I. Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность мио­метрия

Усиливающие сократительную активность

Гормоны и препараты задней доли гипофиза

Окситоцин Питуитрин

Препараты простагландинов

Динопрост (простагландин F_2a) Динопростон (простагландин Е₂)

Ослабляющие сократительную активность (токолитические средства)

Вещества, стимулирующие преимущественно В₂ –адренорецепторы

Фенотерол Сальбутамол

Средства для наркоза

Натрия оксибутират

Разные средства

Магния сульфат

II. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

Препараты растительного происхождения (алкалоиды и препараты спорыньи)

Эргометрина малеат Экстракт спорыньи густой Эрготамина гидротартрат Эрготал Синтетические средства

Котарнина хлорид

III. Средства, понижающие тонус шейки матки

Атропина сульфат Динопрост Динопростон

Из средств, усиливающих преимущественно сократительную актив­ность миометрия, наибольший интерес представляют эндогенные вещества. Одним из них является гормон задней доли гипофиза окситоцин. По химичес­кой структуре это октапептид. Окситоцин получен синтетически. Он вызывает усиление сократительной активности миометрия. Беременная матка более чув­ствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с уве­личением срока беременности, достигает максимума во время родов и сохраня­ется на высоком уровне еще несколько дней. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. Одновременно возрастает то­нус миометрия, особенно при назначении окситоцина в больших дозах.

Окситоцин способствует также секреции молока (повышается высвобождение лактогенного гормона передней доли гипофиза) и его выделению (за счет воз­буждения миоэпителиальных элементов молочной железы).

В основном окситоцин назначают, чтобы вызывать и стимулировать роды. Кроме того, его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде. Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы. Дозиру­ют в единицах действия (ЕД).

Имеется синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином, получивший название дезаминоокситоцин (демокситоцин, сандопарт). Он обладает большей активностью, чем окситоцин. Таблетки его применяют транс­буккально или под язык. Он хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Его используют для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.

Окситоцин содержится также в питуитрине. Последний является водным экстрактом задней доли гипофиза убойного скота. Помимо окситонина, питуит­рин содержит вазопрессин (антидиуретический гормон). Вследствие наличия ва-зопрессина он повышает артериальное давление. Вместе с тем имеется препарат задней доли гипофиза гифотоцин (питуитрин М), в котором в основном содер­жится окситоцин. Дозируют оба препарата в единицах действия (ЕД). В акушер-ско-гинекологической практике их используют по тем же показаниям, что и ок­ситоцин. Вводят подкожно и внутримышечно.

Большое внимание привлекают простагландины. Это активные биогенные соединения, обнаруженные во многих тканях и органах. Они относятся к про­изводным полиненасыщенных жирных кислот, содержащих в молекуле цикло-пентановую структуру. В организме простагландины синтезируются из арахидо-новой кислоты. В настоящее время известно большое число Для медицинских абортов широко используется антагонист гестагенов — мифепристон .

простагландинов. Обозначают их обычно буквенными индексами (Е, F и др.). Многие из простагландинов оказывают выраженное стимулирующее действие на миометрий матки во все сроки беременности, а некоторые простагландины - и в отношении небеременной матки.

В качестве препаратов для искусственных абортов' и родоускорения исполь­зуют препараты простагландинов F_2n и Е₂.

Динопрост (простагландин F_2u, энзапрост F) обладает выраженным стиму­лирующим влиянием на миометрий. Он вызывает ритмические сокращения и по­вышение тонуса беременной и небеременной матки наряду с расширением шей­ки матки. Однако спектр действия динопроста не ограничивается миометрием. Динопрост отчетливо повышает тонус бронхиальных мышц. Последний эффект особенно выражен у больных бронхиальной астмой. Этот препарат увеличивает сердечный выброс, учашает ритм сердца. В дозах, применяемых в акушерско-ги-некологической практике, динопрост на системное артериальное давление прак­тически не влияет, а в больших дозах несколько повышает его. Он суживает ле­гочные сосуды, повышает моторику желудочно-кишечного тракта.

Под влиянием динопроста увеличивается проницаемость сосудов. Для действия этого вещества типична дегенерация желтого тела (лютеолиз).

Более выраженное и продолжительное действие на миометрий оказывает ме-тиллинопрост (15-метил-простагланлин F_2a).

