Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего образования
«Сибирский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Е.С. Королёва, В.М. Алифирова
НЕЙРООНКОЛОГИЯ:
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ
ТОМСК
Издательство СибГМУ
2020
2
УДК 616.83-006.6-07(075.8)
ББК 55.694.612я73
К 682
К 682
Королёва, Е.С. Нейроонкология : паранеопласти-
ческий неврологический синдром : учебное пособие /
Е.С. Королёва, В.М. Алифирова. – Томск : Издатель-
ство СибГМУ, 2020. – 144 с.
Пособие содержит материал, отражающий современные клинико-
патогенетические представления и дифференциально-диагностиче-
ские аспекты поражения нервной системы при соматических опухо-
лях. В пособии отражены современные представления об этиологии,
патогенезе, классификации, клинической гетерогенности, диагности-
ческой тактике, лечении, возможных исходах и прогнозе паранеопла-
стического неврологического синдрома. Представлены разборы кли-
нических случаев, тестовые задания для самоконтроля.
Приведенные сведения основаны на достоверных и обоснованных
данных современных исследований, принципах доказательной меди-
цины, включают результаты собственных исследований и наблюдений
авторов.
Учебное пособие подготовлено по дисциплине «Нейроонкология»
в соответствии с Федеральным государственным образовательным
стандартом высшего профессионального образования для ординато-
ров и врачей, обучающихся в системе дополнительного профессио-
нального образования по специальности 14.01.11 – Нервные болезни.
УДК 616.83-006.6-07(075.8)
ББК 55.694.612я73
Рецензенты:
Л.И. Рейхерт – доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии
и нейрохирургии ИНПР ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России.
Т.А. Валикова – кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии
и нейрохирургии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
Утверждено и рекомендовано к печати учебно-методической комиссией ФПК и ППС
(протокол № 2 от 25 апреля 2019 г.), учебно-методической комиссией лечебного факультета
(протокол № 103 от 28 августа 2019 г.) ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
© Издательство СибГМУ, 2020
© Е.С. Королёва, В.М. Алифирова, 2020
3
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение ........................................................................................................ 5
Глава I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОГО НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО
СИНДРОМА ................................................................................................. 7
1. Историческая справка ............................................................... 8
2. Патогенез паранеопластического
неврологического синдрома .................................................... 13
3. Онконевральные антигены ...................................................... 17
4. Антинейрональные антитела .................................................. 22
Глава II. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОГО
НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА ..................................................... 28
1. Дифференциально-диагностическая тактика при ПНС ....... 30
2. Лечебная и прогностическая тактика при ПНС .................... 34
3. Паранеопластическое поражение ЦНС .................................. 36
3.1. Паранеопластический энцефаломиелит ......................... 36
3.1.1. Паранеопластический лимбический энцефалит .... 36
3.1.2. Паранеопластический стволовой энцефалит ....... 43
3.1.3. Паранеопластический миелит ............................... 43
3.2. Подострая мозжечковая дегенерация ............................. 45
3.3. Паранеопластическая опсоклонус-миоклонус атаксия ...... 51
3.4. Паранеопластический синдром зрительных
расстройств ........................................................................ 55
3.4.1. Рак-ассоциированная ретинопатия ....................... 56
3.4.2. Меланома-ассоциированная ретинопатия ........... 58
3.4.3. Паранеопластический зрительный неврит........... 59
3.5. Паранеопластический синдром
«ригидного человека» ........................................................ 60
3.6. Паранеопластическая болезнь моторных нейронов ...... 62
3.7. Острая некротизирующая миелопатия ........................... 64
4. Паранеопластическое поражение периферической
нервной системы ...................................................................... 65
4.1. Подострая сенсорная нейронопатия ................................ 66
