Вопрос 3. Антикоагулянты. Гепарин.

По направлению действия антикоагулянты относятся к 2 основным группам:

1. Прямого действия:

• Гепарин

• Фраксипарин

• Эноксапарин

• Лепирудин

2. Непрямого действия:

• неодикумарин

• Синкумарир

• Варфарин

• Фенилин

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин – естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками. Он расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме гепарин активирует последний, ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание . Нарушается переход протромбина в тромбин.

Эффективен про парентеральном введении. Действие наступает быстро и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 часов. Инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбофлебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах.

Антогонистом является протамина сульфат.

Антикоагулянты непрямого действия. Антагонисты витамина К. Принцип действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К, что блокирует синтез факторов II, VIII, IX, X. Таким образом они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина. Действуют только в условиях целостного организма. Активны при энтеральном введении. Характерен латентный период и постепенное нарастание эффекта. Максимальный эффект через 1-2 часа, продолжительность действия 2-4 дней. Характерна кумуляция. Антагонист – витамин К.

Билет 39

1. Синаптическая структура как мишень фармакологического воздействия. Локализация и функциональное значение М-, Н-холинорецепторов, альфа- и бета-адренорецепторов. Агонисты и антагонисты рецепторов.

2. Нестероидные медленно действующие противоворевматические средства. Сравнительная характеристика, механизм действия, собенности фармакокинетики – хлорохин (хингамин), пеницилламн (купренил), сульфасалазин, лефлуномид (арава). Показания к назначению, побочное действие.

3. -

Вопрос 1. Синаптическая структура как мишень фармакологического воздействия. Локализация и функциональное значение М-, Н-холинорецепторов, альфа- и бета-адренорецепторов. Агонисты и антагонисты рецепторов.

В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены. Рецепторами называют активные группировки макромолекулсубстратов, с которыми взаимодействует вещество.

Виды рецепторов:

1. Рецепторы, осуществляющие контроль за функционирование ионных каналов. К этому типу рецепторов относятся инорецепторы, ГАМК_А-рецепторы, глутаминовые рецепторы.

2. Рецепторы, сопряженные с эффектом через систему «G-белки - вторичные посредники» или «G-белки –ионные каналы» Такие рецепторы имебтся для многих гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы)

3. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функций эфферентного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.

4. Рецепторы, контролирующие транслокацию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.

Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала» Происходит, однако модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенности нейромедиаторов аллостерического типа являются то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов. Были изучены пути гомотропной ауторегуляции(действие выделяющего медиатора на пресинаптичекие рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции ( пресинаптическая регуляция за счетдругого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов.

Вещества, которые при взаимодействие со спецефическим рецептором вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агонистов на рецепторы можит приводить к активации или угнетению функций клетки. Если агонист взаимодействуя с рецепторами , вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Если они занимают те же рецепторы, что и агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если нет, то о неконкурентных антагонистах.

Вопрос 2. Нестероидные медленно действующие противоворевматические средства. Сравнительная характеристика, механизм действия, собенности фармакокинетики – хлорохин (хингамин), пеницилламн (купренил), сульфасалазин, лефлуномид (арава). Показания к назначению, побочное действие.

Противоревмати́ческие сре́дства

условное обозначение лекарственных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам и применяемым при ревматических заболеваниях. Их назначают при воспалительных, дистрофических и метаболических поражениях суставов и позвоночника, диффузных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах.

К противоревматическим относят Противовоспалительные средства, иммунокорригирующие средства, противоревматоидные, хондропротективные и Противоподагрические средства.

Противовоспалительные средства используются в ревматологии очень широко. Наибольшее распространение получили нестероидные противовоспалительные средства, обладающие высокой противовоспалительной активностью и вызывающие относительно небольшое число побочных реакций, — индометацин, ортофен (диклофенак натрий, вольтарен), напроксен (напросин), пироксикам и др. Несмотря на выраженную противовоспалительную активность, все реже (особенно при необходимости длительного приема) применяются ацетилсалициловая кислота (аспирин) и производные пиразолона (бутадион и др.). Это связано с относительно большим числом и выраженностью осложнений, свойственных этим препаратам.

Противоревматоидные средства аминохинолиновые производные, препараты золота, пеницилламин и салазосульфапиридин — используются обычно в лечении ревматоидного артрита. Эти средства характеризуются отсутствием прямого противовоспалительного эффекта, разнообразным (пока плохо изученным) влиянием на иммунную систему. Механизм действия противоревматоидных средств при ревматоидном артрите пока не выяснен. Характерно медленное, постепенное (в течение нескольких месяцев) развитие положительного клинического эффекта вплоть до полной ремиссии. В связи с этим противоревматоидные препараты называют еще базисными, медленно действующими. Клиническая эффективность всех противоревматоидных средств примерно одинакова, однако по переносимости лучшими считаются аминохинолиновые препараты, салазосульфапиридин и его аналог салазопиридазин. Основным показанием к назначению противоревматоидных средств является недостаточная эффективность противовоспалительных препаратов.

К аминохинолиновым препаратам относят хингамин (делагил, хлорохин, резохин) и гидроксихлорохин (плаквенил). Их применяют в суточной дозе 0,25 г (хингамин) и 0,2—0,4 г (гидроксихлорохин). Первые признаки благоприятного клинического эффекта наступают обычно не ранее чем через 2—3 мес. от начала лечения, а максимальный эффект — через 6—10 мес. Наиболее серьезным осложнением при длительном лечении аминохинолиновыми препаратами является пигментнаяретинопатия. Поэтому все больные, получающие хингамин и гидроксихлорохин, должны регулярно осматриваться офтальмологом (1 раз в 3—4 мес.). Помимо ревматоидного артрита аминохинолиновые препараты используются для лечения таких болезней, как ревматизм и хронические варианты течения системной красной волчанки.

Пеницилламин (купренил, металкаптаза) назначают больным ревматоидным артритом в начальной дозе 125—250 мг внутрь в один прием. При хорошей переносимости через 1—1¹/₂ мес. суточную дозу увеличивают на 125—250 мг. Максимальное улучшение наступает обычно не ранее чем через 4—6 мес. При отсутствии желаемого эффекта возможно повышение суточной дозы пеницилламина еще на 125—250 мг. Этот препарат чаще, чем другие противоревматоидные средства, вызывает побочные эффекты, среди которых наиболее серьезны поражения почек и различные цитопении (угнетение кроветворения). Необходим регулярный (не реже 2 раз в месяц) контроль — общие анализы крови и мочи. В ревматологии пеницилламин используется также для лечения системной склеродермии.