Динопростон (простагландин Е₂, энзапрост Е) также вызывает выраженное повышение ритмических сокращений миометрия беременной матки и нараста­ние ее тонуса. Расслабляет шейку матки. Снижает артериальное давление (общее периферическое сопротивление падает). Вызывает компенсаторную тахикардию. Расширяет (в отличие от динопроста) легочные сосуды и бронхи. Увеличивает проницаемость капилляров.

Сосудистые эффекты простагландинов связывают с их модулирующим влия­нием на адренергическую иннервацию. Простагландины, усиливающие адренер-гические влияния, суживают сосуды, ослабляющие — расширяют их. В первом случае наблюдается накопление цАМФ, во втором — уменьшение его содержания.

Моторику кишечника динопростон увеличивает (за счет стимуляции продольных мышц), секрецию желез желудка подавляет. Оказывает лютеолитическое действие.

Динопрост и динопростон применяют для проведения медицинских абортов (внутривенно, внутримышечно, интравагинально, интрацервикально, экстра- и интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).

Простагландины как родостимулирующие средства отличаются от окситоци­на тем, что расслабляют шейку матки, не вызывают желтуху у новорожденных и не задерживают в организме воду. Однако при применении простагландинов мо­жет развиваться чрезмерная стимуляция сократительной активности миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. Это усугубляется тем, что про­стагландины действуют более продолжительно, чем окситоцин. Поэтому по со­вокупности свойств окситоцин остается основным препаратом для стимуляции родовой деятельности.

При назначении простагландинов возникают тошнота, диарея, головная боль, преходящее повышение температуры; при внутривенном введении возможны флебиты. При интравагинальном и интрацервикальном введении простагланди­нов побочные эффекты выражены в меньшей степени.

К веществам, которые в некоторых случаях способствуют родоразрешению, относятся также средства, понижающие тонус шейки матки (группа атро­пина). Аналогичное влияние на шейку матки оказывают простагландины.

К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства), относятся препараты, стимулирую­щие В₂-адренорецепторы матки, — фенотерол (партусистен), сальбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Однако они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одновременно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффекты, связанные с возбуждением В2-адреноре­цепторов разной локализации, и некоторая стимуляция В1-адренорецепторов (правда, значительно менее выраженная, чем для изадрина).

Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковремен-нее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% проис­ходит примерно через 7 ч. Основное его количество выделяется почками (в виде конъюгатов с сульфатами), около 15% — пищеварительным трактом.

Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода, а также гипергликемию у плода.

Для ослабления чрезмерно сильных родовых схваток иногда применяют от­дельные средства для наркоза, например натрия оксибутират.

Сократительная активность миометрия ослабляется также при парентераль­ном введении магния сульфата. Очевидно, это связано с тем, что магния суль­фат нарушает проникновение в клетки миометрия ионов кальция, которые необ­ходимы для его сокращений. Считают, что магния сульфат оказывает и прямое угнетающее влияние на миометрий.

Исследуется возможность использования с этой целью других, более избира­тельно действующих блокаторов кальциевых каналов (например, фенигидина).

Для предупреждения преждевременных родов и сохранения беременности не­редко назначают гестагены (оксипрогестерона капронат), подавляющие возбу­димость миометрия.

Проходят клинические исследования ингибиторы биосинтеза простагландинов (индометацин), рекомендованные для подавления сократительной активности миометрия.

Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия, исполь­зуют главным образом для остановки маточных кровотечений. Принцип ихдействия заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механи­ческом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды споры­ньи, ее галеновы и новогаленовы препараты и некоторые синтетические средства.

Спорынья (маточные рожки — Secale cornutum) представляет собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Содержит алкалоиды, являющиеся производными лизергиновой кислоты. Выделяют 3 группы алкалоидов.

Группа эрготамина

Эрготамин Эргозин

Эрготаминин Эргозинин

Группа эрготоксина

Эргокристин Эргокорнин Эргокриптин Эргокристинин Эргокорнинин Эргокриптинин

Группа эргометрина

Эргометрин Эргометринин

Алкалоиды первых двух групп нерастворимы в воде, последней — растворимы.

Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а также гладких мышц внут­ренних органов и сосудов. Кроме того, у алкалоидов группы эрго-тамина и эрготоксина имеются а-адреноблокирующие свойства.

Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргометрина, а также у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает дли­тельное тоническое сокращение миометрия. Эргометрин выгодно отличается от других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием а-адрено-блокируюшей активности.