4.2. Сенсорно-моторная паранеопластическая
полинейропатия ................................................................ 69
4
4.3. Паранеопластический синдром Гийена–Барре .............. 71
4.4. Паранеопластическая плечевая плексопатия ................. 72
4.5. Нейропатия с микроваскулитом ...................................... 73
4.6. Паранеопластическая нейромиотония ............................ 74
4.7. Вегетативная нейропатия ................................................. 76
4.7.1. Хроническая желудочно-кишечная
псевдообструкция ............................................................. 76
4.7.2. Аутоиммунная вегетативная ганглиопатия ......... 78
5. Паранеопластическое поражение нервно-мышечных
синапсов и мышц ...................................................................... 79
5.1. Паранеопластический синдром Ламберта–Итона ......... 79
5.2. Паранеопластический дерматомиозит ............................ 82
Глава III. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ..................................... 86
1. Индуцированная химиотерапией периферическая
полинейропатия ........................................................................ 86
2. Центральная нейротоксичность химиотерапии .................... 91
3. Характеристика нейротоксичности отдельных групп
цитостатиков ............................................................................. 91
Приложения ................................................................................................. 93
Клинические примеры ............................................................................... 115
Тестовые задания ........................................................................................ 137
Эталоны ответов к тестовым заданиям .................................................... 139
Список сокрашений .................................................................................... 140
Рекомендуемая литература ........................................................................ 142
5
ВВЕДЕНИЕ
В практике врача-невролога наиболее сложными для диагностики
и выбора тактики ведения пациентов являются случаи, когда пораже-
ние нервной системы возникает вторично, маскируя основную патоло-
гию. Часто неврологические симптомы не только доминируют в кли-
нической картине, но и развиваются в дебюте заболевания, и долгое
время остаются единственным проявлением болезни, не вызывая у
доктора онкологической настороженности. Низкая приверженность к
диспансерному наблюдению у невролога и онколога на сегодняшний
день считается одной из самых актуальных проблем практической
нейроонкологии. Пациенты с неврологическим диагнозом, как пра-
вило, не считаются подозрительными в отношении рака и не обследу-
ются на предмет выявления злокачественной опухоли. У 15–20% па-
циентов, страдающих от рака, возникает патология нервной системы,
механизм которой не связан с инвазией опухоли или побочными эф-
фектами противоопухолевого лечения. При этом большинство из них
погибает от прогрессирующего неврологического дефицита. Положи-
тельные результаты скрининга на наличие очага малигнизации полу-
чают у 75% пациентов с неустановленной этиологией неврологиче-
ского заболевания в течение первых двух лет.
Концепция поражения нервной системы при злокачественных
опухолях в контексте соматоневрологии подтвердила свою несостоя-
тельность еще в конце XIX столетия. Неврологический диагноз при
новообразованиях не всегда можно было объяснить с точки зрения ак-
сиомы «tumor и вторичное поражение нервной системы». Отсутствие
взаимосвязи резистентного к лечению неврологического дефицита с
метаболическими, сосудистыми, гормональными нарушениями, оп-
портунистическими инфекциями, сдавлением нервов опухолью, мета-
статическим поражением нервной ткани, побочными эффектами ра-
диотерапии и химиотерапии у онкологических больных обозначило
актуальную для науки и практики междисциплинарную проблему.
Научные эксперименты и клинические наблюдения на протяжении
тридцати лет приоткрыли завесу тайны патогенетических особенно-
стей неврологической болезни, опосредованной неоплазмами. Иссле-
https://t.me/medicina_free
6
дования в области нейроиммунологии позволили установить, что по-
ражение нервной системы отражает иммунную реакцию организма
против опухоли. На сегодняшний день обширную группу иммуно-опо-
средованных неврологических расстройств, развивающихся как на до-
клинической, так и на клинической стадиях опухолевого процесса,
объединяет термин «паранеопластический неврологический син-
дром».