Билет 29

1.Взаимодействие лсклассифицир.а. По конечному:кач-ому рез-ту: НЕрациональное → ↑ патологических реакций,рациональное → ↑ желаемого терап. Рез-та;

б.колич-му рез-ту: синергизм,антагонизм, синерго-антагонизм;

↑ фармакотерапевт. Леч. (ГБ: тиазидный диуретик + антагонист кальция; антагонист кальция дигидропиридинового ряда + β-адреноблокатор; антагонист кальция + ингибитор АПФ)↓токсич. Дей-ия или др. побоч.эффектов: антидотная терапия, АХЭ + М-хбл, Токсич. эффект (гентамицин+фуросемид → ото- и вестибулотоксические;

диуретики/СаСl₂+сердечные гликозиды → аритмии); ↓ или устранение терапевтич.эффекта (фуросемид+ НПВС);

Синергизм – усиление эфф-та комбинации лс при однонаправленном действии.Аддитивное действие - эффект меньше их суммы, но больше, чем эффект каждого из них (1+1=1,75)- для лс одной фарм.группы

Суммация - эффект комбинации  равен простой сумме эффектов компонентов комбинации (1+1=2); Для ЛС одной фармгруппы : Фуросемид + тиазиды, нитроглицерин + β-АБл при ИБС;β-АМ + теофиллин при БА; ингал-ые наркозные ЛС

сум­мируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норадреналина и ме-затона, которые действуют на α-адренорецепторы периферических сосудов; сум­мируются эффекты ингаляционных наркозных средств, оказывающих тормозное действие на нервные клетки.ЛС могут действовать на один и тот же субстрат (пря­мой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как по­зволяет получить желаемый фарм. эффект при назначении несколь­ких лс в меньших дозах. При этом риск появления нежела­тельных побочных эффектов уменьшается.

Потенцирование - возникает эфф-т, превышающий сумму эфф-ов (1+1= 3);

Наркозные ЛС+транквилизаторы → потенцированный наркоз; преднизолон и адреналин при шоке, каптоприл и нифедипин при АГ.хлорпромазин (антипсихотическое сред­ство) усиливает (потенцирует) действие средств для наркоза, что позволяет сни­зить концентрации наркозных средств.

Синергоантогонизм- эфф. комбинированных в-в ↑, другие ↓.

2.Неопиодные анальгезирующие ЛС

Инактивируюшие восходящую НС

1. Антагонисты рецепторов NMDA- рецепторов: кетамин, закись азота

2. Блокаторы Nа+ каналов: карбамазепин и др.

3. ГАМК-ергические, ингибиторы Са²⁺ каналов: габапентин, прегабалин

4. Активатор К+ каналов: флупиртин

5. Ингиб-рыванилоидных рецепторов: капсаицин

Активирующие нисходящую АНС

1. Центральные агонисты α₂-АР: клонидин

2. Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов: нефопам, антидепресанты

3. Прочие анальгетики: амизон

Препараты смешанного действия

1. Ингибиторы синтеза простагландинов (НПВС)

Ингибиторы синтеза простагландинов (НПВС)

• Избирательные ингибиторы ЦОГ₃ (центральная сенситизация):ацетаминофен (парацетамол, панадол, эффералган, цефекон, перфалган), фенацетин;

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (центральная и периферическая сенситизация):лорноксикам (оксикамы), кеторолак, кетопрофен (производные пропионовой к-ты), метамизол

Механизм анальгезирующего действия НПВС

1. ЦОГ₂ → ПГ-Е₂ в периферических тканях при их повреждении

2. ЦОГ₃ → препятствуя повышению концентрации ПГ – центрального нейротрансмитераспино-мозговой жидкости,который регулирует:

• высвобождение НА, энкефалинов

• выделение и действие нейропептидов (усиливает потенциалзависимый ток ионов Са²⁺ и облегчают индуцированное деполяризацией выделение субстанции Р, глутамата и др.).

• сенсибилизацию сенсорных нейронов

Показания к применению

Болевой синдром различной этиологии легкой и средней интенсивности (лечение и профилактика острой и хронической боли)

• Боли, связанные с воспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата,

• Болезненный воспалительный процесс: артроз, артрит, растяжения мышц, ушибы

• Посттравматические, послеоперационные боли

• Дисменорея

• Зубная боль

• Головная боль

• Невралгии

При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим препаратам

ФЛУПИРТИН (Катадолон)Эффекты.

Анальгезирующий. Обезболивающий эффект сравним с опиодными анальгетиками;

Миорелаксирующий. Нормализует повышенный мышечный тонус, связанный с болью;

Нейропротекторное действие

Не развивается толерантность и зависимость;

Побочное действие.

• Со стороны ЦНС: слабость вначале лечения, депрессия, нарушения сна, беспокойство, нервозность, тремор, головокружение.

• ЖКТ: изжога, тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

• Механизм действия

• анальгезирующего действия: селективно активирует потенциалнезависимые К-каналы нейронов → ↓ активности NMDA–рецепторов

Нефопам (Оксадол)Механизм.

Влияет на дофаминовые, норадреналиновые и серотониновые рецепторы головного мозга.

Обладает слабой м-холинолитической и симпатомиметической активностью

Показания:

• боль различной этиологии и интенсивности, (головная, зубная, ревматическая, в мышцах, костях и суставах, пред- и послеродовая, посттравматическая, пред- и послеоперационная.);

• генерализованная мышечная дрожь,

• профилактика озноба как побочного действия других препаратов (амфотерицин B).

Клофелин (препарат вводится под оболочки спинного мозга)

Механизм: стимулируя центральные ά₂–АР, тормозит проведение боли на сегментарном уровне, воздействуя на процессы модуляции боли путем стимуляции адренергической антиноцицептивной системы головного и спинного мозга.

Используют в анестезиологии для подготовки больного к операции (для премедикации), во время и после нее

Нежелательные эффекты:

• Сухость слизистых;

• Импотенция;

• Падения АД, брадикардия

• Седативный эффект

Амитриптилин Механизм. Неизбирательный ингибитор нейронального захвата НА и серотонина  пресинаптическими нервными окончаниями нейронов→ ↑ моноаминов в синаптической щели, НА и 5-НТ

Показания:

Нейрогенные боли хронического характера:

• невралгии тройничного нерва,

• постгерпетические

• фантомные боли,

• боль в спине,

Профилактика мигрени

3.Эстрогенные препараты:

Эстрогенные препараты стероидной структуры:

эстрадиол (Эстрадиоладипропионат, Дерместрил), эстрадиолавалериат (Прогинова), эстриол (Овестин), эстрон (Цикловен форте, Эсцин), этини-лэстрадиол (Микрофоллин форте), конъюгированные эстрогены (Гормо-плекс, Премарин). .Эстрогенные препараты нестероидной структуры: гексэстрол (Синэстрол), диэтилстильбэстрол (Димэстрол). Эстрадиол-17-бета идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. Показания к назначению — заместительная терапия относительной и абсолютной эстрогенной недостаточности, климактерический синдром (посте­пенное устранение гормональной эстрогенной недостаточности), постменопауз-ний остеопороз, нежелательная лактация, угри. В больших дозах эстрогены тор­мозят развитие гормонзависимых опухолей у мужчин.