При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спо­рыньи вызывают спазм сосудов и повреждение эндотелия. Спазм сосудов связан с наличием а-адреномиметических свойств и, возможно, с прямым миотропным действием этих алкалоидов. У эргометрина это отрицательное свойство выраже­но в меньшей степени, чем у эрготоксина и эрготамина.

Алкалоиды спорыньи оказывают определенное влияние и на ЦНС. Это про­является успокаивающим эффектом, угнетением сосудодвигательного центра, подавлением сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией центров блуждающих нервов и пусковой зоны рвотного центра.

Как уже отмечалось, препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи — эр­гометрина малеат, метилэргометрин, эрготамина гидротартрат, гале­новы и новогаленовы препараты спорыньи, например экстракт спорыньи густой, смесь алкалоидов — эрготал, применяют для устранения маточных кро­вотечений. Кроме того, их назначают для ускорения обратного развития (инво­люции) матки в послеродовом периоде. Эрготамин эффективен при мигрени (уменьшает пульсовые колебания мозговых сосудов).

Не следует использовать алкалоиды спорыньи для ускорения родоразрешения, так как они не усиливают физиологические ритмические сокращения миомет­рия, а резко повышают его тонус и могут быть причиной асфиксии плода.

Применение препаратов спорыньи может вызывать побочные эффекты: тош­ноту, рвоту, диарею, головную боль.

При остром отравлении препаратами спорыньй (чаще с попыткой вызвать аборт) возникают двигательное возбуждение, судороги, тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области, тахикардия, расстройство чувствительности. Длительное применение этих препаратов может приводить к хроническому отравлению(эрготизму). Раньше отравления нередко возникали в связи с употреблением в пищу муки, изготовленной из зерна, не очищенного от спорыньи. Проявляется эрготизм в двух формах. Одна из них-гангренозная, связана со спазмом периферических сосудов и повреждением их эндотелия, приводящими к некрозу тканей. Вторая форма эрготизма-судорожная, или конвульсивная. Она обусловлена влиянием препаратов на ЦНС.

2. Препараты солей щелочноземельных металлов (натрия хлорид, кальция хлорид, кальция глюконат, магния сульфат). Физиологическая роль кальция и магния. Фармакодинамика, особенности действия препаратов. Показания к назначению.

Щелочные и щелочноземельные металлы являются нормальными составными частями внутренней среды организма.

Основное физиологическое значение натрия заключается в поддержании постоянства осмотического давления крови и тканей, абсолютно необходимого для нормальной жизнедеятельности клеток тканей. Обмен натрия регулируется гормонами коры надпочечников (минералокортикоидами), способствующими задержке натрия и воды в организме.

В течение суток в организм человека вводится с пищей в среднем 10—15 г натрия хлорида. Такое же количество его выводится за сутки с мочой. Таким образом, в обычных условиях дефицит ионов натрия в организме не развивается. Уменьшение содержания ионов натрия происходит, как правило, в случае усиленного выделения их из организма, например при обильном потоотделении (у рабочих горячих цехов) и некоторых патологических состояниях — неукротимой рвоте, длительном поносе, обширных ожогах, массивной кровопотере, недостаточности функции коры надпочечников (болезнь Аддисона). Дефицит ионов натрия может также развиваться при обильном диурезе под влиянием высокоактивных мочегонных средств.

При дефиците ионов натрия происходит сгущение крови и уменьшение ее количества, что затрудняет ее циркуляцию в сосудах. Кроме того, возникают болезненные спазмы гладкой мускулатуры (в частности, кишечная колика), судороги скелетных мышц, угнетение ЦНС. Во всех случаях недостатка натрия в организме необходимо применять натрия хлорид.

Натрия хлорид используется в виде растворов. Фармакологическое действие растворов натрия хлорида сводится главным образом к осмотическому влиянию и зависит от их концентрации. Различают изотонический,гипертонические и гипотонические растворы натрия хлорида.

Изотонический раствор

Изотонический раствор — это 0,9 % раствор натрия хлорида. Его осмотическое давление равно осмотическому давлению крови и тканевых жидкостей (отсюда название «изотонический»). Изотонический раствор натрия хлорида широко используется в практике с различными целями.

Гипертонические растворы

Гипертонические растворы натрия хлорида превосходят изотонический раствор по концентрации и, следовательно, отличаются большим осмотическим давлением. В медицинской практике используются гипертонические растворы натрия хлорида 2—10 % концентрации.

