1. Виды действия лекарственных веществ.

По месту приложения:

Местное-местные анестетики, обволакивающие, раздражающие и др.

Резорбтивное (от лат. resorbсeo — поглощаю)- (периферическое действие) или в ЦНС (центральное действие)

Рефлекторное-Развивается в результате влияния веществ на экстеро- и интерорецепторы, что приводит к изменениям возбудимости соответствующих нервных центров и функций каких-либо внутренних органов.

В дозах, рекомендованных для профилактики илечения заболеваний:

Главное (желаемое): ради которого препарат применяют в практической медицине (анальгетики - с целью обезболивания, гипотензивные средства - с целью снижения АД).

Побочное (нежелаемое)- это сумма функциональных и органических проявлений действия ЛС, не отвечающих задачам лечения при их применении в терапевтическом диапазоне доз.

Токсическое действие (нежелательное,отрицательное )-действие ЛС, проявляющееся при их применении в дозах, превышающих терапевтические.

Прямое(первичное)-на месте непосредственного контакта .

Косвенное (вторичное) - изменение функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды).

С низкой избирательностью: взаимодействующее с неравнозначными рецепторами различной локализации,вызывая разнообразные фармакологические эффекты. Пример-Наркотические анальгетики; Противоопухолевые средства; Бл М-ХР (атропин)

С относительно высокой избирательностью: взаимодействующее только с функционально равнозначными рецепторами по принципу комплементарности с определенной локализацией (йод интенсивно поступает только в щитовидную железу). Пример-Блокаторы Н₁ 3-го поколения: Бл М₁-ХР: пирензепин; Бл. Na⁺/K⁺-АТФазы; Противовирусные средства; Бл β₁-АР.

Обратимое действие -обусловлено установлением непрочных физико-химических связей . (Физико-химические связи - Ван-дер-ваальсовы, Ионные, Водородные,Дипольные по принципу комплементарности ). Пример-Обратимые ИАХЭ: неостигмин, физостинмин и др.

Необратимое – ковалентные связи, прочные. Пример-ИАХЭ (фосфокол, армин, экотиопат); ингибиторы К⁺/Н⁺-АТФазы; Ингибиторы ЦОГ-1 (АСК), Тяжелые металлы.

2 .Противопаркинсонические лс.

Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Наибо­лее частыми проявлениями этой патологии являются ригидность¹ (резко повы­шенный тонус мышц), тремор (постоянное непроизвольное дрожание), гипоки­незия² (скованность движений). Изменяются также походка и поза больного. Постепенно возникают психические нарушения, страдает умственная деятель­ность. При этом заболевании в базальных ядрах¹, а также в черной субстанции снижается со­держание дофамина, который оказывает преимущественно тормозное влияние на неостриатум. недостаток дофамина, связанный с уменьшением количества дофамипергических нигростриатных нейронов, явля­ется основной причиной двигательных и психических нарушений, которые ха­рактеризуют синдром паркинсонизма. На фоне снижения содержания дофамина пре­валирует стимулирующее влияние глутаматергических нейронов. Это приводит к нарушениям.

терапия болезни Паркин­сона направлена на восстановление динамического равновесия между разными медиаторными системами, вовлеченными в регуляцию функций базальных ядер. задача— устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах.

при паркинсонизме используют предше­ственник дофамина L-ДОФА, который проходит через тканевые барьеры и затем в нейронах под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в до­фамин. Повысить активность дофаминергической системы можно и за счет уси­ления выделения и(или) угнетения нейронального захвата дофамина нейронами черной субстанции. С этой же целью можно воспользоваться веществами, кото­рые оказывают прямое стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы. Несомненный интерес представляют ингибиторы МАО-В, инактивируюшей в тканях мозга дофамин.

Весьма перспективны также вещества, блокирующие глутаматергические вли­яния. К числу таких препаратов относятся антагонисты NMDA-рецепторов, уст­раняющие стимулирующие эффекты глутаматергических нейронов на базальные ядра и задерживающие дегенеративные изменения дофаминергических нейронов.

В функции ядер экстрапирамидной системы принимают участие также хо­линергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают стимулирующие холинергические влияния. Для устранения создавшегося при этом дисбаланса между дофаминергическими и холинергическими влияниями можно исполь­зовать центральные холиноблокаторы.