Гексэстрол — синтетический эстроген нестероидной структуры. Приме­няется при гипофункции яичников, бесплодии, климактерических расстройствах, раке молочной железы. У мужчин применяется при аденоме и раке предстатель­ной железы.

б) Антиэстрогенные препараты

Кломифен (Кломифена цитрат, Клостилбегит), тамоксифен (Тамифен, Тамоксен)

Антиэстрогенные средства в малых дозах усиливают секрецию гонадотропных гормонов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулируют овуляцию. При низком содер­жании в организме эндогенных эстрогенов оказывают умеренный эстрогенный эффект, при высоком уровне — антиэстрогенный.

Применяются при бесплодии (мужском и женском), раке молочной железы, запущенных формах рака матки, для диагностики нарушений гонадотропной фун­кции гипофиза. Противопоказаны при беременности, лактации.

Основной механизм действия любого гормонального контрацептива - подав­ление овуляции за счет угнетения экзогенными гестагенами выработки лютеи-низирующего гормона передней доли гипофиза (по механизму «короткой отри­цательной обратной связи») в лютеиновую фазу (с 14-го по 28-й день) менструального цикла. Кроме того, гестагены увеличивают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов по цервикальному каналу, а в случае состоявшегося оплодотворения препятствуют процессу имплантации.

Для повышения эффективности контрацепции в состав гормональных кон­трацептивов, помимо гестагенов, вводят эстрогены. В зависимости от дозы эст­рогена, входящего в состав комбинированного средства, контрацептивы класси­фицируют на: Однофазные, двухфазные, трехфазные

1. Высокодозированные (0,035 мг и более эстрогена в 1 таблетке).

2. Низкодозированные (более 0,02 мг до 0,035 мг).

3. Микродозированные (0,02 мг и менее).

Комбинированные пероральные контрацептивы делятся на монофазные (одни и те же дозы эстрогенов и гестагенов весь цикл, наиболее высокая контрацептив­ная активность, но наименьшая «физиологичность»), двухфазные (два вариан­та соотношений доз, требуется соблюдение очередности приема по дням цикла) и трехфазные (самые «физиологичные», поскольку наиболее точно имитируют

изменение гормонального фона во время менструального цикла, но менее эф­фективные по сравнению с монофазными, таблетки трех цветов в упаковке рас­положены по дням приема).

Абсолютные противопоказания к приему гестагенов: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, гормонзависимые опухоли.

Относительные противопоказания к приему гестагенов: курение, ожирение, возраст более 35 лет, церебральная ишемия и депрессивный синдром. Наличие двух и более относительных противопоказаний является абсолютным противо­показанием.

Билет 25

1. Влияние индивидуальных особенностей организма на формирование лекарственного эффекта: возраст, пол, генетические факторы, патологическое состояние, тип высшей нервной деятельности, индивидуальная реактивность. Примеры.

Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса лекарство-биосубстрат, оно зависит от химической структуры, физико-химических свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления комплекса.

Для многих групп лекарств, если не для всех, установлена связь химической структуры и активности. Имеет значение качество, количество и расположение атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности. Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может оказать влияние на их активность и длительность действия и т. д. Существенно различается активность геометрических, оптических пространственных изомеров. Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих, транс-изомеры активнее цис-изомеров и т. д.

Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические свойства ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидро- или липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.

Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация - производное дозы с поправками на фармакокинетику). Доза - количество лекарства, введенное в определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно выделить в чистом виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза указывается в биологических единицах действия (ЕД) Количество вещества на один прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого препарата имеется минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые дают оптимальный эффект и не опасны для больного. Если средние терапевтические дозы у данного больного не дают эффекта, можно их увеличить до высшей терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в Государственной Фармакопее При превышении высшей терапевтической дозы могут развиться токсические эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами обозначают как широту терапевтического действиям количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки и возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют смертельными или летальными.

Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому существует понятие «суточная доза». Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол, масса тела, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения, эндокринного аппарата и т. д.), пути введения препарата, состава пищи, одновременного применения других лекарств и т. д.

Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном их применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике. Так, при пониженной способности к биотрансформации лекарств у пациентов, суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление лекарств в организме.

При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю терапевтическую - так называемая «ударная доза». Для этих препаратов указывается также «курсовая доз а», т. е. доза на курс лечения.

При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в большинстве случаев лозы уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У детей с возрастом не только меняется масса тела, но и формируются функциональные системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата). У пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств - замедляется всасывание, снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их биотрансформации и экскреции.

Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти исчезают) Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая клетчатка (более выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.

Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия лекарств. Например, при заболевании печени и почек изменяется скорость метаболизма и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Нарушения функции щитовидной железы влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной нервной системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины ее поражений и типа нервной деятельности человека.

Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества может быть связана с генетическим дефектом отсутствия биосубстрата, специфичного для данного препарата, нарушением синтеза фермента, инактивирующего лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю жизнь и передается по наследству.

Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др), как правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя наихфармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря, времени года и т. д. (новолуние, солнечное затмение, приливы и отливы океана). Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных, кардиотропных, гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5-2 раза.

2. Транквилизаторы, классификация. Препараты – диазепам (седуксен), золпидем (ивадал), мидазолам (дормикум), Особенности влияние на ЦНС. Сравнительная характеристика препаратов. Механизм действия. Показания к применению. Побочное действие. Антагонисты бензодиазепиновыханксиолитиков. Развитие лекарственной зависимости.

Транквилизаторы (от лат. tranquillium — «спокойствие») представляют собой одну из важнейших групп психотропных средств. В последнее время их все чаще называют анксиолитиками (от лат. anxius — «тревожный» и греч. lysis — «растворение»). Есть и другие, менее распространенные названия — атарактики (от греч. ataraxia — «невозмутимость»), психоседативные, антиневротические средства.

Важнейшее свойство транквилизаторов — устранение беспокойства, чувства тревоги и страха, уменьшение внутреннего напряжения, повышенной раздражительности, бессонницы и других проявлений невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояний, вегетативных дисфункций. Поэтому главной мишенью применения транквилизаторов являются различные тревожно-фобические синдромы непсихотического уровня — как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках так называемых пограничных состояний [2].

Кроме собственно анксиолитического, к основным клинико-фармакологическим эффектам транквилизаторов относятся седативный, миорелаксирующий, противосудорожный, снотворный, вегетостабилизирующий, а также амнестический. Многие анксиолитики к тому же способны вызывать лекарственную зависимость. Однако у отдельных транквилизаторов эти свойства выражены в различной степени, что всегда необходимо учитывать при выборе препарата для конкретного пациента. Совершенствование рассматриваемой группы осуществляется в направлении создания препаратов с изолированными анксиолитическими свойствами, что приводит к минимизации побочных эффектов. Действительно, седативное и снотворное действие многих классических транквилизаторов приводит к нежелательной вялости, сонливости, снижению внимания (если только речь не идет об их применении в качестве снотворных средств). Миорелаксирующее действие важно в лечении нервных заболеваний, сопровождающихся повышенным мышечным тонусом, а также в анестезиологии; у пациентов с пограничными психическими расстройствами оно, как правило, нежелательно. Что касается амнестических свойств, т. е. способности ухудшать память, то они практически всегда являются проявлением побочного действия.

Среди психотропных средств транквилизаторы являются наиболее широко применяемыми в условиях как стационарного, так и амбулаторного лечения. Сфера их использования выходит далеко за рамки психиатрии, охватывая многие соматические заболевания, неврологию, хирургию, анестезиологию (премедикация, атаральгезия), онкологию, дерматологию, геронтологию, педиатрию, акушерство и гинекологию, наркологию (для купирования алкогольной абстиненции), ряд других областей медицины. Эти препараты применяются также практически здоровыми людьми для снятия отрицательных последствий эмоционального стресса. Как указывает В. И. Бородин, от 10 до 15% всего населения в различных странах мира раз в год получают рецепты на тот или иной транквилизатор [4]. Особенно часто назначаются бензодиазепины [1]. Длительно принимает их около 2% населения [13].

Классификация транквилизаторов. Большинство ранних классификаций транквилизаторов основано на особенностях их химического строения, продолжительности действия, клинического применения.

Так, по числу препаратов лидируют производные бензодиазепина, среди которых выделяют препараты длительного действия (например, диазепам, феназепам, циназепам, нитразепам, флунитразепам), средней длительности действия (хлордиазепоксид, лоразепам, нозепам, алпразолам и др.) и короткого действия (мидазолам, триазолам). К производным дифенилметанаотноситсябенактизин (амизил), к производным 3-метоксибензойной кислоты — триоксазин, к эфирам замещенногопропандиола — мепробамат, к производным хинуклидина — оксилидин, к производным азаспиродекандиона — буспирон.

Традиционно выделяются так называемые «дневные транквилизаторы», у которых преобладает собственно анксиолитическое действие и минимально выражены седативный, снотворный, миорелаксантный эффекты — мезапам (рудотель), триоксазин, тофизопам (грандаксин); анксиолитическое действие преобладает и у гидазепама, тофизопама, дикалийклоразепата (транксена). Эти препараты можно назначать амбулаторно в дневное время.

Подобный подход к классификации, однако, не учитывает механизм действия транквилизаторов, который особенно важен как для понимания фармакодинамики и сущности побочного действия, так и для определения основных направлений разработки нового поколения препаратов. Прогрессивные классификации анксиолитиков на основе механизма действия начинают появляться не только в научных публикациях, но и в последних изданиях учебной литературы по фармакологии. В частности, проф. Д. А. Харкевич [17] классифицирует важнейшие транквилизаторы на агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.),агонисты серотониновых рецепторов (буспирон) и препараты разного типа действия (амизил и др.).

Классификация важнейших транквилизаторов (по [5]) Механизм действия Представители Традиционные анксиолитики Прямые агонисты ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса (ГАМК — γаминомасляная кислота) Производные бензодиазепина: с преобладанием собственно анксиолитического действия (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам и др.) с преобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам) с преобладанием противосудорожного действия (клоназепам) Препараты разного механизма действия Препараты разного строения — мебикар, мепробамат, бенактизин, оксилидин и др. Новые анксиолитики Частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), вещества с различнойтропностью к субъединицам БДР и ГАМКА-рецептора Абекарнил, имидазопиридины (алпидем, золпидем), имидазобензодиазепины (имидазенил, бретазенил), дивалон, гидазепам Эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса Фрагменты эндозепинов (в частности DBI — Diazepambindinginhibitor, т. е. ингибитора связывания диазепама), производные β-карболина (амбокарб, карбацетам), никотинамид и его аналоги Агонисты ГАМКВ-рецепторного комплекса Фенибут, ГАМК (аминалон), баклофен Мембранные модуляторы ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса Мексидол, афобазол, ладастен, тофизопам Глутаматергическиеанксиолитики Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, фенциклидин, циклазоцин), антагонисты АМРА-рецептора (ифенпродил), лиганды глицинового участка (7-хлоркинуреновая кислота) Серотонинергическиеанксиолитики Агонисты и частичные агонисты серотониновых 1А-рецепторов (буспирон, гепирон, ипсапирон), антагонисты 1С-, 1Д-рецепторов, 2А-, 2В-, 2С-рецепторов (ритансерин, алтансерин), серотониновых 3А-рецепторов (закоприд, ондансетрон)

Побочные эффекты транквилизаторов и проблемы безопасности их применения.В целом, транквилизаторы, в отличие от других психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты), характеризуются отсутствием тяжелых побочных эффектов и хорошей переносимостью. В. И. Бородин [4] выделяет следующие основные побочные эффекты, встречающиеся при использовании транквилизаторов и относящиеся к типу А [13]:

• гиперседация — дозозависимая дневная сонливость, снижение уровня бодрствования, нарушение координации внимания, забывчивость и др.;

• миорелаксация — расслабление скелетной мускулатуры, проявляющееся общей слабостью, слабостью в отдельных группах мышц;

• «поведенческая токсичность» — легкое нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков, проявляющееся даже в малых дозах и выявляемое при нейропсихологическом тестировании;

• «парадоксальные» реакции — усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, обычно проходящие самопроизвольно или после снижения дозы;

• психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном применении (6–12 месяцев непрерывно), проявления которой напоминают невротическую тревогу.

Эти проявления побочных эффектов наиболее характерны для бензодиазепинов, которые к тому же могут вызывать артериальную гипотензию (особенно при парентеральном введении), сухость во рту, диспепсию (тошнота, рвота, диарея или запор), повышение аппетита и потребления пищи [5], дизурию (расстройства мочеиспускания), нарушение полового влечения и потенции. Бензодиазепины могут повышать внутриглазное давление, поэтому противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении возможна толерантность [13]. Аллергические реакции встречаются редко.

