Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
101
1. Клинические особенности полинейропатии
у пациентов с мелкоклеточным раком легкого
и раком молочной железы
Исследуемая выборка включала 27 пациентов с МКРЛ (средний
возраст 58,3±6,9 лет) и 61 женщин, старадающих РМЖ (средний воз-
раст 53,1±9,5 лет). Неврологические признаки сенсорно-моторной по-
линейропатии с симметричным дистальным восходящим характером
поражения нервных волокон обнаружены у 93,2% пациентов с МКРЛ
и РМЖ I–IV стадий. При этом симптомы поражения периферических
нервных волокн опережали манифестацию РМЖ и МКРЛ у 69% боль-
ных. Аутоиммунные атаки приводили к возникновению клинических
признаков поражения периферической нервной системы в среднем за
14 (6–10) месяцев до визуализации объемного образования традицион-
ными методами или клинического дебюта рака. Полученные данные
соответствуют многолетним наблюдениям таких ученых как
J. Dalmau, J. Honorrat, M. Rosenfeld, которые в своих исследованиях
описывают появление неврологических симптомов минимум за 6 ме-
сяцев до диагностики рака. Кроме того, было установлено, что среди
обследуемых с гистологически верифицированным диагнозом РМЖ
симптомы ППНП возникали до обнаружения малигнизации намного
раньше – за 24 (8–30) месяца, чем у больных МКРЛ – за 11 (6–12) ме-
сяцев (p=0,008).
48 пациентов исследуемой выборки (35 женщин, страдающих
РМЖ и 13 больных МКРЛ) получали противоопухолевые препараты,
обладавшие экспериментально доказанной периферической нейроток-
сичностью (табл. 1). В среднем количество курсов ХТ составло
8 (6–14) по схемам FAC (фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид)
и АТ (доксорубицин/доцетаксел или паклитаксел) у больных РМЖ, по
схемам EP (этопозид/цисплатин) и CAV (циклофосфамид, доксоруби-
цин, винкристин) у пациентов с МКРЛ.
Сравнение четырех групп пациентов в зависимости от локализа-
ции опухоли и наличия/отсутствия ХТ аналогично выявило достовер-
ные различия относительно времени возникновения неврологических
симптомов (р=0,025). Клиника поражения периферических нервов
среди лиц второй клинической группы (РМЖ + ХТ) обнаруживалась
значимо раньше, чем среди обследуемых четвертой клинической
группы (МКРЛ + ХТ) (р=0,044).
https://t.me/medicina_free
102
Таблица 1
Распределение по группам обследуемых пациентов,
возрастной и половой состав групп
Онкологические
больные с ППНП
Количество
пациентов
Средний возраст
(лет)
Пол
Мужчины
Женщины
1 группа – РМЖ
26
53,2
0
26
2 группа – РМЖ+ХТ
35
53,1
0
35
3 группа – МКРЛ
14
58,6
11
3
4 группа – МКРЛ+ХТ
13
57,9
8
5
Итого
88
54,7
19
69
Поражение периферической нервной системы у участников ис-
следования характеризовались преимущественно двигательными
нарушениями (59,1%) независимо от локализации злокачественной
опухоли, а патология со стороны одновременно сенсорных и мотор-
ных нервных волокон была зарегистрирована лишь у 19,3% больных
РМЖ и МКРЛ (рис. 1а).
На момент обследования, когда длительность полиневропатии у
пациентов выборки составляла в среднем 25 (11,5–38) месяцев, а 54,5%
больным было проведено в среднем 8 (6–14) курсов ХТ, доминировали
жалобы сенсорно-моторного характера (66,0%), что позволяет просле-
дить взаимосвязь между продолжительностью неврологического рас-
стройства и все большим вовлечением в патологический процесс чув-
ствительных волокон периферических нервов конечностей. Подобная
картина течения заболевания связана, вероятно, не столько с распро-
странением поражения периферических нервных волокон аутоиммун-
ного генеза с течением времени (ростом злокачественной опухоли и
накоплением в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости онко-
невральных антител), сколько с применением нейротоксичной ХТ пре-
паратами цитостатиков для лечения онкологического заболевания
(рис. 1 б).