Классификация:

/. Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина Леводопа

2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики)

Бромокриптин Ропинирол

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В Селегилин

//. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния Мидантан

///. Вещества, угнетающие холинергические влияния Циклодол

Леводопа (L-ДОФА, леводофа) представляет собой левовращающий изо­мер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Проникает через гематоэнцефалический барьер и затем в нейроны, где леводопа превращается в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устра­няет или ослабляет проявления паркинсонизма .Особенно выра­жение влияет леводопа на гипокинезию, менее — на ригидность, еще мень­ше — на тремор.

Леводопа относится к наиболее эффективным средствам, применяемым при лечении болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (исключая паркинсонизм, вызванный некоторыми лекарственными препаратами, в частно­сти антипсихотическими средствами). Действие леводопы развивается через 1 нед и более и достигает максимума примерно через 1 мес. Дозу увеличивают посте­пенно. Назначают препарат только после еды. Лечение проводят длительно, так как это по существу заместительная терапия (восполняется недостаток дофамина).

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается быстро. Однако зна­чительная его часть (70—90%) метаболизируется в слизистой оболочке кишечника. В организме превращается в дофамин и другие метаболиты. Это происходит под влиянием ДОФА-декарбоксилазы, КОМТ и МАО. В итоге в ЦНС поступает око­ло 1% от введенной дозы леводопы. Метаболиты и незначительные количества неизмененной леводопы выделяются почками.

Довольно часто наблюдаются побочные эффекты: нарушение аппетита, тош­нота, рвота, ортостатическая гипотензия, сердечные аритмии, психические рас­стройства, двигательные нарушения (у ряда больных возникают хореиформные движения).

Выпускают препараты, содержащие леводопу с карбидо­пой (синемет, наком) и леводопу с бенсеразидом (мадопар). Такие сочетания повышают количество леводопы, поступающей в ЦНС. Это связано с тем, что ингибируется декарбоксилирование леводопы в кишечнике и печени (повыша­ется ее поступление в системное кровообращение), в периферических тканях, например в почках (что способствует поддержанию высоких концентраций вещества в крови), а также в эндотелии капилляров мозга (устраняется энзиматический барьер для проникновения леводопы в мозг).

Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО (последняя инактивирует норадреналин, дофамин; при угнетении МАО может возникнуть резкая гипертензия), а также с пиридоксином (витамином В₆), который снижает активность леводопы.

Наиболее эффективна леводопа в течение 2—5 лет. Постепенно развивается привыкание, возникают дискинезия и другие побочные эффекты.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, почек, при психозах.

бромокриптин (парлодел). По химическому строе­нию это полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (производное лизергиновой кислоты). Является агонистом дофаминовых D2-рецепторов. Обладает отчетливой противопаркинсонической активностью. К типичным эффектам бромокриптина относится также торможение продук­ции пролактина и гормона роста. Принимается внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 30%. Большая часть инакти-вируется при первом прохождении печеночного барьера. Максимальная концент­рация в плазме накапливается через 1,5—3 ч; t =3—6 ч. Значительная часть бро­мокриптина подвергается биотрансформации. Основной путь выведения — с желчью в кишечник. Бромокриптин, как правило, применяют в комбинации с леводопой.

Побочные эффекты на начальных стадиях лечения: тошнота, рвота, ортоста-тическая гипотензия. При длительном применении возможны психические на­рушения, дискинезия, непереносимость этилового спирта, запор и др.

подавлении процессов инактивации дофамина- ингибиторы МАО-В. К избирательным необратимо действующим ингибиторам этого фермента относится селегилин (депренил). Обычно его при­меняют в сочетании с леводопой. Отличается от ингибиторов МАО неизбиратель­ного действия тем, что при взаимодействии с симпатомиметиками не вызывает выраженных гипертензивных реакций.

селегилин обладает нейропротекторным эффектом, уменьшая повреждение нейронов при ишемии и при воздействии ряда нейротоксических веществ. Частично это может быть связано с индукцией фактора роста нервов, продуцируемого глиальными астроцитами.

К противопаркинсоническим веществам, устраняющим глутаматергические влияния, относится мидантан¹ (амантадина гидрохлорид, симметрел). Согласно современным представлениям, мидантан блокирует глутаматные NMDA-рецеп-торы и тем самым снижает стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, превалирующее на фоне недостаточности дофамина. Это уменьшает клинические проявления болезни Паркинсона — ригидность, тре­мор и гипокинезию. Кроме того, отмечено, что мидантан обладает нейропротек­торным эффектом в отношении нейронов черной субстанции. Связывают это так­же с угнетением NMDA-рецепторов указанных нейронов и уменьшением поступления в клетки ионов кальция, что снижает возможность деструкции ней­ронов и замедляет прогрессирование заболевания. Мидантан обладает и некото­рым м-холиноблокирующим эффектом.