Несмотря на неугасающий научный интерес, достигнутые успехи
в диагностике и лечении за последние 10 лет, данный синдром продол-
жает оставаться научной и клинической проблемой на стыке дисци-
плин со многими нерешенными вопросами.
https://t.me/medicina_free
7
Глава I
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОГО
НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Паранеопластический неврологический синдром (ПНС) – это спе-
цифическая дегенерация нервной системы, связанная с «ошибоч-
ными» аутоиммунными атаками, направленными в первую очередь
против самой опухоли. Иммуно-опосредованные синдромы пораже-
ния центральной, периферической и вегетативной нервной системы, а
также нарушение нейромышечной передачи и поражение скелетных
мышц развиваются у больных с уже верифицированной или еще не ди-
агностированной злокачественной опухолью соматической локализа-
ции.
ПНС встречается в 3–20% случаев рака, является причиной стой-
кой нетрудоспособности пациентов, приводит к снижению качества их
жизни, глубокой инвалидизации и даже смерти. Как правило он разви-
вается у людей не зависимо от пола и возраста, рода профессиональ-
ной деятельности, генетических и социальных факторов, а связан лишь
с типом злокачественной опухоли, расположенной за пределами нерв-
ной ткани. Теоретически паранеопластическое поражение нервной си-
стемы может возникать при любой локализации рака. Научно доказана
патогенетическая связь ПНС с мелкоклеточным раком легкого
(МКРЛ), овариальной тератомой, карциномой простаты, раком молоч-
ной железы (РМЖ), раком желудка и мочевого пузыря, тестикулярным
раком, нейроэндокринными опухолями, тимомой и В-клеточной лим-
фомой.
На сегодняшний день паранеопластические неврологические рас-
стройства занимают целую страницу в неврологии. Не только совмест-
ное существование онкологического и неврологического заболеваний,
но и параллельное их развитие являются патогенетическими особен-
ностями ПНС и должны быть приняты во внимание при выборе так-
тики ведения пациентов. Линейная зависимость тяжести неврологиче-
ского дефицита и степени активности канцерогенеза, а также регресс
неврологических симптомов после удаления злокачественной опухоли
и проведения иммуносупрессивной терапии подтверждают данную
https://t.me/medicina_free
8
точку зрения. Диагностика ПНС осложняется тем, что дебют невроло-
гических симптомов опережает диагностику лежащей в основе при-
чинной малигнизации. Паранеопластическая природа болезни часто
скрывается под «первичным» неврологическим диагнозом. Обследо-
вание пациента у онколога не всегда результативно, поскольку совре-
менные инструментальные методы не позволяют визуализировать
опухоль малых размеров. Сузить онкологический поиск для прицель-
ного скрининга в динамике также удается нечасто. В конечном итоге,
через некоторое время в 50% случаев рак диагностируют в той стадии
болезни, когда она уже некурабельна. Решающим в диагностике ПНС
на сегодняшний день является детекция в сыворотке крови и церебро-
спинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов высокого титра высокоспеци-
фичных антител, патогномоничных для клинического неврологиче-
ского синдрома и ассоциированных с определенной локализацией
рака.
Таким образом, очевидно, что практикующему неврологу важно
рассматривать патологию нервной системы с точки зрения не только
соматоневрологии, но и нейроиммунологии и нейроонкологии.
1. ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
Неврологи признали связь между специфической дегенерацией
нервной системы и присутствием рака в теле больного более столетия
назад и назвали такие расстройства паранеопластическими неврологи-
ческими дегенерациями.
Изучение ПНС датируется 1865 г., когда знаменитый французский
клиницист, профессор Парижского университета Armand Trousseau
впервые провел параллель между рецидивирующим тромбофлебитом
и раком желудка (рис. 1). В его работах повторяющиеся тромботиче-
ские эпизоды описаны как первые симптомы скрыто протекающего и
невыявленного роста злокачественной опухоли внутренних органов.