Наблюдения показали, что у всех участников исследования, стра-
дающих РМЖ и МКРЛ, имел место симметричный дистальный восхо-
дящий тип поражения периферических нервных волокон. Находя под-
тверждение литературным данным, сенсорно-моторная полинейропа-
тия, как наиболее частый вид ПНС при РМЖ И МКРЛ, встречалась у
93,2% онкологических больных. На момент осмотра проявления поли-
невропатии сенсорного характера встречались у большинства пациен-
тов выборки (71,6%) и доминировали среди обследуемых после ХТ
https://t.me/medicina_free
103
(85,4%), в сравнении с первичными онкологическими больными
(52,5%) независимо от локализации злокачественной опухоли.
а
б
жалобы на нарушение движения
жалобы на расстройство чувствительности
сенсорно-моторные жалобы
Рис. 1. Жалобы пациентов с ППНП: а – первые; б – на момент осмотра
В группе женщин с диагнозом РМЖ после курсов медикаментоз-
ной терапии рака чувствительные расстройства обнаруживались ста-
тистически значимо чаще – 88,6%, чем среди лиц, страдающих МКРЛ
и получавших противоопухолевое лечение – 28,6% (p=0,002) (табл. 2).
Типичные признаки токсического действия лечения цитостати-
ками на нервную систему, когда в первую очередь страдают незащи-
щенные гематоэнцефалическим барьером сенсорные нейроны и пери-
ферические волокна, у больных РМЖ включали болезненное повыше-
ние чувствительности (37,1%) преимущественно в дистальных отде-
лах ног (31,4%); парестезии (51,4%, из них 48,6% – после лечения опу-
холи) не только в нижних конечностях (22,9%), но и в руках (14,3%);
онемение (80%, из которых 71,4% – после ХТ) кистей (25,7%) и стоп
(31,4%), чаще постоянное; нейропатические боли в конечностях
(62,8%, из них 51,4% – после ХТ) с преимущественной локализацией
в стопах и голенях (34,3%), интенсивность которых составила в сред-
нем 5 (4–6) баллов по шкале VAS.
Согласно наблюдениям, среди больных МКРЛ парестезии
(23,1%), онемение конечностей (61,5%) и болевой синдром (46,2%)
возникали только на фоне ХТ, болезненное повышение чувствитель-
ности, т. е. гиперпатия, не встречалось не зависимо от проведения про-
тивоопухолевого лечения.
59%
22%
19%
28%
6%
66%
https://t.me/medicina_free
104
Таблица 2
Характеристика жалоб пациентов в исследуемых группах со стороны
периферической нервной системы на момент осмотра,
количество наблюдений (n) и % случаев
Группы пациентов
Жалобы
сенсорного характера
моторного характера
1-РМЖ
(n=26)
n
%
17
65,4
25
96,2
2-РМЖ+ХТ
(n=35)
n
%
31
88,6٭
33
94,3
3-МКРЛ
(n=14)
n
%
4
28,6
13
92,9
4-МКРЛ+ХТ
(n=13)
n
%
11
84,6
12
92,3
Всего
n
%
63
71,6
83
94,3
Примечание:٭ – различия статистически значимые между пациентами второй
и третьей групп (р<0,05); p
2-3
=0,002.
Слабость мышц конечностей беспокоила практически всех участ-
ников исследования (94,3%), без каких-либо различий между формами
малигнизаций (
2
= 0,216, p = 0,642), встречалась у 62,5% онкологиче-
ских больных до проведения медикаментозной терапии рака и у 31,8%
обследуемых на фоне курсов ХТ (табл. 2). При этом достоверные раз-
личия относительно данного симптома, возникающего до применения
цитостатиков, получены при сравнении групп пациентов: первой
(РМЖ) и второй (РМЖ + ХТ) групп (p < 0,001), первой (РМЖ) и чет-
вертой (МКРЛ + ХТ) (p = 0,016), второй (РМЖ + ХТ) и третьей (МКРЛ)
(p = 0,005). Значительно отличались между собой по данному при-
знаку, возникающему после курсов ХТ, пациенты первой (РМЖ) и
второй групп (РМЖ + ХТ) (p < 0,001), первой (РМЖ) и четвертой
(МКРЛ + ХТ) (p = 0,013), второй (РМЖ + ХТ) и третьей (МКРЛ)
(p = 0,004).