Применяют мидантан при лечении болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме (постэнцефалитическом или цереброваскулярном), особенно в случаях, когда леводопа противопоказана. Мидантан устраняет или уменьшает гипокинезию, в меньшей степени — ригидность и тремор. Улучшение наступает через 1—2 сут и более; максимальный эффект наблюдается через несколько дней, иногда недель.

Переносится мидантан в большинстве случаев хорошо. Из побочных эффек­тов иногда наблюдаются бессонница, галлюцинации, ортостатическая гипотен-зия, диспепсические расстройства, головная боль.

Препарат следует с осторожностью применять при ряде заболеваний ЦНС, сопровождающихся галлюцинациями, эпилептиформными судорогами, а также при тяжелых заболеваниях печени и почек.

Весьма целесообразно комбинированное применение с леводопой, что позво­ляет уменьшить ее дозу.

Последняя группа противопаркинсонических средств представлена так на­зываемыми центральными холиноблокаторами. Они подавляют стимулирующие холинергические влияния на базальные ганглии благодаря угнетению централь­ных холинорецепторов. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина, по имеющимся данным, они не влияют. Из таких препаратов широкое применение получил циклодол (артан, тригексифенидила гидрохлорид). Он оказывает как центральное, так и периферическое м-холиноблокирующее действие. Влияние на ЦНС способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол наиболее эф­фективно уменьшает тремор и в меньшей степени — ригидность, мало влияя на гипокинезию.

Циклодол назначают внутрь, он хорошо всасывается из тонкой кишки и быстро выводится. Кумуляции не наблюдается. Развивается привыкание при длит применении. Нежелательные эффекты-сухость слиз рта, тахикардия, нарушение аккомодации, сужение тонуса мышц кигечника. Спазмолитическое действие. При передозе нарушения со стороны ЦНС-возбуждение , голлюцинации. Противопаказан при глаукоме, нарушении мочеотделения, при заболевании сердца, печени и почек. Не следует назначать пожилым.

3. Осмотические и калийсберегающие диуретики.

Сильные диуретики (10-25%) - Осмотические (20%) - маннитол (маннит),

Слабые диуретики (3-5%)- К⁺-сберегающие :

• антагонисты альдостерона - спиронолактон (верошпирон, альдактон), конреонат калия (солдактол), эплеренон (инспра)

• блокаторы Na+-каналов: триамтерен (1961), амилорид (1966)

Осмотические диуретики:

Механизм действия:

• При в/в введении резко ↑ Р_осм в плазме крови →↑ приток жидкости из тканей в кровь;

• ↑ ОЦК («высушивающий эффект»);

• ↑ фильтрации в клубочках →

• ↑ Р_осм в моче (не способны реабсорбироваться и подвергаться биотрансформации) →

• постоянно притягивают воду и первично выводят ее за собой (по способности выводить воду из организма - самый сильный препарат) →

↓ реабсорбции Na⁺ в дистальной части нефрона

Диуретический эф-т НЕ СОПРОВОЖДАЕТСЯ:

• гипокалиемией

• изменением кислотно-основного состояния

• повышением остаточного азота при почечной недостаточности

Маннит 15% р-р д/инф во фл. по 200 мл и 400 мл.

Вводят в/в медленно струйно или капельно.

С профилактической целью применяют в РД 500 мг/кг.

С лечебной целью — 1-1,5 г/кг массы тела.

СД не должна превышать 140 - 180 г.

Повторное введение маннита следует проводить под контролем показаний водно-солевого баланса

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

• как средство дегидратационной терапии

• для предупреждение или ликвидация отека мозга (шок, опухоль мозга, абцесс)

• при отеке легких, возникшем после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина;

• при отеке гортани.

• при остром приступе глаукомы

• при проведении форсированного диуреза

• при отравлении ЛС:

• барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой,

• гемолитическими ядами (выпадение в осадок белков, гемоглобина → опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии);

• для ↓ повреждения канальцев почек при резком ↓ фильтрации - препарат улучшает почечный кровоток (у больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом),

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

• головная боль

• тошнота, рвота

• иногда аллергические реакции.

Калийсберегающие:

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Спиронолактон и его активный метаболит канренон блокируют цитоплазматические альдостероновые рецепторы (лиганд-зависимые транскрипционные факторы) в дистальных канальцах и собирающем протоке нефрона → нарушается связывание гормона с элементами в промоторах генов (отвечают за реабсорбцию натрия, фиброз сосудов и миокарда, воспаление и кальцификацию) → ↑ экскрецию натрия и воды с мочой, ↓ калийуреза.