По частоте лидируют вялость, сонливость, встречающиеся примерно в 10% случаев, в том числе на следующий день в рамках «остаточных явлений» после вечернего приема препарата накануне. В 5–10 раз реже встречаются головокружения и атаксия (нарушение координации движений), связанные с миорелаксацией. Однако в пожилом возрасте рассматриваемые побочные эффекты учащаются [4]. В связи с этими свойствами противопоказанием к применению транквилизаторов является миастения.

Углубление сна и миорелаксация, вызываемые транквилизаторами, обусловливают такое противопоказание к их применению, как синдром ночного апноэ [15] — длинные дыхательные паузы во сне, обычно возникающие у храпящих пациентов. При этом имеет место гипоксия, возможно развитие ишемии миокарда. Транквилизаторы затрудняют пробуждение при остановке дыхания, а расслабление мышцы мягкого неба, провисающего и препятствующего поступлению воздуха в гортань и далее в трахею, приводит к усугублению гипоксии. В связи с этим уместно вспомнить старую рекомендацию воздерживаться от применения любых снотворных у храпящих пациентов.

Нарушения памяти относятся к проявлениям «поведенческой токсичности» и характеризуются эпизодами антероградной амнезии (снижение памяти на события, происходившие после приема препарата), особенно в случае приема бензодиазепиновых транквилизаторов с выраженным гипноседативным эффектом, в том числе дикалияклоразепата (транксена) [14, 15]. Возможно также обратимое нарушение запоминания и воспроизведения информации на фоне длительного приема классических бензодиазепиновых препаратов, таких как диазепам, феназепам, но не препаратов нового поколения — алпразолама (ксанакса) или буспирона [4].

Повышение агрессивности как проявление «парадоксальных» реакций может вызывать триазолам, в связи с чем рекомендуется принимать данный препарат не более 10 дней только в качестве снотворного средства, а также дикалияклоразепат [15]. Усиление агрессивности или ажитации бывает довольно сложно четко связать с приемом транквилизаторов, оно может быть проявлением течения заболевания, а не побочного действия рассматриваемых препаратов.

В связи с неблагоприятным влиянием на внутриутробный плод анксиолитики противопоказаны при беременности. Транквилизаторы, прежде всего бензодиазепиновые, легко проникают через плаценту. Так, концентрация диазепама в крови пуповины превышает его концентрацию в материнской крови. Уровень диазепама и оксазепама в крови внутриутробного ребенка возрастает медленно по причине высокой степени связи этих препаратов с белками крови беременной женщины, но впоследствии они создают более высокую концентрацию в сыворотке крови ребенка, прочно связываясь с ее белками [9]. Элиминация же этих препаратов и их метаболитов происходит в несколько раз медленнее, чем у взрослых. Дети, особенно во внутриутробном и раннем постнатальном периоде, имеют повышенную чувствительность к угнетающим влияниям на ЦНС, а транквилизаторы в их организме легко кумулируют. Поэтому у новорожденных, матери которых во время беременности принимали анксиолитики, возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки — апноэ (в ряде случаев, напротив, отмечается тахипноэ), гипотермия, снижение мышечного тонуса, торможение рефлексов, в том числе сосательного (иногда возможна гиперрефлексия), тремор, гиперактивность, повышенная раздражимость, нарушения сна, рвота. Длительность этих явлений без лечения достигает 8–9 месяцев [10, 13]. Подобные нарушения (с некоторым своеобразием клинической картины) описаны также для хлордиазепоксида и для мепробамата. Их можно принять за проявления интоксикации наркотиками. Появление описанных нарушений отмечалось, в частности, при регулярном приеме 10–15 мг диазепама в течение последнего триместра беременности [9]. Иногда даже используется термин «бензодиазепиновые дети». Так называемый «поведенческий тератогенез» транквилизаторов, т. е. постнатальные нарушения высшей нервной деятельности потомства, установлен в многочисленных экспериментальных исследованиях на животных [13].

На возникновение физической зависимости указывает синдром отмены. Его проявлениями являются желудочно-кишечные расстройства, потливость, тремор, сонливость, головокружение, головная боль, непереносимость резких звуков и запахов, шум в ушах, раздражительность, беспокойство, бессонница, деперсонализация (ощущение утраты собственного «я» и переживание отсутствия эмоциональной вовлеченности в отношения к близким, к работе и т. п.). Как правило, он протекает нетяжело.Обсуждая проблемы безопасности применения транквилизаторов, нельзя оставить без внимания отравления этими препаратами. В связи с широкой распространенностью они (особенно бензодиазепины) лидируют по частоте среди отравлений препаратами депримирующего действия [10]. Однако благодаря большой широте терапевтического действия летальные исходы при отравлении ими редки, если только не используются сочетания этих препаратов с алкоголем, барбитуратами, нейролептиками, антидепрессантами. Токсические эффекты этих препаратов транквилизаторы потенцируют. Очень опасно и сочетание с сердечными гликозидами, поскольку при комбинированных отравлениях действие транквилизатора может замаскировать эффекты второго вещества. Представляет опасность и быстрое внутривенное введение бензодиазепинов, приводящее к снижению артериального давления, резкому угнетению дыхания и работы сердца вплоть до его остановки. Особенно значительное снижение давления может вызывать мепробамат. Течение отравления утяжеляется у лиц с заболеваниями печени, поскольку значительно уменьшается скорость выведения препарата из организма. У пациентов с мощным развитием подкожной жировой клетчатки отравление даже при небольшой тяжести может протекать длительно, поэтому возрастает риск развития гипостатической пневмонии.

ДИАЗЕПАМ

Торговое название препарата: Диазепам Международное непатентованное название: Диазепам (Diazepam) Химическое название: 7-хлоро-метил-5-фенил-2,3-Дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он  Лекарственная форма: Таблетки Состав:

Таблетки: Каждая таблетка содержит: 2 мг, 5 мг или 10 мг диазепама, и вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, кукурузный крахмал, тальк, кремния двуокись, магния стеарат. Описание: Таблетки 2мг: Круглые двояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета.  Таблетки 5мг: Круглые двояковыпуклые таблетки светло-зеленого цвета.  Таблетки 10мг: Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета.  Фармакотерапевтическая группа: Анксиолитическое средство.

Фармакологическое действие: Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает седативное,снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет повышения чувствительности ГАМК-рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов, уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга, тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства; седативный эффект - в отношении симптоматики невротического происхождения: тревоги, страха. На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

Фармакокинетика  Абсорбция - высокая. При пероральном приеме всасывается около 75% препарата; время наступления максимальной концентрации в плазме крови - 60-90мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 1-2 нед. Связь с белками плазмы - 98%. Метаболизируется в печени 98-99% в фармакологически активные производные - нордиазепам, гидроксидиазепам и оксазепам.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1/10 части концентраций в плазме крови. В виде глюкуронидов метаболиты выделяются с мочой (около 70%). С мочой в неизмененном виде выделяется 1-2%. Выведение имеет двухфазный характер: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т 1/2 - Зч) следует продолжительная фаза (Т У* - 48 ч). Т1/2 может удлиняться у новорожденных, пациентов пожилого и старческого возраста и у больных с печеночно-почечной недостаточностью.