Мышечная слабость изолированно в руках наблюдалась только у
женщин, страдающих РМЖ, после лечения препаратами с доказанной
периферической нейротоксичностью (5,7%), исключительно в ди-
стальных отделах ног – у больных с только что верифицированным ди-
агнозом МКРЛ (92,9%).
https://t.me/medicina_free
105
Подобные наблюдения наглядно показывают, что ярко выражен-
ный моторный дефицит лежит в основе поражения периферических
нервных волокон практически у всех онкологических пациентов вы-
борки и обусловлен наличием у клеток опухоли и нервной системы пе-
рекрестно реагирующих антигенов, для которых в большинстве слу-
чаев свойственно поражение двигательных нервных волокон нижних
конечностей. В результате применения высоких доз цитостатиков
либо комбинаций нейротоксичных лекарственных средств для борьбы
с онкологическим заболеванием вероятно вовлечение в патологиче-
ский процесс верхних конечностей и нарастание двигательной дис-
функции с одной стороны. С другой – подобная картина может быть
результатом увеличения концентрации нейрональных белков в крови
и ЦСЖ по мере роста злокачественного новообразования с течением
времени. Онконевральные антитела, проникающие в ликвор путем
пассивной диффузии, также как и противоопухолевые препараты, про-
ходящие через гематоэнцефалический барьер, могут оказывать повре-
ждающие воздействие на двигательные нейроны передних рогов спин-
ного мозга и приводить к демиелинизации двигательных корешков.
В неврологическом статусе всех пациентов, принявших участие в
представленном исследовании, моторные симптомы полинейропатии
статистически не отличались от ее сенсорных проявлений (рис. 2).
Рис. 2. Неврологические симптомы ППНП,
выявленные у онкологических пациентов на момент осмотра (% случаев)
Однако, наиболее выраженными нарушениями со стороны пери-
ферической нервной системы при двух, ассоциированных с ППНП, ло-
88%
90%
92%
94%
96%
98%
100%
102%
Снижение сухожилных
рефлексов конечностей
100%
Снижение силы мышц
конечностей 92%
Нарушение поверхностной
чувствителности 93%
https://t.me/medicina_free
106
кализациях злокачественных неоплазм являлись расстройства со сто-
роны двигательных волокон периферических нервов нижних конечно-
стей. Характерными клиническими признаками моторной невропатии
явились снижение глубоких рефлексов (100% случаев) и силы мышц
конечностей (92,0%).
Подобное наблюдение соответствует результатам многократных
исследований мировых ученых и свидетельствует о том, что самые
длинные моторные волокна поражаются онконевральными антиге-
нами в первую очередь и в большей степени по сравнению с сенсор-
ными волокнами, которые вовлекаются в патологический процесс зна-
чительно позднее.
Снижение силы мышц верхних конечностей было замечено у
24,4% обследуемых общей выборки, по сравнению с нативными паци-
ентами (10%), чаще встречалось у больных после проведения курсов
ХТ (35,4%) и имело место как у женщин с диагнозом РМЖ (40%), так
и у больных МКРЛ (23%). Снижение глубоких рефлексов верхних ко-
нечностей аналогично лидировало у онкологических больных, полу-
чавших противоопухолевое лечение (22,9%) при сравнении с первич-
ными пациентами (2,5%), и в группе обследуемых с РМЖ (28,6%) ре-
гистрировалось чаще, чем у лиц, страдающих МКРЛ (7,7%). С одной
стороны, наблюдения являются неоспоримым свидетельством нега-
тивного влияния цитостатиков на периферическую нервную систему,
для которых довольно часто характерно симметричное вовлечение ди-
стальных отделов верхних конечностей. С другой стороны – нельзя ис-
ключить поражение моторных волокон периферических нервов верх-
них конечностей как результат иммунной реакции организма против
опухоли (табл. 3).