По иронии судьбы 1 января 1867 г. он поставил себе диагноз глубокого
венозного тромбоза левой верхней конечности и сказал своему уче-
нику: «I am lost; I have no doubt about the nature of my disease». 23 июня
1867 г. ученый скончался от рака желудка в возрасте 66 лет. Синдром,
описанный A. Trousseau, носит его имя – феномен Труссо или
«phlegmasia alba dolens». В настоящее время практически все клини-
чески значимые нарушения свертывания крови у больных раком назы-
вают синдромом Труссо.
https://t.me/medicina_free
9
В научных трудах другого французского врача, профессора
M. Auche 1890 г. можно найти первое упоминание о связи поражения
периферической нервной системы и рака различной соматической ло-
кализации. Ученый полагал, что периферическая нейропатия в данном
случае обусловлена дефицитом питания и воспалением.
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при злокаче-
ственных опухолях впервые описал профессор Берлинского универси-
тета G. Oppenheim. В 1888 г. он совершил попытку объяснить очаговые
симптомы поражения головного мозга у пациентки с карциномой лег-
кого (без морфологического субстрата поражения нервной ткани на
аутопсии) продукцией опулью «токсической субстанции» (рис. 2).
Рис. 1. Armand Trousseau
(1801–1867)
Рис. 2. Hermann Oppenheim
(1858–1919)
На протяжении целого столетия ученые всего мира описывали
различные клинические формы ПНС и выдвигали возможные гипо-
тезы патогенеза болезни, по крупицам собирая и накапливая знания. О
паранеопластическом поражении мозжечка впервые дискутировал
B.Brouwer в 1919 г., но его теория получила признание лишь спустя 19
лет – в 1938 г., когда B. Brouwer и A. Biemond доказали связь мозжеч-
ковой дегенерации c раком яичника (РЯ).
https://t.me/medicina_free
10
Американский ученый, профессор Гарвардского университета
Derek Dann–Brown в 1948 г. представил клиническую характеристику
двух больных с сенсорной нейропатией и легочной карциномой.
В 1949 г. M. Guichard и G. Vignon, обсуждая дифференциальный
диагноз у пациентов с многочисленными черепными и корешковыми
нейропатиями, вызванными, как полагали, метастазами опухоли
матки, впервые использовали термин «паранеопластический». Ауто-
псия не выявила опухолевых клеток в спинном мозге и нервных ко-
решках у данных больных. Тогда, чтобы выделить особую нозологи-
ческую форму полинейропатий, не связанных с непосредственной ин-
вазией опухоли, ученые предложили применять термин «паранеопла-
стический».
В 1962 г. G. Storring описал пациента с «недифференцированной
бронхиальной карциномой и энцефалитоподобной картиной в лимби-
ческой системе». В 1965 г. M. Yahr представил клинический случай
«энцефалопатии, ассоциированной с карциномой» у пациента с мелко-
клеточным раком легкого (МКРЛ).
В 1967 г. J. Ulrich описал пациента с МКРЛ, нейрональной деге-
нерацией и периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией в обла-
сти аммонова рога.
В 1950 г. американский нейрофизиолог Е. Lambert впервые про-
вел параллель между нарушением нейромышечной передачи и злока-
чественной тимомой. В 1956 г. на заседании Американского физиоло-
гического общества он представил доклад о шести таких пациентах с
различными соматическими локализациями рака, а в 1957 г.описал ос-
новные клинические симптомы и электрофизиологические характери-
стики миастенического синдрома, названного впоследствии его име-
нем – синдром Ламберта–Итона.
Концепцию иммунного ответа при раке предложили L. Thomas и
F. Burnet в середине 1950-х гг. (рис. 3). Согласно выдвинутой ими ги-
потезе иммунные механизмы воздействуют на опухолевые клетки,
приводя к образованию противоопухолевых антител, которые в свою
очередь вызывают повреждение нервных клеток.
Феномен антигенной дивергенции – возникновение в клетках
злокачественной опухоли белков, свойственных нормальным тканям,
не гомологичным опухоли, впервые охарактеризовал в 1965 г. E. Day.
В клетках первичных гепатом крыс ученый обнаружил антигены,
свойственные нормальным тканям почки и селезенки.
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана