Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3170_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 471
в наиболее курабельный. ATRA принимают внутрь в дозе 45 мг/м
2
â äâà
приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения
полной ремиссии (но общей продолжительностью не более 90 дней). Такая
терапия позволяет получить 85–96% ремиссий и 5-летнюю выживаемость
у 78% больных. В 25% случаев при терапии ATRA развивается так
называемый ретиноидный синдром, характеризующийся фебрильной лихо-
радкой без признаков инфекции, дыхательной недостаточностью, кровохар-
каньем, рентгенологической картиной легких, напоминающей респираторный
дистресс-синдром, гипотензией, почечной и печеночной недостаточностью. Это
грозное осложнение, которое может стать непосредственной причиной смерти
этих больных. Необходимо срочное назначение дексаметазона в дозе
20 ìã/ì
2
/сут, с постепенным снижением дозы после купирования АТRА-
синдрома. При необходимости — перевод больного на искусственную
вентиляцию легких (ИВЛ).
ATRA при ОПЛ применяется только при цитогенетическом обнаруже-
нии транслокаций t(15;17). При ее отсутствии или вариантных формах
транслокаций ол-транс-ретиноевая кислота неэффективна.
Сопутствующая терапия проводится для борьбы с инфекциями при
агранулоцитозе, снижения интоксикации, обусловленной системной токсично-
стью химиопрепаратов, лизисом опухоли. Обязательные анализы: общий анализ
крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы крови,
тромбоцитов, содержание гемоглобина) — 2–3 раза в неделю (при нарастаю-
щей цитопении — чаще); биохимический анализ крови (показатели функций
почек, печени); кислотно-основное состояние; ЭКГ — ежемесячно. После
каждого курса; эхо-КГ (фракция изгнания) — перед началом химиотерапии
и после каждого очередного курса.
Частота исследований увеличивается в зависимости от показаний (на-
растающая цитопения, нарушение функций почек, печени, сердечная не-
достаточность и т.д.).
Профилактика инфекций — главное условие выживания пациентов
с нейтропенией, возникшей вследствие химиотерапии.
Необходима полная изоляция пациента, строгий санитарно-дезинфекци-
онный режим — влажные уборки с антисептическими средствами (до 4–
5 раз в сутки), проветривание и УФО палат с экранизацией больного, по
возможности — специальная система кондиционирования боксов ламинар-
ными потоками стерильного воздуха; использование одноразового инстру-
ментария, стерильной одежды медицинским персоналом, масок, обуви.
При повышении температуры тела проводят клиническое и бактерио-
логическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями
антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринов, аминоглико-
зидов, полусинтетических пенициллинов, меронема, тиенама. При вторичных
подъемах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками, обычно
эмпирически применяют противогрибковые средства (амфотерицин В, диф-
люкан) и противовирусные препараты — ацикловир. При пневмоцистных
пневмониях применяют высокие дозы внутривенного бисептола — 120 мг/кг
в сутки (т.е. доза триметоприма 20 мг/кг/сут), при цитомегаловирусных
инфекциях применяется ганцикловир.
Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить препараты
гранулоцитарного (нейпоген) и гранулоцитарно-макрофагального (грано-
цит) колониестимулирующих факторов. При острых миелобластных лейко-
зах эти препараты относительно противопоказаны.
Заместительная терапия необходима при тромбоцитопении, глубокой
анемии, нарушениях свертывания крови.
Трансфузия эритроцитной массы показана в случаях, когда содержание
гемоглобина менее 60 г/л при клинических проявлениях анемии, перед
472 Ã ë à â à 15
предстоящим введением цитостатиков (одышка, сердцебиение при незначи-
тельных физических нагрузках).
Трансфузия тромбоцитной массы или тромбоконцентрата (снижает риск
кровотечений) показана при появлении петехиальной кровоточивости на
фоне содержания тромбоцитов менее 20 000/мкл. При остром промиелоци-
тарном лейкозе, характеризующемся выраженным геморрагическим синдро-
мом, критический, требующий трансфузий, показатель содержания тромбоци-
тов может составлять 50 000/мкл и выше. Нередко трансфузии тромбоцитной
массы сочетают с трансфузиями свежезамороженной плазмы (СЗП) для
потенцирования антигеморрагического эффекта, поскольку нередко помимо
тромбоцитарного гемостаза нарушается и плазменный.