Нарушения сенсорного характера в исследуемых группах были
представлены исключительно нарушениями поверхностной чувстви-
тельности и встречались у 93,2% обследуемых (чаще в дистальных от-
делах ног – 53,4%), ведущее место среди которых занимали первичные
больные с диагнозом МКРЛ (100%) (рис. 2). Гиперестезия (11,4%) и
гипестезия (20,0%) верхних конечностей лидировали среди женщин с
РМЖ после ХТ злокачественной опухоли, тогда как у больных, не по-
лучавших медикаментозного лечения рака, чаще встречалось наруше-
ние поверхностной чувствительности нижних конечностей
(34,6% – РМЖ и 35,7% – МКРЛ) (табл. 3).
https://t.me/medicina_free
107
Таблица 3
Сравнение исследуемых групп онкологических пациентов
по распределению и локализации неврологических признаков ППНП,
количество наблюдений (n) и % случаев
Группы
пациентов
Неврологические симптомы
снижение силы
мышц конечностей
снижение
сухожильных
рефлексов
Нарушение
поверхностной
чувствительности
верхних
нижних
верхних
нижних
1-РМЖ
(n=26)
n
%
3
11,5
24
92,3
1
3,8
26
100
24
92,3
2-РМЖ
+ХТ
(n=35)
n
%
14
40,0
31
88,6
10
28,6
35
100
32
91,4
3-МКРЛ
(n=14)
n
%
1
7,7
13
92,9
0
0
14
100
14
100
4-МКРЛ
+ХТ
(n=13)
n
%
3
25,0
13
100
1
7,7
13
100
12
92,3
Итого
n=88
n
%
21
24,4
81
92,0
12
13,6
88
100
82
93,2
p
1-2
z
нз
(0,208)
0,16
Нз
(0,960)
0,05
Нз
(0,215)
1,15
_
нз (0,729)
0,35
p
1-3
z
нз
(0,853)
0,19
нз
(0,574)
0,57
нз
(0,752)
0,32
_
нз(0,763)
0,30
p
1-4
z
нз
(0,566)
0,58
нз
(0,799)
0,26
нз
(0,799)
0,26
_
нз (0,528)
0,64
p
2-3
z
нз
(0,079)
1,80
нз
(0,941)
0,07
нз
(0,071)
1,75
_
нз (0,640)
0,47
p
2-4
z
нз
(0,561)
0,59
нз
(0,496)
0,69
нз
(0,259)
1,14
_
нз(0,627)
0,49
p
3-4
z
нз
(0,533)
0,63
нз
(0,970)
0,04
нз
(0,970)
0,04
_
нз (0,970)
0,04
Примечание: p – достигнутый уровень значимости; нз – нет статистически
значимых отличий; z– критерий с поправкой Йейтса на непрерывность.
https://t.me/medicina_free
108
Установлено, что по результатам клинического обследования
практически у всех пациентов данной выборки с диагнозом РМЖ и
МКРЛ (93,2%) сенсорно-моторная полинейропатия, как наиболее рас-
пространенная форма ПНС (согласно исследованиям, проведенным
R. Darnellи J. Posnerв 2003 г.) возникала за шесть и более месяцев до
появления онкологического заболевания с манифестацией двигатель-
ными нарушениями и характеризовалась симметричным поражением
дистальных отделов в первую очередь моторных нервных волокон
преимущественно нижних конечностей. Результаты соответствуют
критериям диагностики ПНПП, предложенным F. Graus в 2004 г. и
установленным специальной европейской комиссией по паранеопла-
стическим неврологическим синдромам (прил. 1).
