1 Группа макролидов

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Классификация макролидов

14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные
Эритромицин		Спирамицин
		Джозамицин
		Мидекамицин
Полусинтетические
Кларитромицин	Азитромицин	Мидекамицина ацетат
Рокситромицин

Механизм действия

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Спектр активности

Макролидыактивны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis).

Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae, а кларитромицин - против H.pylori и атипичных микобактерий (M.avium и др.). Действие кларитромицина на H.influenzae и ряд других возбудителей усиливает его активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицинактивны в отношении некоторых простейших (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Фармакокинетика

Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступностькларитромицина, спирамицина и джозамицина.

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируютсямакролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведенияпрепаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина.

Нежелательные реакции

Макролиды являются одной из самых безопасных групп АМП. НР в целом встречаются редко.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин).

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина).

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Показания

Инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, ОСО у детей (азитромицин).

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную).

Коклюш.

Дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой).

Инфекции кожи и мягких тканей.

ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическаялимфогранулема.

Инфекции полости рта: периодонтит, периостит.

Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин).

Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин).

Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами).

Токсоплазмоз (чаще спирамицин).

Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение:

профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

санация носителей менингококка (спирамицин);

круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин);

деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды.

Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин).

Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Предупреждения

Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность рокситромицина и мидекамицина для плода, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин применяется при беременности в случае крайней необходимости.

Кормление грудью. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Применения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать.

Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч.

Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать возможные возрастные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.

Нарушение функции почек. При понижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при понижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.

Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастать риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин.

Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме.

Лекарственные взаимодействия

Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин> эритромицин >джозамицин = мидекамицин>рокситромицин>азитромицин>спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития НР, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режима их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Антациды уменьшают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови.

Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

2

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА (от греч. psyche-душа и tropos-поворот, направление; психофармакологические средства), лек.в-ва, влияющие гл. обр. на психич. ф-ции организма. В отличие от нек-рых др. групп лек.ср-в (напр., наркотич. анальгетики, эфедрин, кетамин и его аналоги), также действующих на психич. процессы, психотропные средства способны регулировать нарушенную психич. деятельность и применяются для лечения нервно-психич. заболеваний. В-ва, способные изменять психич. деятельность человека, содержатся во мн. растениях (индийская конопля, белена, листья коки и др.) и с глубокой древности используются для разл. целей. Однако в качестве лек.в-в психотропные средства применяют лишь с нач. 50-х гг. 20 в. По направленности действия можно выделить след. группы психотропных средств: нейролептические средства, транквилизаторы, психостимулирующие средства, ноотропные препараты, антидепрессанты, психозомиметич. в-ва. Иногда в отдельную группу выделяют препараты лития. Нейролептич. ср-ва обладают антипсихотич. действием, т.е. способностью ослаблять, подавлять проявление психозов (чувство страха, агрессивность, галлюцинации и др.), не нарушая при этом сознания. К числу важнейших представителей относятся аминазин, галоперидол, дроперидол, алкалоид резерпин и др. Нейролептики обладают высоким сродством к дофаминовым рецепторам в головном мозге. Их широко применяют для лечения шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и др. психич. заболеваний. Однако длит.применение психотропных средств нередко сопровождается развитием своеобразных двигат. расстройств (паркинсонизм). Транквилизаторы обладают успокаивающим действием, уменьшают эмоциональную напряженность, раздражительность, снижают тонус скелетной мускулатуры. В отличие от нейролептич. ср-в не вызывают заторможенности, сонливости, неврологич. расстройств, не обладают антипсихотич. действием. Наиб.широко применяют производные бензо-диазепина (элениум, диазепам, оксазепам, нитразепам и др.), а также мепробамат, триоксазин. В механизме их действия играет роль уменьшение возбудимости лимбич. системы. Психостимуляторыоказывают активирующее влияние на ф-ции мозга, психич. и физ. деятельность. К ним относятся кофеин, фенамин и сиднокарб. Близки к ним по строению пуриновые алкалоиды теобромин и теофиллин, стимулирующие гл. обр. ф-циисердечно-сосудистой системы. Механизм действия психостимуляторов связывают с ингибированием фермента фосфодиэстеразы и, следовательно, накоплением циклич. аденозинмонофосфата. Ноотропные ср-ва (в частности, пирацетам) улучшают энергетич. обмен мозговой ткани, активируют синтез белков и нуклеиновых к-т, облегчают процессы обучения, улучшают память, проявляют антигипоксич. действие; широко применяются в неврологич. и психиатрич. практике, особенно у больных пожилого возраста. Антидепрессанты эффективны при лечении психич. депрессий. В основе механизма их действия лежит способность ингибировать фермент моноаминоксидазу, что сопроьожда-ется накоплением и усилением действия эндогенных нейро-медиаторов-норадреналина, дофамина, серотонина. Важнейшие представители - имизин, амитриптилин, пиразидол и др. Препараты лития в виде его солей (карбонат, гидроксибу-тират и др.) используют для лечения и профилактики психозов с аффективными расстройствами (гл. обр. маниакальные и гипоманиакальные состояния). Опасность передозировки лития требует постоянного наблюдения за его концентрацией в плазме крови. Механизм действия окончательно не установлен. Предполагают, что ионы лития могут конкурировать с ионами натрия в процессах транспорта через клеточные мембраны. Кроме того, литий влияет на нейро-медиаторные механизмы мозга. Психозомиметич. в-ва (психодислептики, галлюциногены) способны вызывать преходящие нарушения психики (в частности, нарушения зрительного восприятия в виде галлюцинаций, расстройства в эмоциональной сфере), а при больших дозах - помрачение сознания, нарушение вегетативных ф-ций. К ним относятся диэтиловый эфир лизергиновой к-ты (ДЛК, LSD-25), мескалин, препараты индийской конопли и др. Нек-рыепсихозомиметич. в-ва (напр., хинукли-дил-3-бензилат)-ОВ. Терапевтич. применения эти соед. не имеют. Психотропные средства оказывают не только психотропное и нейротропное воздействие, но и соматотропное, т. е. влияют на соматич. ф-ции, и поэтому большинство из них (кроме психозоми-метиков) используется также в терапии, хирургии, акушерстве и др. областях медицины. Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность. Термин «ноотропный» составлен из греч. νους — разум и τροπή — ворочу, мешаю, изменяю. Его ввели в 1972 году для описания влияния на сенситивно-когнитивную сферу эффектов пирацетама. Позже похожие эффекты были замечены и в других веществах или комплексах веществ.

Действие

В основе терапевтического действия ноотропных препаратов лежит несколько механизмов:

• улучшение энергетического состояния нейронов (усиление синтеза АТФ, антигипоксический и антиоксидантный эффекты);

• активация пластических процессов в ЦНС за счет усиления синтеза РНК и белков;

• усиление процессов синаптической передачи в ЦНС;

• улучшение утилизации глюкозы;

• мембраностабилизирующее действие.

Ныне основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Доказано, что ноотропы активируют аденилатциклазу, повышают её концентрацию в нейроне. А повышенный уровень циклического АМФ (каскадом мало изученных на сегодня внутриклеточных реакций) ведёт через изменение потока внутриклеточных ионов K⁺ и Ca²⁺ к ускоренному высвобождению медиатора (серотонина) из сенсорного нейрона. Помимо этого, активированная аденилатциклаза поддерживает стабильность выработки в клетке АТФ без участия кислорода, а в условиях гипоксии переводит метаболизм мозга в оптимально сохраняемый режим. Коррекция ноотропами нарушенной функции интеллекта, в первую очередь памяти, активацией интегративных функций мозга нужна, с одной стороны, для повышения творческой активности человека в пожилом возрасте и в старости, а с другой — для восстановления задержки умственного развития детей. Производители нейрометаболических стимуляторов заявляют, что их препараты хорошо проникают через ГЭБ, повышают скорость утилизации глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК.

Эффект ряда ноотропных средств, возможно, опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наиважнейшие:

• моноаминергическая;

• холинергическая — фенотропил;

• глутаматергическая (мемантин и глицин воздействуют через NMDA-рецепторы).

Ноотропы, по словам производящих их фирм, оказывают также иные воздействия, среди которых^{[источник не указан 745 дней]}:

• мембраностабилизирующее: регуляция синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках, стабилизация и нормализация структуры клеточных мембран;

• антиоксидантное: ингибирование образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран;

• антигипоксическое: снижение потребности нейронов в кислороде в условиях гипоксии;

• нейропротективное: повышение устойчивости нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов различного рода.

Значительную роль, по утверждениям фирм-производителей, играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счёт оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов.

Ноотропные эффекты могут вызываться и чем-то другим.