Показания: Абстинентный алкогольный синдром: тревожность, нервное напряжение, беспокойство (и/или вегетативные эквиваленты этих нарушений); неврозы, транзиторные реактивные состояния; психоз и органические заболевания ЦНС (в составе комбинированной терапии в качестве дополнительного средства); бессонница; спазм скелетных мыщц при местной травме; спастические состояния, связанные с поражением головного или спинного мозга (церебральный паралич, атетоз, столбняк); миозит, бурсит, артрит, ревматический пельвиспондилит, прогрессирующий хронический полиартрит; артроз, сопровождающийся напряжением скелетных мышц; вертебральный синдром, стенокардия, артериальная гипертензия (в составе комплексной терапии); психосоматические расстройства в акушерстве и гинекологии: климактерические и менструальные расстройства, токсикоз беременных; экзема и др, заболевания, сопровождающиеся зудом, раздражительностью.

Способ применения и дозы: Устанавливают индивидуально, в зависимости от состояния больного, клинической картины заболевания, чувствительности к препарату, возраста. Детям таблетки назначаются с 1 года. Пациентам пожилого и старческого возраста лечение следует начинать с половины обычной дозы для взрослых, постепенно повышая ее в зависимости от достигнутого эффекта и переносимости.

Психиатрия:  при неврозах, истерических или ипохондрических реакциях, состояниях дисфории различного генеза, фобиях, алкогольном абстинентном синдроме - по 5-10 мг 2-3 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 60 мг/сут.

Пожилым, ослабленным больным, а также пациентам с общим атеросклерозом в начале лечения -внутрь, по 2 мг 2 раза в сутки, при необходимости увеличивают до получения оптимального эффекта. Работающим больным рекомендуется принимать по 2,5мг 1-2 раза в сутки или 5 мг (основную дозу) вечером.

Неврология:  спастические состояния центрального происхождения при дегенеративных неврологических заболеваниях -внутрь, по 5-10 мг 2-3 раза в сутки, вертебральный синдром - по 10 мг 4 раза в сутки; как дополнительное средство в физиотерапии ревматического пельвиспондилита, прогрессирующего хронического полиартрита, артроза - по 5 мг 1-4 раза в сутки.

В составе комплексной терапии инфаркта миокарда: внутрь по 5-10 мг 1-3 раза в сутки; при спастических состояниях ревматического происхождения, вертебральном синдроме - внутрь, по 5 мг 1- 4 раза в сутки.

Акушерство и гинекология: психосоматические расстройства, климактерические и менструальные расстройства, токсикоз беременных - по 2-5 мг 2-3 раза в сутки.

Преэклампсия - по 5-10 мг внутрь 3 раза в сутки.  Педиатрия: психосоматические и реактивные расстройства, спастические состояния центрального происхождения - назначают с постепенным увеличением дозы (начиная с низких доз и медленно увеличивая их до оптимальной дозы, хорошо переносимой больными), суточная доза может быть разделена на 2-3 приема, причем основная, самая большая доза - принимается вечером. Дети 1-6 лет - 1-6 мг, 6-14 лет - 6-10 мг.

Побочное действие: Вялость, сонливость, мышечная слабость; притупление эмоций, снижение внимания, атаксия; спутанность сознания, депрессия, нарушения зрения, диплопия, дизартрия, головная боль, тремор, головокружение; острое психомоторное возбуждение, тревожность, нарушение сна, галлюцинации (парадоксальные реакции), запоры, тошнота, сухость во рту, гиперсаливация; повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфотазы, желтуха, лекарственная зависимость; повышение или снижение либидо, недержание мочи, кожная сыпь.

Противопоказания: Индивидуальная непереносимость препарата, миастения; суицидальная наклонность; алкогольная зависимость (в анамнезе, кроме острой абстиненции), наркотическая зависимость; гиперкапния; период лактации, острый приступ глаукомы, церебральные и спинальные атаксии, гепатит, ночное апноэ, беременность (I и III триместр).

Особые указания: Препарат необходимо отменить при развитии перадоксальных реакций (острое психомоторное возбуждение, тревожность, нарушение сна, галлюцинации). Следует избегать употребления этанола, воздерживаться от занятий видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или лекарственными препаратами.

В случае развития зависимости резкая отмена препарата сопровождается синдромом отмены (головные и мышечные боли, тревожность, напряженность, беспокойство, спутанность сознания, раздражительность; в тяжелых случаях - дереализация, деперсонализация, гиперакузия, парестезии в конечностях, световая и тактильная гиперчувствительность; галлюцинации и эпилептические припадки). Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Усиливает угнетающее действие на ЦНС седативных и антипсихотических средств, анксиолитиков, антидепрессантов, центральных анальгетиков, средств для наркоза, миорелаксантов. Ингибиторы микросомального окисления удлиняют Т1/2 и усиливают действие.

Передозировка: Парадоксальное возбуждение ЦНС; кома, арефлексия, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, апноэ. Первая помощь заключается в промывании желудка, приеме активированного угля. При необходимости - симптоматическая терапия в условиях стационара. В качестве специфического антидота используют антагонист бензодиазепинов - флумазенил. Гемодиализ малоэффективен.

Форма выпуска: Таблетки: 10 таблеток в блистере, 3 блистера вместе с инструкцией в пачке картонной. Условия хранения: Хранить при температуре 15-25 С в защищенном от света и влаги месте, недоступном для детей.  Условия отпуска из аптек: По рецепту врача.