• диуретический эффект развивается медленно — через 2-5 суток

• оказывают прямое положительное инотропное действие на сердечную мышцу

• не нарушают КЩР, проявляя свою диуретическую активность при любых смещениях уровня рН.

СПИРОНОЛАКТОН

Показания к применению:

• первичный гиперальдостеронизм (опухоль надпочечников, СД 100-400 мг. за 1 или 4 приема).

• вторичный гиперальдостеронизм ( при ХСН, циррозе печени, нефропатическом синдроме).

• отечном синдроме (СД 100-200 мг).

• в комплексной терапии больных АГ (СД 50-100 мг, до 200 мг).

• для коррекции калиевого баланса (при использовании других мочегонных средств, для усиления кардиотонического действия сердечных гликозидов, СД 25-100 мг., ВСД 400 мг).

• при подагре и сахарном диабете.

Назначать его целесообразно при неэффективности других видов терапии.

Побочные эффекты:

• Диспепсические расстройства (боли в животе, диарея).

• При длительном использовании  — гиперкалиемия.

• Сонливость, головные боли, кожные сыпи.

• Тромбоцитопения.

• Гормональные расстройства - обладает антиандрогенным и прогестероноподобным действием, что может вызвать гинекомастию или импотенцию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин.

Эплеренон обладает

• большей селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов и меньше влияет на половые гормоны, чем спиронолактон

• меньшим периодом полувыведения

• отсутствием активных метаболитов

Триамтерен (пр-ое птеридина) и амилорид (пр-ое пиразиноилгуанидина) — органические основания

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

конкуренция с Na⁺ из-за отрицательно заряженных областей в натриевом канале → к гиперполяризации апикальной мембраны дистального канальца и собирающего протока →↓ электрохимический градиент, обеспечивающий движущую силу секреции К+ в просвет канальца через базолатеральную мембрану клетки

ТРИАМТЕРЕН

(начало действия через 2 — 4 ч, продолжительность  — 7-16 ч).

Способствует выведению уратов.

Оказывает гипотензивное действие достаточной силы.

Препарат нельзя назначать беременным женщинам, так как происходит угнетение редуктазы, фермента, переводящего фолиевую кислоту в фолиниевую.

Показания:

• состояния, сопровождающиеся избыточной продукцией минералокортикоидов,

• отёки сердечного происхождения,

• асцит,

• нефротический синдром,

• гипертоническая болезнь.

Часто входят в состав комбинированных препаратов (триампур, модуретин и др.)

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (при длительном приеме)

• гиперкалиемия,

• гиперхлоремический метаболический ацидоз,

• гиперурикемия.

• тошнота, рвота,

• гипотония

Осложнения лечения мочегонными:

• Учащенное мочеиспускание, дегидратация;

• ↓ АД → головокружение, ↓ способности переносить ФН и ↑ утомляемости,

• ухудшению функции почек

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА:

• обезвоживание → головокружение, жажда, сухость во рту, ↓ количества мочи, темный цвет мочи и кала.

• метаболический алкалоз (обычно повышают объем КСl-содержащих добавок и снижают дозу диуретика или временно назначают ацетазоламид);

• гипергликемия,

• гиперурикемия.

НАРУШЕНИЯ БАЛАНСА ЭЛЕКТРОЛИТОВ,

• недостаток калия → аритмии, мышечные судороги или слабость

• гипонатриемия,

гипомагниемия (аритмии, мышечные судороги)

Применение:

• у беременных не рекомендуется (эффекты на плод неизвестны);

• диуретики выделяются материнским молоком, и проникая в организм ребенка они могут вызывать обезвоживание → нельзя кормить грудью

• дозы у детей должны быть меньше, чем у взрослых.

• у пожилых больных должны применяться с осторожностью.

Билет 36.

1. Отхаркивающие средства. Классификация. Механизм действия, показания и противопоказания к применению. Препараты (ацетилцистеин, амброксол, бромгексин, мукалтин)

2. Гипертензивные средства. Представители. Сравнительная характеристика препаратов: ангиотензинамид, норэпинефрин (норадреналин), эфедрин, допмин, фенилэфрин (мезатон), натрия хлорид изотонический, декстран 40. Показания к применению. Механизм действия. Побочные эффекты.

3.Антибиотики группы аминогликозидов. Сравнительная характеристика основных представителей, механизм и спектр антимикробного действия. Показания к назначению, побочное действие, меры профилактики.