Комплексное воздействие ноотропных средств, как заявляется, улучшает биоэлектрическую активность и интегративную деятельность мозга, что проявляется характерными изменениями электрофизиологических паттернов (облегчение прохождения информации между полушариями, увеличение уровня бодрствования, усиление абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличением доминирующего пика).

Декларируемые повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге, позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа позволяют фармкомпаниям утверждать, что эти «лекарства» приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Заявляемая, но неподтверждённая, способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание нарекать препараты ноотропного ряда «стимуляторами познания».

Эффекты

В спектре клинической активности ноотропов (нейрометаболических стимуляторов) выделяютследующие заявляемые основные эффекты:

• Ноотропное действие (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений и критических возможностей, улучшение кортикального контроля субкортикальной активности, мышления, внимания, речи).

• Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).

• Повышение уровня бодрствования, ясности сознания (влияние на состояние угнетённого и помрачённого сознания).

• Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам, повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов).

• Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).

• Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).

• Антидепрессивное действие.

• Седативное (транквилизирующее) действие, уменьшение раздражительности и эмоциональной возбудимости.

• Вегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, церебрастенический синдром).

• Антикинетическое действие.

• Противопаркинсоническое действие.

• Противоэпилептическое действие, влияние на эпилептическую пароксизмальную активность.

• Гипогликемическое действие (уменьшают концентрацию глюкозы в крови).

• Энергетическое действие (путём усиления потребления глюкозы клетками организма) из-за чего эффективен в спорте на различных стадиях восстановления после тренировок.

• Соматотропиностимулирующее действие (в результате гипогликемии происходит выброс гормона роста).

• Анаболическое действие (постольку, поскольку являются аминокислотами, а анаболические и прочие гормоны именно из аминокислотных остатков и состоят).

• Липолитическое (жиромобилизирующее или жиросжигающее) действие (в условиях нехватки глюкозы начинают пускаться в виде энергии жирные кислоты).

• Антитоксическое действие (путём вывода из организма продуктов жизнедеятельности клеток и нейтрализации различных вредных веществ).

• Иммуностимулирующее действие (см. анаболическое действие, ведущее к укреплению организма).

Эффективность для профилактики инсульта

Эффективность ноотропов для профилактики и лечения инсультов подвергается обоснованным сомнениям, так как их применение не подтверждено методами доказательной медицины и не входит в стандарты профилактики и лечения острых нарушений мозгового кровообращения.

Классификация

Ныне используется классификация ноотропов по их химическому составу.

• Производные пирролидона: пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам и др.

• Производные диафенилпирролидона: фенотропил.

• Производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхолина): деанола ацеглумат, меклофеноксат.

• Производные пиридоксина: пиритинол, биотредин.

• Производные и аналоги ГАМК: гамма-аминомасляная кислота (аминалон), никотиноил-ГАМК (пикамилон), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (фенибут), гопантеновая кислота, кальция гамма-гидроксибутират (натрия оксибутират).

• Цереброваскулярные средства: гинкго билоба.

• Нейропептиды и их аналоги: ноопепт, семакс, селанк.

• Аминокислоты и вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глицин, биотредин.

• Производные 2-меркантобензимидазола: этилтиобензимидазолагидробромид (бемитил).

• Витаминоподобные средства: идебенон.

• Полипептиды и органические композиты: кортексин, церебролизин, церебрамин.

• Вещества других фармакологических групп с компонентом ноотропного действия:

  • нейромодуляторы: фенотропил;

  • корректоры нарушений мозгового кровообращения: ницерголин, винпоцетин, ксантиноланикотинат, винкамин, нафтидрофурил, циннаризин;

  • общетонизирующие средства и адаптогены: ацетиламиноянтарная кислота (известная как «янтарная кислота»), экстракт женьшеня, мелатонин, лецитин.

  • психостимуляторы: сульбутиамин;

  • антигипоксанты и антиоксиданты: оксиметилэтилпиридинасукцинат (мексидол);

  • ацефен и его производные.

Признаки ноотропной активности присутствуют в фармакодинамике глутаминовой кислоты, мемантина и левокарнитина.

Кроме того, в эксперименте показано ноотропное действие ряда нейропептидов и их синтетических аналогов (АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин,окситоцин, тиролиберин, меланостатин, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин−8, пептидные аналоги пирацетама и др).

Клиническое применение ноотропов

Первоначально ноотропы использовались, в основном, при лечении нарушений функций головного мозга у пожилых пациентов с органическим мозговым синдромом. В последние годы, в основном странах третьего мира, что, возможно, связано с неразвитостью регулирующих регистрацию и оборот лекарственных средств государственных организаций, их стали широко применять в разных областях медицины и хирургии, в том числе в гериатрической, акушерской и педиатрической практике, неврологии, психиатрии и наркологии.