При компенсированном состоянии больного следует ограничить пока-
зания к заместительной терапии во избежание заражения гепатитом и сен-
сибилизации.
Трансплантация костного мозга и периферических стволовых клеток
крови. Применяется аутотрансплантация костного мозга и стволовых клеток
крови, полученных от самого пациента в полной ремиссии, или аллотранс-
плантация от родственного или неродственного донора. Показаниями
к трансплантации: прогностически неблагоприятный острый лейкоз в пер-
вой ремиссии, во второй и последующих ремиссиях, при неполных ремис-
сиях (бластоз в костном мозге не более 20%) — только аллотрансплан-
тация. Оптимальный донор для аллотрансплантации — однояйцовый
близнец или сибс.
Перед операцией проводят химиотерапию в сверхвысоких дозах, изоли-
рованно или в сочетании с тотальным облучением тела (в целях полного
уничтожения лейкозных клеток).
Для аутотрансплантации используют костный мозг или стволовые
клетки крови, собранные в период ремиссии.
Основное осложнение — реакция «трансплантат против хозяина»
(РТПХ), развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распозна-
ющих антигены реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную
реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 7–100 дней после
трансплантации, отсроченная — через 6–12 мес. Основные органы-мишени —
кожа (дерматит), желудочно-кишечный (диарея) и печень (токсический
гепатит). Для лечения РТПХ применяют циклоспорин в дозе 3 мг/кг в сутки
до купирования клинических проявлений с постепенной последующей
отменой препарата (не более 25% дозы препарата в неделю).
На течение посттрансплантационного периода влияют также подготови-
тельные схемы лечения, контаминированность конкретного больного вируса-
ми гепатитов, цитомегалии, Эпштейна—Барр.
ЛЕЙКОЗЫ ХРОНИЧЕСКИЕ.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелоидная опухоль, возникаю-
щая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация
и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения,
представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми
и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тром-
боцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распрос-
траненный из всех лейкозов составляет 20% всех взрослых и 5% всех детских
гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в забо-
леваемости.
Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего
излучения и других экзогенных мутагенных факторов.
Патогенез. На уровне очень ранней клетки-предшественницы про-
исходит транслокация t(9;22), что приводит к появлению так называемой
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 473
«филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcr-abl, кодирующего
белок p210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph’-по-
зитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедулляр-
ных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активнос-
тью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утеряв-
ших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микро-
окружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции
цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни грану-
лоцита ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.
Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза.
1-я стадия, развернутая. В периферической крови обнаруживаются
нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия.
Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 1–2–3%. Костный мозг богат
клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда.
Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов.
2-я стадия, переходная. В периферической крови увеличено содержание
незрелых форм (промиелоциты 20–30%); базофилия. Тромбоцитоз, реже —
тромбоцитопения. Бластов — до 10%. В костном мозге — многоклеточность,
выраженный сдвиг гранулопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов,
содержание бластов около 10%.
3-я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тром-
боцитопения, появление в периферической крови более 10% уродливых
бластных клеток. В костном мозге — сдвиг гранулопоэза влево, содержание
бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.
Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной
стадии пораженной может оказаться любая ткань. В клиническом течении
ХМЛ выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале разверну-
той стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначи-
тельно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. В этой
стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной»
природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов
и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения
лейкоциты/эритроциты в костном мозге и «филадельфийской» хромо-
сомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного
мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытесне-
ние жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться
в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается
удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный
образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной
стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачест-
венности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль
в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иног-
да увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появ-
ление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков
кроветворения — анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморраги-
ческим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некро-
зами слизистых оболочек. Важнейшим гематологическим признаком
терминальной стадии ХМЛ является бластный криз — увеличение
содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще
миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически
в терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление
анеуплоидных клонов — кроветворных клеток, содержащих ненормальное
число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не
превышает 6–12 мес.
474 Ã ë à â à 15
Лабораторные и инструментальные методы обследования.