Наименование: Ивадал (Ivadal) Фармакологическое действие: Ивадал является снотворным препаратом имидазопиридиновой структуры с быстро наступающим эффектом. В отличие от бензодиазепинов, золпидем (действующее вещество ивадала) является селективным агонистом подкласса омега1-бензодиазепиновых рецепторов.  Этим может объясняться относительное отсутствие миорелаксирующего и противосудорожного эффектов и сохранение стадии глубокого сна при приеме ивадала. Показано, что ивадал укорачивает время засыпания, уменьшает латентную фазу сна, продлевает общее время сна, предотвращает раннее пробуждение и снижает чиcло и продолжительность ночных пробуждений. Ивадал не оказывает седативного действия днем.  Ивадал не вызывает привыкания.  Фармакокинетика:  Эффект ивадала наступает быстро. Пики концентраций в плазме действующего вещества достигаются в среднем через 2.2 (0.5-3.0) часа поcле приема внутрь.  Биодоступностьзолпидема составляет около 70%. Характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы – 92%. Концентрации в плазме являются дозозависимыми. Метаболизируется в печени, не индуцируя ферментов печени. Золпидемметаболизируется до трех неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками (57%) и кишечником (37%). Период полувыведения короткий, варьирует от 0.7 до 3.5 часов (в среднем 2.4 часа).  У пациентов старшего возраста клиренс золпидема в плазме может снижаться, без существенного изменения периода полувыведения (до 3 часов), при этом максимальная концентрация в плазме может увеличиваться на 50%, поэтому необходимо проводить коррекцию дозы у пожилых пациентов.  У пациентов с нарушениями функции печени биодоступностьзолпидема увеличивается, период полувыведения увеличивается до 10 часов, необходима коррекция режима дозирования. Показания к применению: Ситуационные или длительные расстройства сна:  - затрудненное засыпание;  - ночные и ранние пробуждения. Способ применения: Взрослым в возрасте до 65 лет назначают препарат по 10 мг (1 таблетка) в сутки. Лицам старше 65 лет или пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают в дозе 5 мг (1/2 таблетки) в сутки. Увеличивать дозу до 10 мг (1 таблетка) у этой категории больных можно только в крайнем случае. Максимальная суточная доза - 10 мг. Курс лечения должен быть как можно более коротким - от нескольких суток до 4 недель (максимально). При эпизодической бессоннице продолжительность лечения составляет от 2 до 5 суток; при транзиторной - 2-3 недели. Если необходимо продлить терапию на срок более 4 недель, следует повторно проконсультировать больного. Препарат следует принимать непосредственно перед сном. Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях - боли в животе, тошнота, рвота, диарея. Со стороны центральной нервной системы: в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости (особенно у пожилых пациентов) - головокружение, нарушение равновесия, атаксия, головная боль, дневная сонливость, рассеивание внимания, мышечная слабость, диплопия, антероградная амнезия, парадоксальные или психопатологические реакции. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. Прочие: редко - нарушения полового влечения; развитие привыкания, формирование психической и физической зависимости (при применении препарата в течение нескольких недель); рикошетная бессонница (при применении препарата в высоких дозах или при длительном применении). Противопоказания: – тяжелая дыхательная недостаточность; – ночное апноэ;  – тяжелая печеночная недостаточность; – детский и подростковый возраст до 15 лет; – повышенная чувствительность к компонентам препарата. Препарат не рекомендуют применять при миастении и одновременном употреблении алкоголя. Беременность и лактация: Ивадалпротивопоказан к применению в I триместре беременности.  В III триместре беременности препарат можно применять в минимальных дозах, так как при применении бензодиазепинов и сходных с ними препаратов в высоких дозах в конце беременности возможно возникновение артериальной гипотензии, гипотермии и респираторного дистресс-синдрома новорожденных, а через несколько дней после рождения развитие синдрома отмены у ребенка. Концентрация золпидема в грудном молоке невелика, однако при необходимости применения Ивадала в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях не было выявлено тератогенного действия препарата. Передозировка: Симптомы: угнетение центральной нервной системы. В легких случаях - оглушенность, сонливость; в более тяжелых - атаксия, гипотония, гипотензия, угнетение дыхания, реже кома. Если исключено отравление несколькими лекарственными средствами, то прогноз благоприятный, даже при дозе золпидема 400 мг.  Лечение: промывание желудка, искусственная рвота, прием активированного угля. При необходимости - симптоматическая терапия в отделении интенсивной терапии. Лекарственное взаимодействие: При одновременном применении с Ивадалом опиоидных анальгетиков, противокашлевых препаратов, барбитуратов, антидепрессантов, седативных средств, антигистаминных препаратов, бензодиазепинов, клонидина, нейролептиков, этанола возможно развитие симптомов угнетения центральной нервной системы и дыхательного центра. При одновременном применении Ивадала с клозапином повышается риск коллапса, остановки кровообращения и дыхания. Форма выпуска: Таблетки по 7 или 10 штук, в ячейковых контурных упаковках, в картонных пачках.

Мидазолам (Midazolam)

Групповая принадлежность:

Снотворное средство

Описание действующего вещества (МНН):

Мидазолам

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие:

Снотворное средство из группы производных бензодиазепина. Обладает также центральным миорелаксирующим, анксиолитическим и противоэпилептическим действием. Оказывает некоторое депрессорное действие на ССС, вызывает антероградную амнезию. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), мало влияет на структуру сна, практически не обладает эффектом последействия. Начало действия: седативное - 15 мин (в/м введение), 1.5-5 мин (в/в введение); вводная общая анестезия при в/в введении - 0.75-1.5 мин (с премедикацией наркотическими ЛС), 1.5-3 мин (без премедикации наркотическими ЛС). Продолжительность амнестического действия находится в прямой зависимости от дозы. Время выхода из общей анестезии - в среднем 2 ч.

Показания:

Премедикация перед хирургическими вмешательствами или диагностическими процедурами, введение в общую анестезию и ее поддержание, длительное успокоение в интенсивной терапии, вводная и основная общая анестезия у детей (в/м в сочетании с кетамином), бессонница (кратковременное лечение).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, расстройства сна при психозах и тяжелых депрессиях, миастения, мышечная дистрофия, миотония, ХОБЛ (тяжелого течение), острая легочная недостаточность, беременность (I триместр), родовая деятельность, период лактации.C осторожностью. Органические повреждения головного мозга, острая алкогольная интоксикация с угнетением жизненно важных функций, кома, шок, ХСН, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность, ХПН, ожирение, апноэ (во время сна), детский возраст.

Побочные действия:

Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия. Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхательного центра, стридор или затрудненное дыхание, остановка дыхания и/или сердечной деятельности, ларингоспазм, одышка. Со стороны пищеварительной системы: икота, тошнота, рвота. Со стороны нервной системы: головная боль, острый делирий (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, необычная тревожность, возбуждение, нервозность или двигательное возбуждение), избыточный седативный эффект, сонливость, мышечный тремор, антероградная амнезия, парадоксальные реакции (ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность), непроизвольные движения, судороги (у недоношенных и новорожденных детей). Местные реакции: боль и тромбофлебит в месте введения. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции. Прочие: абстинентный синдром (внезапная отмена после продолжительного в/в применения), лекарственная зависимость.Передозировка. Симптомы: миастения, амнезия, глубокий сон, парадоксальные реакции, при чрезвычайно высоких дозах - кома, арефлексия, угнетение дыхательного центра и сердечной деятельности, апноэ. Лечение (в зависимости от тяжести состояния): ИВЛ, мероприятия, направленные на поддержание деятельности ССС. При передозировке таблетированной формы может быть эффективно промывание желудка, проведенное сразу после приема препарата. Явления передозировки хорошо купируются антагонистом бензодиазепинов - флумазенилом.