Ноотропные средства применяются врачами и хирургами при

• деменции различного генеза (сосудистой, сенильной, при болезни Альцгеймера),

• хронической цереброваскулярной недостаточности,

• психорганическомсиндроме,

• при последствиях нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы,

• интоксикации,

• нейроинфекции,

• интеллектуально-мнестическихрасстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астеническом, астено-депрессивном и депрессивном синдроме,

• невротическом и неврозоподобномрасстройстве,

• вегето-сосудистой дистонии,

• хроническом алкоголизме (энцефалопатия, психоорганический синдром, абстиненция),

• а также для улучшения умственной работоспособности.

Детская практика в развивающихся странах (особенно широко в нашей стране) не избежала участи взрослой медицины. В педиатрии обоснованными(недостаток аминокислот из-за чего не происходит нормальный биосинтез белка в частности и метаболизм в целом) показаниями к назначению ноотропов являются

• задержка психического и речевого развития,

• умственная отсталость,

• последствия перинатального поражения ЦНС,

• детский церебральный паралич,

• синдром дефицита внимания.

Некоторые ноотропы используют для коррекции нейролептического синдрома (деанолаацеглумат, пиритинол, пантогам, гопантеновая кислота), заикания (фенибут, пантогам), гиперкинезов (фенибут, гопантеновая кислота, мемантин), расстройств мочеиспускания (никотиноил-ГАМК, пантогам), нарушений сна (глицин, фенибут,кальция гамма-гидроксибутират), мигрени (никотиноил-ГАМК, пиритинол, Семакс), головокружения (пирацетам, фенибут, гинкго билоба) для профилактики укачивания(фенибут, ГАМК). В офтальмологии (в составе комплексной терапии) применяют никотиноил-ГАМК (открытоугольная глаукома, сосудистые заболевания сетчатки ижёлтого пятна), гинкго билоба (старческая дегенерация жёлтого пятна, диабетическая ретинопатия).

Доказательства эффективности

Ноотропные препараты не имеют показаний к применению, одобренных FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США), ввиду отсутствия объективных свидетельств их эффективности (за исключением корковой миоклонической эпилепсии). Далее приводится краткая выдержка об имеющихся доказательствах эффективности некоторых препаратов из данной группы, публикуемая на основании текста официального пособия по фармакотерапии для врачей и хирургов Лекарственные средства, подготовленного МЗСР РФ с позиций доказательной медицины.

Винпоцетин (международное название:Vinpocetinum; коммерческие названия, под которым преператизвестен в нашей стране: Винпоцетин, Кавинтон). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.

• 27 клинических испытаний с 1985 г.

Примечание: Все перечисленные показания к применению препарата имеют степень доказанности* не выше «С» (в основном «D»).

Гопантеновая кислота (международное название:Acidumhopantenicum; коммерческие названия, под которым преператизвестен в нашей стране: Гопантам, Кальция гопантенат, Пантогам, Пантокальцин). Резюме и дополнительные сведения:

• Доказательные сведения об эффективности и безопасности в Кокрановской базе данных** и других источниках доказательной информации отсутствуют.

• Не представлен в фармакопее США.

• 1 клиническое испытание с 1988 г.

Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.

Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (международное название:Acidumnocotiniyl-gamma-aminobutyricum; коммерческие названия, под которым преператизвестен в нашей стране: Пикамилон). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.

• Клинические испытания в базах данных Кокрановской библиотеки** отсутствуют.

Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.

Пирацетам (международное название:Piracetamum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Пирацетам, Луцетам, Ноотропил). Резюме и дополнительные сведения:

• Проведённые к настоящему времени систематические обзоры результатов имеющихся клинических исследований не подтвердили эффективность пирацетама. Необходимы дальнейшие исследования.

• Не представлен в Фармакопее США.

• 333 клинических испытания с 1972 г.

Фенибут (международное название:Phenybutum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Фенибут). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопеях Великобритании и США.

• 2 клинических испытания с 1997 г.

Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.

Фенотропил (Международные патентованные названия:Фенотропил, Phenotropil, Phenotropilum).МНН: (4RS)-фенилоксопирролидинилацетамид, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamide, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamidum). Резюме и дополнительные сведения:

• Патентованное лекарственное средство, субстанция и готовые лекарственные формы производятся в России.