Развернутый анализ крови.
Трепанобиопсия с аспирацией костного мозга и последующим цито-
генетическим исследованием; оценивается клеточный состав, степень фиброза,
проводится цитохимическое исследование или проточная цитофлюори-
метрия.
Цитогенетическое исследование клеток периферической крови и кост-
ного мозга, при возможности с помощью специфических проб к bcr/abl.
Определение щелочной фосфатазы (она снижена) нейтрофилов
периферической крови.
УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, почки), при
кожных поражениях — биопсия с последующим иммуногистохимическим
исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу
опухоли.
Лечение. Терапию ХМЛ начинают с момента установления диагноза
и обычно она проводится амбулаторно. В хроническую фазу болезни лечение
направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации
органов. Назначают гидроксимочевину в дозе 10–20 мг/кг веса/сут или
бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа
в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.
В развернутой стадии эффективна терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут
(при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл назначают до 6 мг/сут).
Лечение проводят по возможности амбулаторно. При неэффективно-
сти бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или
цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик. При значительной
спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых
препаратов в лечении ХМЛ является альфа-интерферон. Назначение его
в дозе 5–9 млн ЕД трижды в неделю п/к, в/к или в/м дает полные
гематологические ремиссии у 70–80% больных, а цитогенетические ремиссии
у 60% больных.
При переходе процесса в терминальную стадию используют комбина-
ции цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейко-
зов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин. В начале терминаль-
ной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные
результаты лечения как Ph’-позитивного ХМЛ, так и острого лимфобластно-
го лейкоза с транслокацией t(9;22), получены при использовании препарата
нового поколения — ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы.
Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет
в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.
Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжитель-
ность жизни составляет 5–7 лет. Смерть при ХМЛ наступает в период
бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдро-
ма. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает
12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосо-
мы и чувствительность заболевания к терапии. Использование альфа-
интерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему. В раз-
вернутой стадии терапия проводится амбулаторно.
Лимфопролиферативные заболевания зрелоклеточные (хронический
лимфолейкоз, лимфоцитомы, волосатоклеточный лейкоз и др.) и бласт-
ные (лимфосаркомы).
К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухо-
ли. Они могут быть образованы бластными клетками (лимфосаркомы)
и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфо-
цитомы). Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их
принадлежности к В- или Т-лимфоцитарному ряду.
—
—
—
—
—
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 475
Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) — доброкачествен-
ная опухоль из СD5 позитивных В-клеток, первично поражающая костный
мозг. Установлено, что В-клетки ХЛЛ могут быть как нативными (антиген-
независимой стадии дифференцировки — до соматической гипермутации),
так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в за-родышевом
центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае
течение заболевания более доброкачественное. В-ХЛЛ характеризуется
увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге,
крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет
наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных
географических регионах и этнических группах, но болеют в основном
пожилые, В-ХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся
в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых
заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины
болеют вдвое чаще женщин.
Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки
происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12-й хро-
мосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16-й хромосомы. Есть
гипотеза, что при иммунологически зрелом В-ХЛЛ экспрессия антигена CD5
индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухоле-
вых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рецирку-
лирующих В-лимфоцитов (при иммунологически незрелом В-ХЛЛ) или
В-клеток памяти (при иммунологически зрелом В-ХЛЛ). Нормальные
клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивиро-
ванные, митотически пассивные В-клетки. Последующие деления генетичес-
ки нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций
и соответственно новых биологических свойств, т.е. субклонов. Клинически
это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации
В-ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому
или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами
редко — в 1–3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением
секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.
Классификация. Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд са-
мостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению,
локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные
формы болезней отличаются и по программам лечения, и по продолжитель-
ности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую,
опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномоз-
говую формы.
Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии — увеличива-
ются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные,
надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селезенка, печень.
Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено
своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В крови — абсолютный
лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов.
Нередкое осложнение — аутоиммунная гемолитическая анемия. При
этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба
Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга.
Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными
антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение —
аутоиммунный агранулоцитоз.
Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне
гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные
инфильтративные кожные реакции на укусы комаров.