Способ применения и дозы:

Дозу подбирают индивидуально, до достижения нужной выраженности седативного действия, соответствующей клинической потребности, физическому состоянию и возрасту больного, а также получаемым им ЛС. Внутрь, при расстройствах сна (непосредственно перед сном) - средняя доза 7.5-15 мг. Таблетки проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. Пожилым и ослабленным больным, больным с нарушением функции печени и/или почек рекомендуют назначать 7.5 мг. Курс лечения - несколько дней, максимально - 2 нед. Режим отмены - индивидуальный. Для премедикации - внутрь, 7.5-15 мг за 30-60 мин; в/м, 10-15 мг (0.1-0.15 мг/кг) за 20-30 мин, детям - 0.15-0.2 мг/кг или в/в, 2.5-5 мг (0.05-0.1 мг/кг) за 5-10 мин до начала операции. Пожилым пациентам назначают половину обычной дозы. Вводная анестезия. В/в медленно, дробно, каждую повторную дозу вводят в течение 20-30 с с интервалами в 2 мин, взрослым с премедикацией - 0.15-0.2 мг/кг, суммарная доза - не более 15 мг, без премедикации - до 0.3-0.35 мг/кг, суммарная доза - не более 20 мг. Больным старше 60 лет, ослабленным или хроническим больным требуется снижение доз. Основная анестезия. В/в, дробно или непрерывно (последнее в сочетании с анальгетиками), рекомендуемая доза при комбинации с наркотическими анальгетиками - 0.03-0.1 мг/кг/ч, при комбинации с кетамином - 0.03-0.3 мг/кг/ч, детям при комбинации с кетамином - в/м, от 0.05 до 0.2 мг/кг. В/в седация в интенсивной терапии. Дробно, медленно, каждую повторную дозу в 1-2.5 мг вводят в течение 20-30 с с интервалами не менее 2 мин, суммарная нагрузочная доза - 0.03-0.3 мг/кг, но не более 15 мг. Больным с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочную дозу уменьшают или не вводят вообще. Поддерживающая доза - 0.03-0.2 мг/кг/ч.

Особые указания:

Не назначают для первичного лечения бессонницы при психозах и тяжелых формах депрессии. Нельзя принимать этанол во время лечения, особенно в первые 6 ч после приема. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие:

Усиливает эффект (угнетение ЦНС) антипсихотических ЛС (нейролептиков), снотворных, анксиолитиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков и этанола, анестетиков, противоэпилептических, седативных и антигистаминных ЛС. Одновременное применение циметидина, эритромицина, антипсихотических ЛС (нейролептиков) и амиодарона уменьшает печеночный клиренс препарата и замедляет выведение.Антагонистомбензодиазепиновыханксиолитиков является флумазенил.

3. Средства, влияющие на фибринолиз. Классификация фибринолитических средств, механизм действия (стрептокиназа (стрептаза), альтеплаза (актилизе), проурокиназа (гемаза). Показания к назначению, осложнения

Классификация

Фибринолитики (активаторы плазминогена) различаются по механизмам и избирательности (селективности) воздействия на фибрин. По механизму действия выделяют непрямые активаторы плазминогена (стрептокиназа) и фибринолитики, которые воздействуют на плазминоген непосредственно. К прямым активаторам плазминогена относят рекомбинантный тканевой активатор плазминогенаалтеплазу, ее производные (тенектеплаза), а также урокиназу и проурокиназу. 

В зависимости от избирательности в отношении фибрина фибринолитики разделяют на нефибринспецифичные (стрептокиназа) и относительно фибринспецифичные (алтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа). В Российской Федерации зарегистрированы следующие фибринолитики: стрептокиназа, алтеплаза, тенектеплаза и проурокиназа рекомбинантная. 

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фибринолитики переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина и разрушение недавно образовавшегося тромба. Препараты этой группы не предупреждают тромбообразование и могут способствовать увеличению образования тромбина и усилению агрегации тромбоцитов. 

Стрептокиназа — непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β-гемолитического стрептококка. Первоначально молекула стрептокиназы образует соединение с молекулой плазминогена, которое затем превращается в комплекс стрептокиназы и плазмина. Это соединение способно активировать другие молекулы плазминогена как связанные с тромбом, так и циркулирующие в крови. В результате в плазме крови снижаются концентрации фибриногена, плазминогена, факторов свёртывания крови V, VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения препарата. Через несколько суток после введения стрептокиназы в крови могут появиться антитела, которые иногда сохраняются много лет. 

Тканевой активатор плазминогена — сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена синтезируемому эндотелием сосудов. В настоящее время используют одноцепочечную рекомбинантную молекулу тканевого активатора плазминогена (алтеплаза). Алтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. На его поверхности она становится значительно более активной и избирательно воздействует на находящий рядом связанный с фибрином плазминоген, превращая его п плазмин. Поэтому системное влияние этого фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрептокиназойалтеплаза способна разрушать фибрин с более выраженными перекрестными связями, то есть фибрин долго существующих тромбов. Действию алтеплазы препятствуют ингибиторы активатора плазминогена. В отличие от стрептокиназы препарат не иммуногенен.

Тенектеплаза - производноеалтеплазы, созданное с помощью генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению фибринспецифичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена I типа. 

Проурокиназа рекомбинантная - созданная с помощью генной инженерии модифицированная молекула проурокиназы человека, которая в области тромба специфически взаимодействует с плазминогеном, связанным с фибрином, и не угнетается ингибиторами, циркулирующими в плазме крови. Под воздействием плазмина одноцепочечная молекула проурокиназы превращается в более активную двухцепочечную молекулу урокиназы. 

Фармакокинетика

Т1/2 циркуляции в крови комплексов стрептокиназы с плазминогеном и плазмином составляет около 23 мин, Т1/2 алтеплазы менее 5 мин, поэтому для поддержания достаточной концентрации препарата в крови требуется внутривенная инфузия. Т1/2 тенектеплазы заметно больше, чем у алтеплазы (20-24 мин). Т1/2проурокиназы составляет около 30 мин. Воздействие фибринолитиков продолжается несколько часов после прекращения введения препаратов, а снижение содержания факторов свёртывания в крови и состояние гипокоагуляции иногда сохраняется намного дольше.

Билет 26

1.Антибиотики группы макролидов и азалидов. механизм и спектр антимикробного действия. хар-ка препаратов:азитромицин, эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, джозамицин, механизм и спектр антимикробной активности. побочное действие. меры профилактики.

2.Психотропные средства.Ноотропныепрепараты.Влияние на ВНД,механизмдействия,показания к назначению.

3.гастропротекторы.висмута трикалиятрицитрат, сукральфат, пирензепин, мизопростол. механизм действия, показания к назначению. возможные побочные реакции.