• Не представлено в Фармакопее США

• Клинические испытания не зарегистрированы в Кокрановской базе данных**.

Примечание: Степень доказательности к применению — результаты доклинических и клинических исследований.

Церебролизин (международное название:Cerebrolysinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Церебролизин). Резюме и дополнительные сведения:

• Доказательных сведений об эффективности при большинстве показаний к настоящему времени нет.

• Не представлен в Фармакопее США и в АТХ-классификации.

• 53 клинических испытания с 1976 г.

Циннаризин (международное название:Cinnarizinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Циннаризин; Стугерон). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.

• 137 клинических испытания с 1966 г.

Этилметилгидроксипиридинасукцинат (международное название: (A)ethylmethylhydroxypyridinisuccinas; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Мексидант, Мексидол, Мексикор). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.

• Нет убедительных свидетельств, подтверждающих клиническую эффективность препарата.

• Клинические исследования не зарегистрированы в Кокрановской базе данных**.

3Гастропротекторы — средства, повышающие резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к действию агрессивных факторов желудочного сока. • Средства, повышающие защитную функцию слизистой оболочки желудка Мизопростол (Сайтотек), энпростил, натрия карбеноксолон • Средства, обеспечивающие механическую защиту слизистой оболочки желудка Сукралфат (Вентер), висмута нитрат основной, висмута трикалиядицит рат (Денол) Мизопростол — синтетический аналог простагландина Е,. Стимулирует секрецию слизи, бикарбонатов, кроме того, снижает секрецию НС1. Применяется для профилактики и лечения эрозий и язв желудка, двенадцатиперстной кишки у лиц, принимающих НПВС и препараты глюкокортикостероидов. Противопоказания: беременность. Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея. Энпростил синтетический аналог простагландина Е2. По фармакологическим свойствам близок к мизопростолу, однако лучше переносится и реже вызывает побочные эффекты. Натрия карбеноксолон — препарат глицирризиновой кислоты, получаемой из экстракта лакричного (солодкового) корня. Гастропротективный эффект связан со стимуляцией секреции слизи, увеличением содержания в ней сиаловых кислот, нарушением обратной диффузии ионов водорода, повышением регенераторной способности слизистой оболочки желудочнокишечного тракта. Поскольку натрия карбеноксолон быстро всасывается в желудке, то гастропротективный эффект в большей степени проявляется при язве желудка. При язве двенадцатиперстной кишки используется капсулированная форма карбеноксолона (Биогастрон). Противопоказания к применению: сердечная недостаточность, беременность, детский возраст (до 14 лет). Побочные эффекты натрия карбеноксолона связаны со структурным сходством с альдостероном и проявляются минералокортикостероидными эффектами (задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки, гипертензия). Сукралфат— основная алюминиевая соль сульфатированной сахарозы, образующая при контакте с белками поврежденной слизистой оболочки сложный нерастворимый комплекс в виде защитной пленки на поверхности эрозии или язвы. Защитная пленка удерживается на поверхности дефекта слизистой около 6 ч. Назначение препарата в течение 46 нед приводит к рубцеванию язвы в 7680% случаев.

Описание действующего вещества Висмута трикалиядицитрат/ Bismuthatetripotassiumdicitrate.

Формула: C12H10BiK3O14, химическое название: висмута (III) калия 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (соль 1:3:2). Фармакологическая группа: органотропные средства/ желудочно-кишечные средства/ гастропротекторы. Фармакологическое действие: противоязвенное, гастропротективное.

Фармакологические свойства

В желудочном соке (при pH равном 4 и меньше) осаждаются нерастворимые висмута цитрат и оксихлорид, образуются с белковым субстратом хелатные соединения; они накрывают поверхность язвы, защищают ее от влияния кислоты, желчи и пепсина (данный полимергликопротеидный комплекс эффективен в большей степени, чем нормально секретируемая слизь). Висмута трикалиядицитрат коагулирует белковые соединения и уничтожает Helicobacterpylori. При приеме внутрь висмута трикалиядицитрат почти не всасывается в желудочно-кишечном тракте и выделяется кишечником с фекалиями. Только очень малая часть висмута отделяется от коллоидного комплекса и всасывается в кровь, а далее выводится почками с мочой.