Гипотонические растворы

Гипотонические растворы отличаются от изотонического меньшей концентрацией и соответственно меньшим осмотическим давлением. При контакте с тканями вода из гипотонических растворов поступает в клетки тканей. Вследствие этого они набухают, а при чрезмерном накоплении в них воды наступает разрыв клеточных оболочек, т. е. лизис клеток.

Кальция хлорид, Calcii chloridum — бесцветные кристаллы горько-соленого вкуса, легко растворимые в воде.

Внутрь назначают 5—10 % раствор по 1 столовой ложке 2—3 раза в день после еды. В вену препарат вводят (медленно!) в виде 10 % раствора по 5—15 мл.

Формы выпуска: порошок; ампулы по 5 и 10 мл 10 % раствора.

Кальция хлорид назначают внутрь или внутривенно. Подкожно и внутримышечно кальция хлорид вводить нельзя, так как при этом вследствие резкого раздражения тканей возможно развитие в них очагов некроза. При случайном введении препарата под кожу или в мышцу у больных появляются сильная болезненность и жжение в области инъекции.

При этом следует, не вынимая иглы, попытаться отсосать шприцем попавший в ткани раствор и затем ввести 2 % раствор натрия сульфата (Na2SО4), который образует с кальцием соль, не оказывающую некротизирующее действие на ткани. Впоследствии на область инъекции накладывают согревающий или спиртовой компресс.

Кальция глюконат, Calcii gluconas — белый порошок без запаха и вкуса, медленно растворимый в холодной воде.

Внутрь назначают по 1—1,5 г на прием 3—4 раза в день до еды. Внутримышечно и внутривенно (медленно!) вводят по 5—10 мл 10 % раствора.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,5 г; ампулы по 10 мл 10 % раствора. Для детей препарат выпускается в таблетках по 0,25 г с добавлением какао и 5 % раствор с фруктовым сиропом.

Кальция глюконат близок к кальция хлориду по фармакологическим свойствам и показаниям к применению. В отличие от кальция хлорида кальция глюконат не вызывает некроза тканей и потому может применяться не только внутрь и внутривенно, но и внутримышечно. Внутривенное введение обоих препаратов кальция необходимо производить медленно во избежание появления побочных эффектов (тошнота, рвота, тахикардия).

Ионы кальция участвуют в регуляции некоторых физиологических функций организма: возбудимости ЦНС, деятельности сердца, проницаемости сосудов и тканевых мембран, свертываемости крови.

На ЦНС ионы кальция действуют угнетающе. При недостаточности этих ионов в крови возбудимость ЦНС повышается, что приводит к развитию приступов судорог. У взрослых судорожные приступы на почве кальциевой недостаточности называют тетанией, а у детей — спазмофилией. Чаще всего причиной недостаточности ионов кальция является снижение функции паращитовидных желез, гормон которых регулирует (повышает) содержание кальция в крови, а также D2-авитаминоз.

Сердечная деятельность стимулируется ионами кальция. Они вызывают усиление сокращений и повышение возбудимости мышцы сердца. По действию на сердце ионы кальция являются антагонистами ионов калия. Влияние сердечных гликозидов на возбудимость и сократимость сердца ионами кальция усиливается, и в этом отношении они являются синергистами сердечных гликозидов

Проницаемость сосудов и тканевых мембран под влиянием ионов кальция уменьшается. Этим объясняется противоаллергическое и противовоспалительное действие препаратов кальция.

В процессе свертывания крови ионы кальция способствуют превращению протромбина в тромбин. Однако возрастание концентрации ионов кальция в крови выше нормального уровня не ведет к существенному повышению свертывания крови.

Важное значение кальций имеет в поддержании нормального состава костной ткани. Депонирование кальция в костях стимулируется эргокальциферолом (витамин D2) и кальцитонином (гормон щитовидной железы). Паратгормон (гормон паращитовидных желез), наоборот, способствует выведению кальция из костной ткани. При недостатке витамина D2 в детском возрасте возникает рахит — хроническая недостаточность кальция, сопровождающаяся нарушением состава костной ткани. Остеодистрофия, т. е. размягчение костей из-за обеднения их солями кальция, возникает в случае гиперфункции паращитовидных желез. Снижение содержания кальция в костях (остеопороз) возможно у беременных и кормящих женщин, у больных, длительно находящихся на постельном режиме, у лиц преклонного возраста, а также при продолжительном приеме глюкокортикоидов. При остеопорозе отмечаются повышенная ломкость костей и замедление их регенерации после переломов.