476 Ã ë à â à 15
Доброкачественная форма ХЛЛ. В анализах крови — очень медлен-
ное, заметное лишь на протяжении 2–3 лет (но не месяцев) нарастание
лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных
размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая;
размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10–12 мкм,
форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, располо-
жено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, раз-
делен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая.
Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогатель-
ный признак). Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей
формой ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную
опухоль нет.
Прогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается так же, как и доброкаче-
ственная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры
лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно
увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем —
подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не
пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут.
Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки
по плотности соответствуют таковым в сегменто-ядерных нейтрофилах,
темные зоны перемежаются светлыми — «горы и долины» географической
карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерстици-
альный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную
опухоль в 1–3% случаев.
Опухолевая форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие
плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифферен-
цировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы
из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмы-
шечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до
50 тыс./мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли
в трепанате — диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена
зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными
разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках
лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки
типа лимфоцитов и пролимфоцитов. Частота перерождения в злокачествен-
ную опухоль не изучена.
Абдоминальная форма ХЛЛ. Клиническая картина и динамика анали-
зов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет
рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной
полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате — диффузная пролифе-
рация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами
ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения
в саркому нет.
Селезеночная форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает на протяжении меся-
цев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или
незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате —
диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой
(«лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных
сведений о частоте перерождения нет.
Пролимфоцитарная форма В-клеточного ХЛЛ. В анализах крови
невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролим-
фоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфо-
цитарной форме В-ХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция
(обычно — IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 477
формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофе-
нотипирование).
Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в
трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов
с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью)
вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется
быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезен-
ка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофе-
нотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет
добиваться ремиссии.
Общие признаки злoкачественного перерождения ХЛЛ.
Злокачественное перерождение ХЛЛ проявляется чаще всего разрас-
таниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке,
печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо
анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулиро-
ванной, или гомогенной, реже — бластной структурой ядерного хроматина.
При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может
оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного
перерождения ХЛЛ — появление в костном мозге и крови бластных клеток
с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении
ХЛЛ эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия
сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным
уменьшением массы опухоли.
Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз.
Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600·10
9
/ë.
Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная,
ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.
Характерный признак — тени Боткина—Гумпрехта (полуразрушенные
ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная
нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза
является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко
гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбо-
цитопения. Больные желтушны.
Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемо-
лизе — расширение красного ростка.
Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному
или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни.
Серологические исследования. При аутоиммунном гемолизе — положи-
тельная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении —
выявляются антитромбоцитные антитела.
Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо
общих антигенов В-лимфоцитов (CD79а,CD19, CD20 и CD22) опухолевые
клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23. Характерна слабая
экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/−. Антиген CD10 при ХЛЛ не
экспрессируется.
Иммунохимический анализ крови, мочи. Часто снижено содержания всех
классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция
моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.
Цитогенетический анализ опухолевых клеток. Гены иммуноглобулинов
клонально перестроены. В половине случаев В-ХЛЛ выявляется трисомия
12-й хромосомы (+12) или делеция 13q (del13q). В четверти случаев
определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция 11q. В части
случаев наблюдаются делеции 6q и 17p. Эти цитогенетические нарушения
(особенно +12, del11q, 6q и 17p) могут появляться в ходе прогрессии
478 Ã ë à â à 15
и саркомной трансформации. +12, del11q и del17p являются признаками
плохого прогноза, del13q, наоборот, прогностически благоприятна.
Диагноз основывается на клинических данных — увеличение шейных
и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При
лейкоцитозе менее 100 000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови —
абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристи-
ками лимфоцитов, тени Боткина—Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга
по данным миелограммы, интерстициальный или диффузный тип роста
в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выяв-
ление типичных цитогенетических нарушений.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкаче-
ственной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3–
6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного»
течения болезни — длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие
лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание
лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление
гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть ин-
фекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную
опухоль.
Глюкокортикоиды при В-ХЛЛ противопоказаны, их используют только
в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений.
Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются
при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах. Хлорбу-
тин назначают внутрь по 5–10 мг 1–3 раза в неделю. Циклофосфан применяют
внутрь по 200–400 мг ежедневно; курсовая доза 8–12 г. Перерыв между
курсами 2–4 нед.
Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при
В-ХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой
прогрессирующей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии
эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает
и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме — спленэктомия
с последующим применением флюдарабина в дозе 20–30 мг/м
2
в/в в течение
30 мин 5 дней подряд; число курсов 6–10.
При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихи-
миотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м
2
,
винкристин 1,4 мг/м
2
(но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м
2
внутрь
в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы — СVP
(винбластин 10 мг/м
2
вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин
50 ìã/ì
2
). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления
опухоли, но эффект невелик.
Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирую-
щихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является
методом выбора при селезеночной форме В-ХЛЛ. Учитывая подверженность
таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяже-
лых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется
предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной.
Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполни-
мости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных фор-
мах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод
на поздних стадиях болезни.
Высокодозная терапия с последующей ауто- или аллотрансплантацией
костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных
моложе 50–60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромо-
сомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммун-
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 479
ные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является
фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически
всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая
патология, не связанная с В-ХЛЛ.
Волосатоклеточный лейкоз. Характерна панцитопения (анемия, умерен-
ная тромбоцитопения, нейтропения). Нередко с самого начала болезни есть
интоксикация. Лимфоцитоз умеренный. Селезенка, как правило, увеличена,
лимфаденопатии обычно нет. Тип роста опухоли в трепанате — диффузный.
Субстрат опухоли в мазках крови и костного мозга составляют крупные
(12–15 мкм) округлой или неправильной формы лимфодные клетки с ха-
рактерными выростами цитоплазмы. Цитоплазма светло-серая, неширокая.
Перинуклеарное просветление отсутствует, ядро расположено чаще централь-
но. Структура хроматина не плотная, стертая. Характерна яркая, диффузная
цитохимическая реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом
натрия. Волосатоклеточный лейкоз перерождается в саркому примерно в 10%
случаев. О злокачественном перерождении свидетельствует появление в кро-
ви и костном мозге атипичных клеток. В других случаях на фоне ранее
эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется про-
грессирующее увеличение одной группы лимфатических узлов. Переродив-
шийся в саркому волосатоклеточный лейкоз обычно устойчив ко всем видам
лечения.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухо-
левые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79а, CD19,
CD20 и CD22). Характерна сильная экспрессия антигенов CD11c и CD25,
а также FMC7 и CD103. Последний представляет наибольшую ценность
для дифференцировки волосатоклеточного лейкоза от других зрелоклеточ-
ных лимфатических опухолей. Гены иммуноглобулинов клонально перестро-
ены. В 40% случаев определяется инверсия (inv), делеция или трисомия
5-й хромосомы, дериват (der) 11q. В 10% случаев выявляется инверсия или
делеция 2q, дериват или делеция 1q, 6q, 20q. В большинстве случаев ВКЛ
определяются положительные серологические реакции на антигены
Т-лимфотропного вируса человека II типа (HTLV-II).
Лечение. Основными препаратами, применяемыми при лечении ВКЛ,
являются альфа-интерферон и аналог пуриновых оснований 2-хлордезокси-
аденозин (2-CDA, леустатин), последовательное применение которых приводит
к полной ремиссии в большинстве случаев заболевания. При выраженной
спленомегалии с синдромом гиперспленизма перед назначением химиопре-
паратов проводится спленэктомия.
Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) состоит из CD5-по-
зитивных В-клеток мантии вторичного фолликула лимфатического узла.
Болеют в основном пожилые мужчины. Характерны лимфатический
лейкоцитоз (обычно умеренный), генерализованная лимфаденопатия, увеличе-
ние печени и селезенки. Как правило, есть симптомы интоксикации.