Висмута трикалиядицитрат способствует сохранению целостности и восстановлению защитной функции барьера слизистой оболочки желудка, заживлению пептических язв, уменьшает частоту рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки. Висмута трикалиядицитрат оказывает стимулирующее действие на продукцию простагландина E2, который увеличивает секрецию бикарбоната и образование слизи, улучшает продукцию муцина, а также качественные и количественные характеристики слизи желудка. Висмута трикалиядицитрат приводит в зоне дефекта слизистой к накоплению эпидермального фактора роста. Висмута трикалиядицитрат уменьшает активность пепсиногена и пепсина. Препарат покрывает поверхность язвы пенистым белым налетом, который сохраняется в течение нескольких часов; у больных, которые приняли препарат за 3 часа до операции, тонкий белый слой находится только на кратерах язв. При монотерапии висмута трикалиядицитратомHelicobacterpylori исчезает только в 30% случаев, при комбинированном лечении с амоксициллином или метронидазолом — в 90% случаев.

При продолжительном использовании высоких доз, в особенности у больных с нарушением функционального состояния почек, возможно появление обратимой энцефалопатии.

Показания

Обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, включая и связанную с Helicobacterpylori; обострение хронического гастродуоденита и гастрит, включая и связанный с Helicobacterpylori; функциональная диспепсия, которая не связана с органическими болезнями желудочно-кишечного тракта; синдром раздраженного кишечника, который протекает в основном с симптомами диареи.

Способ применения висмута трикалиядицитрата и дозы

Висмута трикалиядицитрат принимают внутрь. Пациенты старше12 лет: 4 раза в сутки по 120 мг за полчаса до еды и последний раз перед сном или 2 раза в сутки по 240 мг; пациенты 8 - 12 лет: 2 раза в сутки по 120 мг; пациенты 4 - 8 лет: 8 мг/кг в сутки в 2 приема. Длительность терапии составляет 4 – 8 недель, в течение последующих 8 недель нельзя принимать препараты, которые содержащие висмут; повторный курс лечения возможен через 8 недель. Для удаления Helicobacterpylori необходимо комбинирование висмута трикалиядицитрата с приемом внутрь метронидазола — 4 раза в сутки по 250 мг и амоксициллина 4 раза в сутки по 250 мг (при наличии повышенной чувствительности к амоксициллину применяют тетрациклин — 3 раза в сутки по 500 мг) в течение 10 дней.

Не использовать длительно большие дозы препарата. Не применять висмута трикалиядицитрат больше 8 недель. Также не превышать во время терапии установленные суточные дозы. При лечении висмута трикалиядицитратом не применять другие препараты, которые содержит висмут. По окончании курсовой терапии препаратом в рекомендуемых дозах содержание в плазме крови активного действующего вещества не превышает 3-58 мкг/л, а интоксикации наблюдаются только при плазменном уровне активного действующего вещества более 100 мкг/л. При использовании висмута трикалиядицитрата возможно окрашивание кала в темный цвет из-за формирования сульфида висмута, а также, иногда, незначительное потемнение языка. Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь. В течение получаса до и после приема препарата необходимо воздержаться от приема твердой пищи, напитков (включая и молоко, соки), антацидов.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, период грудного вскармливания, беременность, выраженное нарушение функционального состояния почек.

Ограничения к применению

Нет данных.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование висмута трикалиядицитрата противопоказано при беременности. На время терапии висмута трикалиядицитратом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия висмута трикалиядицитрата

Система пищеварения: тошнота, учащение стула, рвота, запор; аллергические реакции: зуд, кожная сыпь; прочие: при продолжительном использовании высоких доз висмута трикалиядицитрата развитие энцефалопатии, которая связана с накоплением висмута в центральной нервной системе.

Взаимодействие висмута трикалиядицитрата с другими веществами

Висмута трикалиядицитрат снижает всасывание тетрациклина. Препараты, которые в своем составе имеют висмут (включая и викаир, викалин), увеличивают вероятность развития системных побочных явлений (повышается содержание в крови висмута) при совместном использовании с висмута трикалиядицитратом. В течение 30 минут до и после приема висмута трикалиядицитрата не рекомендовано использование внутрь других препаратов, а также прием жидкости и пищи, в частности, антацидов, фруктов, молока, соков, потому что при совместном приеме внутрь они могут оказывать действие на эффективность висмута трикалиядицитрата.

Передозировка

При передозировке (частом приеме больших доз) висмута трикалиядицитратом возможно развитие почечной недостаточности. Необходимо: промывание желудка, прием солевых слабительных и активированного угля, симптоматическое лечение; больные с нарушением функционального состояния почек, которое сопровождается высоким плазменным уровнем висмута, вводят комплексообразователи, которые содержат SH-группы — димеркаптопропансульфоновую и димеркаптоянтарную кислоты; при тяжелой почечной недостаточности необходимо проведение гемодиализа.