Препараты кальция показаны во всех случаях недостаточности кальция в организме (спазмофилия, тетания, рахит, остеопороз) и при состояниях, способствующих развитию хронической кальциевой недостаточности (беременность, длительная иммобилизация). Кроме того, препараты кальция назначают при заболеваниях аллергического и воспалительного характера (крапивница, сенная лихорадка, пневмонии, плевриты, нефриты, гепатиты и т. п.), при повышенной проницаемости сосудов (на почве лучевой болезни, инфекционных заболеваний, интоксикаций ядами). Иногда препараты кальция используют при кровотечениях, хотя по эффективности они значительно уступают современным кровоостанавливающим средствам.

Препараты кальция нельзя назначать при выраженном атеросклерозе и повышенной свертываемости крови.

Магния сульфат, Magnesii sulfas — бесцветные кристаллы, легко растворимые в воде.

Как слабительное назначают внутрь по 10—30 г на прием (запивать ½ стакана воды). Как желчегонное применяют внутрь по 1 столовой ложке 20—25 % раствора 3 раза в день либо вводят в двенадцатиперстную кишку через зонд 50 мл 25 % раствора. В качестве гипотензивного средства магния сульфат вводят обычно внутримышечно и иногда внутривенно (медленно!) по 5—10—20 мл 20 % или 25 % раствора.

Формы выпуска: порошок; ампулы по 5, 10 и 20 мл 20 % или 25 % раствора.

С практической точки зрения важное значение имеет влияние ионов магния на пищеварительный тракт, ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Действие ионов магния на эти системы проявляется лишь при определенных путях введения магния сульфата в организм. Так, при введении магния сульфата внутрь ионы магния очень медленно всасываются в кровь и потому оказывают влияние только на функции желудочно-кишечного тракта.

Своим присутствием в просвете кишечника ионы, магния создают в нем повышенное осмотическое давление, что является причиной слабительного действия магния сульфата, поэтому магния сульфат может быть использован в качестве солевого слабительного. Кроме того, при приеме внутрь магния сульфат вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и дает, таким образом, желчегонный эффект. Особенно выраженное желчегонное действие наблюдается после введения растворов магния сульфата непосредственно в двенадцатиперстную кишку через зонд. Таким образом, при приеме внутрь ионы магния оказывают влияние главным образом на некоторые функции пищеварительного тракта (дают слабительный и желчегонный эффект).

Резорбтивное действие ионов магния проявляется только после парентерального (внутримышечного или внутривенного) введения растворов магния сульфата. При этом ионы магния оказывают влияние на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. На ЦНС ионы магния действуют угнетающе, причем в зависимости от дозы вызывают успокаивающий, снотворный и наркотический эффект. Благодаря угнетающему влиянию на ЦНС ионы магния оказывают противосудорожное действие. В связи с этим магния сульфат может применяться как противосудорожное средство. Использование препарата в качестве наркотического средства затруднительно, так как он обладает очень малой широтой наркотического действия и в наркотических дозах вызывает глубокое угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров.

Антагонистами ионов магния по действию на ЦНС являются ионы кальция. Поэтому при передозировке магния сульфата и вызванном им чрезмерном угнетении ЦНС в качестве антагониста используют кальция хлорид (5—10 мл 10 % раствора в вену).

Влияние магния сульфата на сердечно-сосудистую систему проявляется гипотензивным действием, т. е. снижением артериального давления. Гипотензивный эффект магния сульфата обусловлен прямым (миотропным) спазмолитическим действием ионов магния на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, ганглиоблокирующим действием этих ионов и их угнетающим влиянием на сосудодвигательный центр.

Гипотензивное действие магния сульфата используется при лечении гипертонической болезни, нефропатии иэклампсии. При эклампсии, помимо гипотензивного действия, имеют значение и противосудорожные свойства препарата, так как для этого заболевания характерно не только повышение артериального давления, но и приступы судорог. Таким образом, магния сульфат может применяться внутрь как слабительное и желчегонное, а парентерально — как гипотензивное и противосудорожное средство.

3. Противогрибковые средства, классификация по химической структуре и клиническому применению. Препараты – амфотерицин В, вориконазол (вифенд), кетоконазол (низорал), нистатин, флуконазол (дефлюкан), тербинафин (ламизил). Механизм действия. Показания к назначению. Побочное действие.

Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы¹), имеющие широкое распространение. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия. Кроме того большое значение при выборе препаратов имеют особенности их фармакоки-нетики и токсичность.