Консистенция лимфатических узлов такая же, как при прогрессирующей
форме ХЛЛ (тестоватая). Отличие состоит в локализации увеличенных
лимфатических узлов: при лимфоме из клеток мантийной зоны они
располагаются преимущественно в верхней части шеи, под челюстью
(чего практически не бывает при прогрессирующей форме ХЛЛ). Другое
отличие от ХЛЛ — гиперплазия миндалин. Нередко также инфильтрирована
слизистая оболочка желудка, а иногда и кишечника. В отпечатке биопсиро-
ванного лимфатического узла опухоль представлена лимфоидными клетка-
ми, часть которых имеет характерную гранулированную структуру ядерного
хроматина. В начале процесса в гистологическом препарате можно видеть
разрастание мантии, клетки которой образуют неправильные часто парал-
480 Ã ë à â à 15
лельные ряды. В процессе прогрессии опухоль приобретает диффузный
тип роста. Тем не менее даже на далеко зашедших стадиях саркомной
трансфор-мации в отдельных участках опухоли могут сохраняться обрывки
мантии. Тип роста в трепанате обычно очагово-интерстициальный. Лимфо-
му из клеток мантийной зоны часто выявляют на стадии злокачественного
пере-рождения, которое при этой опухоли отмечается в 100% случаев.
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухо-
левые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79а, CD19,
CD20 и CD22). Характерна также экспрессия и антигена CD5. Антиген CD23
при лимфоме из клеток мантийной зоны отсутствует, что помогает диффе-
ренцировать эту опухоль от хронических лимфолейкозов. В 70% случаев
выявляется диагностическая транслокация t(11;14), которая приводит к пе-
реносу гена PRAD-1
/
CCND-1, кодирующего белок — промотор клеточного
цикла циклин D1, в локус генов тяжелой цепи Ig на 14-й хромосоме. Эта
транслокация обусловливает гиперэкспрессию циклина-D1. В половине
случаев встречаются del11q, del13p, дериват (der) 3q. +12, del6q, del1p, 9p и 17p
определяются в 5–15% случаев.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами, имеет неуклон-
но прогрессирующее, злокачественное течение. Средняя продолжительность
жизни таких больных не превышает 5 лет. Обнадеживающие результаты дает
применение высокодозной терапии с последующей аллогенной или аутоло-
гичной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга, но
данный метод лечения имеет значительные ограничения, связанные с возрас-
том пациентов и сопутствующей соматической патологией.
Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны
селезенки). Болеют люди среднего возраста, женщины несколько чаще
мужчин. Характерен невысокий лимфатический лейкоцитоз, не меняющийся
годами, нормальные или слегка увеличенные шейные, реже — подмышечные
лимфатические узлы эластической консистенции, все это — на фоне
спленомегалии; лимфоциты с широкой цитоплазмой, гомогенным ядерным
хроматином с характерными светлыми бороздами. В трепанате — очаговая
пролиферация. Примерно в четверти случаев лимфоцитомы селезенки
выявляют секрецию моноклонального иммуноглобулина (чаще — IgМ).
Спленэктомия, как правило, позволяет достичь многолетнего улучшения,
стабилизации процесса и даже ремисссии. Лимфоцитома селезенки пере-
рождается в саркому примерно в 25% случаев. Отличительная особенность
лимфосарком, развившихся из лимфоцитом селезенки — возможность
получения длительных, нередко повторных ремиссий (опухоль высокочув-
ствительна как к лучевой, так и к полихимиотерапии).
Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика.
Опухолевые клетки положительны по пан-В-клеточным антигеном
CD79a, CD19, CD20, CD22, не несут антигенов СD5 и CD10 (что отличает их
от лимфоцитов лимфомы из клеток мантийной зоны и центрофолликуляр-
ной лимфомы соответственно), имеют сильную экспрессию поверхностных
иммуноглобулинов IgM и, в меньшей степени, IgG. IgD не экспрессируется.
Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев
выявляется трисомия 3 хромосомы, в ряде случаев определяются +18, del7q,
der1p
/
q, der8q.
Лимфоцитома лимфатического узла (очень редкая форма) имеет те же
признаки, что и предыдущая форма, но селезенка небольших размеров.
Характеризуется существенным увеличением одного (чаще шейного) лимфа-
тического узла. Из-за своей редкости форма не изучена. Иммунофенотип
идентичен лимфоцитоме селезенки. Гены иммуноглобулинов клонально
перестроены. В части случаев выявляются +3, der1p
/
q, +7, +12, +18.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана