увеличивает выведение натрия и воды, понижает тонус миометрия (токолитическое действие). Длительный прием (2–3 мес) сопровождается развитием толерантности. Для длительной терапии артериальной гипертензии быстродействующие лекарственные формы целесообразно использовать в дозе до 40 мг/сут (при повышении дозы более вероятно развитие сопутствующих рефлекторных реакций). У пациентов с бронхиальной астмой может применяться с другими бронхорасширяющими средствами (симпатомиметиками) для поддерживающего лечения.

Применение вещества Нифедипин

Артериальная гипертензия, включая гипертонический криз, профилактика приступов стенокардии (в т.ч. стенокардии Принцметала), гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная и др.), синдром Рейно, легочная гипертензия, бронхообструктивный синдром.

Побочные действия вещества Нифедипин

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз: часто (в начале лечения) — гиперемия лица с ощущением жара, сердцебиение, тахикардия; редко — гипотензия (вплоть до обморока), боль, подобная стенокардической, очень редко — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны нервной системы и органов чувств: в начале лечения — головокружение, головная боль, редко — оглушенность, очень редко — изменение зрительного восприятия, нарушение чувствительности в руках и ногах.

Со стороны органов ЖКТ: часто — запор, редко — тошнота, диарея, очень редко — гиперплазия десен (при длительном лечении), повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны респираторной системы: очень редко — спазм бронхов.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — миалгия, тремор.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, экзантемы, редко — эксфолиативный дерматит.

Прочие: часто (в начале лечения) — припухлость и покраснение рук и ног, очень редко — фотодерматит, гипергликемия, гинекомастия (у пациентов пожилого возраста), ощущение жжения в месте инъекции (при в/в введении).

Билет 37

1. Слабительные средства, классификация, механизм действия, эффекты, побочное действие.

2. Антигипертензивные препараты, влияющие на Ренин-Ангиотензиновую систему(Эналаприл, Каптоприл, Лозартан).Классификация, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, побочные эффекты.

3. Этиловый спирт, всё про него, отравление, алкоголизм ,принципы лечения ,в общем всё и как действует тетурам