Сукральфат (Sucralfate)

Фармакотерапевтическая группа A02BX02 - средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни.

Фармакологическое действие: антацидное, адсорбирующее, обволакивающее, гастропротективное, противоязвенное действие; в кислой среде желудка (при рН ниже 4) распадается на алюминий и сульфат сахарозы, первый денатурирует белки слизи, а последний из соединяется с ними, фиксируется на некротических массах язвенного поражения, образует защитную пленку, является барьером для действия пепсина, соляной кислоты и желчи примерно на 30% снижает активность пепсина; адсорбирует желчные кислоты, продукты жизнедеятельности микрофлоры ЖКТ (желудочно-кишечный тракт), уменьшает местный воспалительный процесс; активирует эндогенные физиологические факторы защиты, способствуя секреции простагландинов, слизи и бикарбонатов в слизистой оболочке желудка и ДПК (двенадцатиперстная кишка) не взаимодействует с здоровой слизистой оболочкой ускоряет лечение язвы ДПК (двенадцатиперстная кишка) и язвы желудка , лечит небольшие и умеренные воспаления пищевода предотвращает рецидивы язвы ДПК (двенадцатиперстная кишка) и образованию стрессовых язв, а также поглощению фосфатов из ЖКТ (желудочно-кишечный тракт).

ПОКАЗАНИЯ: лечение хр. (Хронический) гастрита БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), функциональной диспепсии, как вспомогательное средство для лечения язвы желудка и ДПК (двенадцатиперстная кишка) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), ГЭРБ, повреждения слизистой оболочки ЖКТ (желудочно-кишечный тракт), обусловленного стрессом БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) или приемом НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), язвенной болезни анастомоза для снижения гиперфосфатемии у пациентов с уремией, которые находятся на диализе.

Способ применения и дозы: пептические язвы желудка или ДПК (двенадцатиперстная кишка) - 2 г 2 р /сут (количество раз в сутки) курс лечения - 4 - 6 недель, при необходимости - до 12 недель БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), профилактика рецидива язвы ДПК - 1 г 2р/добу, профилактика стрессовых язв - по 1 г 6р/добу; МДД (максимальная суточная доза) - 8 г сукральфата БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск).

Побочное действие при применении ЛС: вертиго, головокружение, сонливость, запор диарея, тошнота, рвота, метеоризм, сухость во рту сыпь, крапивница, зуд, боль в нижней части спины.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к сукральфата или другим компонентам препарата, почечная недостаточность, беременность, детский возраст.

Формы выпуска ЛС: гранулы по 2 г (1 г) в пакетиках; табл. (Таблетки) по 500 мг, по 1 г

Пирензепин

Торговое название. Гастроцепин.

Состав и формы выпуска. Синтетический препарат. Выпускают: 1) таблетки по 0,025 и 0,05 г — в упаковке 50 шт.; 2) порошок по 0,01 г в ампуле — в упаковке 5 ампул с растворителем.

Лечебные свойства. Уменьшает образование соляной кислоты в желудке. Улучшает кровообращение в ЖКТ и тем самым способствует восстановлению слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.

Показания к применению. Острые и хронические (рецидивирующие) формы язвы желудка и 12-перстной кишки, гастрит с повышенной кислотностью.

Правила применения. Препарат рекомендуется принимать курсом не менее 4 недель. Обычно гастроцепин принимают по 1–2 таблетки 2 раза в сутки, утром и вечером, за 30 мин до еды, запивая 1/2 стакана (100 мл) воды комнатной температуры.

Побочные явления. В отдельных случаях, особенно в начале лечения, гастроцепин может вызвать сухость во рту, увеличение аппетита и понос.

Противопоказания. Глаукома, увеличение предстательной железы, первые 3 месяца беременности.

Беременность и лактация. Препарат нельзя принимать в первые 3 месяца беременности. Возможен прием препарата в период грудного вскармливания.

Взаимодействие с алкоголем. Нет данных.

Особые указания. При нарушениях мочеиспускания препарат применяют с осторожностью.

Условия хранения. Хранить при комнатной температуре. Срок годности — 5 лет.

МИЗОПРОСТОЛ-ГПМЦ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Синтетический аналог простагландина E₁. Оказывает цитопротекторное действие, связанное с увеличением образования слизи в желудке и повышением секреции бикарбоната слизистой оболочкой желудка. Оказывая непосредственное влияние на париетальные клетки желудка,мизопростол подавляет базальную, ночную и стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию. Уменьшает базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина.

Индуцирует сокращение гладких мышц миометрия и расширяет шейку матки. Повышает частоту и силу сокращений миометрия, оказывая слабое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ.

Действие начинается через 30 мин и продолжается не менее 3-6 ч. При дозе 50 мкг эффект умеренный и короткий, 200 мкг - выраженный.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При пероральном применении быстро и полностью абсорбируется (пища задерживает абсорбцию). Связывание с белками плазмы составляет 85%. В стенках ЖКТ и печени метаболизируется до фармакологически активной мизопростоловой кислоты. C_max достигается через 12 мин. C_ss - через 2 сут. Не кумулирует при многократном приеме. T_1/2 – 20-40 мин. Выводится почками (80%) и с желчью (15%). При нарушении функции почек возможно повышение C_max почти в 2 раза и увеличение T_1/2.

ДОЗИРОВКА

Принимают внутрь. Разовая доза - 200-400 мкг, при повышенной чувствительности и почечной недостаточности - 100 мкг. Кратность приема и длительность применения зависят от показаний и эффективности лечения.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

При одновременном применении с антацидами уменьшается концентрация мизопростола в плазме крови.

При одновременном применении с магнийсодержащими антацидами возможно усиление диареи.

При одновременном применении с аценокумаролом описан случай уменьшения антикоагулянтного действия аценокумарола.

При одновременном применении с диклофенаком, индометацином усиливаются побочные эффекты диклофенака и индометацина.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Необходимо учитывать, что мизопростол повышает тонус матки и может спровоцировать выкидыш при применении его в качестве гастропротекторного средства.

При необходимости применения у женщин детородного возраста следует предварительно проводить сывороточный тест на беременность, который должен оставаться отрицательным в течение 2 недель до начала терапии мизопростолом. Лечение можно начинать только на 2-3-й день нормальной менструации. В течение всего курса лечения следует применять надежные методы контрацепции.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны половой системы: боли внизу живота, связанные с сокращениями миометрия, дисменорея, полименорея, меноррагия, метроррагия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек Квинке.

Прочие: изменение массы тела, астения, повышенная утомляемость; крайне редко - судороги (у женщин в пред- или постклимактерическом периоде).

ПОКАЗАНИЯ

Профилактика развития язвы желудка, связанной с применением НПВС, у пациентов с повышенным риском язвообразования, лечение обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка.

В комбинации с мифепристоном: прерывание беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Выраженные нарушения функции печени, воспалительные заболевания кишечника, беременность, период лактации, тяжелая почечная недостаточность, энтерит, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к мизопростолу.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

С осторожностью применяют у пациентов с артериальной гипотензией, ИБС, нарушением мозгового кровообращения, коронарокардиосклерозом, эпилепсией, энтероколитом, диареей, повышенной чувствительностью к простагландинам или их аналогам.

Применение для прерывания беременности проводится только в комбинации с мифепристоном и только в специализированных лечебных учреждениях, имеющих соответствующим образом подготовленные врачебные кадры, и располагающих возможностями оказания экстренной хирургической гинекологической и гемотрансфузионной помощи.

В течение 1 недели после приема мизопростола не следует назначать ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС.

Билет № 41.

1. Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия. Стимуляторы родовой активности и токолитики. Механизм действия и сравнительная характеристика препаратов: окситоцин, динопростон (энзапрост Е), гексопреналин (гинипрал), атропина сульфат, метилэргометрин (миомергин). Показания к назначению, противопоказания и побочное действие.

Сократительная активность и тонус миометрия регулируются нейрогуморальными механизмами. В миометрии находятся м-холинорецепторы, а также а- и В₂-адренорецепторы. Стимуляция м-холинорецепторов и сс-адренорецепторов вы­зывает стимулирующий эффект, а В₂-адренорецепторов — угнетающий. Кроме того, существенное стимулирующее влияние на сократительную активность мио­метрия оказывают женские половые гормоны эстрогены, гормон задней до­ли гипофиза окситоцин, а также простагландины. Вместе с тем имеются эндо­генные вещества, угнетающие его сократительную активность (прогестерон и возможно, простациклин).

Фармакологическая регуляция сократительной функции миометрия в значительной степени базируется на использовании указанных эндогенных веществ или препаратов, видоизменяющих нейрогенные или гуморальные влияния на матку.

Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус матки, подразделяют на следующие группы.