Токсическое действие на периферическую НС лекарственных
средств, используемых для ХТ рака, наглядно демонстрирует харак-
терное симметричное поражение нервных волокон верхних конечно-
стей у участников нашего исследования, получавших лечение препа-
ратами группы цитостатиков. Кроме того о токсическом генезе поли-
нейропатии позволяет говорить превалирование нейросенсорных
нарушений у больных после курсов ХТ по сравнению с первичными
больными, включая наличие выраженного болевого синдрома, являю-
щегося одним из наиболее ярких подтверждений нейротоксичности
противоопухолевого лечения, а также нарастание моторного дефицита
у пациентов на фоне проведения ХТ.
2. Нейрофизиологические особенности полинейропатии
у пациентов с мелкоклеточным раком легкого
и раком молочной железы
Исследование биоэлектрических потенциалов периферических
нервов нижних конечностей на аппарате «Нейрон-спектр 4ВП» с по-
мощью программы Нейро-МВП (фирма «Нейро-Софт») по методике
стимуляционной ЭНМГ, проведенное первичным онкологическим па-
циентам и пациентам после противоопухолевого лечения, подтвер-
ждает данные клинического обследования относительно вовлечения в
патологический процесс как двигательных, так и чувствительных пе-
риферических нервных волокон (табл. 4).
У 54,3% пациентов имела место сенсорно-моторная форма поли-
нейропатии независимо от проведения противоопухолевого лечения.
При этом нарушения со стороны двигательных нервных волокон были
https://t.me/medicina_free
109
зарегистрированы у всех онкологических больных (100%) без видимой
зависимости от проведения курсов ХТ и, по всей вероятности, лежали
в основе патологии периферической нервной системы. В пользу такого
вывода говорит отсутствие изолированного повреждения чувствитель-
ных волокон периферических нервов (рис. 3).
Таблица 4
Распределение по группам онкологических пациентов,
которым была проведена ЭНМГ, возрастной и половой состав групп
Онкологические
больные с ППНП
Количество
пациентов
Средний
возраст
Пол
Мужчины
Женщины
1 группа – пациенты
без курсов ХТ рака
17
54,2
3
14
2 группа – пациенты
после ХТ рака
29
52,3
4
25
Итого
46
52,9
7
39
Рис. 3. Распределение онкологических пациентов с ППНП
в зависимости от типа поражение периферических нервных волокон
(% случаев)
При этом признаки аксонопатии двигательных волокон n. pe-
roneus в совокупности с признаками демиелинизации чувствительных
волокон n. suralis зарегистрированы у 54,3% больных.
Установлена взаимосвязь между проведением курсов ХТ опу-
холи, характером неврологических симптомов полинейропатии и
свойствами биоэлектрических потенциалов периферических нервных
волокон нижних конечностей. Анализ клинической картины болезни
достоверно обнаружил преимущественное поражение сенсорных
нервных волокон верхних и нижних конечностей с медленно прогрес-
сирующим моторным дефицитом у пациентов после ХТ. ЭНМГ-при-
знаки полинейропатии у пациентов в исследуемых группах включали
46%
54%
моторная форма ППНП
сенсорно-моторная форма
ППНП
https://t.me/medicina_free
110
ряд особенностей с достоверными отличиями в зависимости от прове-
дения ХТ. Блоки проведения по моторным волокнам n. peroneus у он-
кологических больных после противоопухолевого лечения регистри-
ровали чаще (42,1%), чем у первичных пациентов (28,9%) и демиели-
низирующий процесс, опосредованный действием метаболитов цито-
статиков соответственно был более ярко выражен. Высокоамплитуд-
ный моторный ответ по волокнам n. suralis, связанный с характерными
для токсической полинейропатии симметричными невропатическими
болями в конечностях, регистрировался исключительно в группе па-
циентов, получавших противоопухолевую химиотерапию – 3,4%.
Аксонально-демиелинизирующий тип поражения перифериче-
ских нервов конечностей лидировал в исследуемой выборке
(76,5% больных, не получавших курсы ХТ цитостатиками, и 72% па-
циентов после медикаментозного лечения РМЖ и МКРЛ) без стати-
стических отличий между двумя группами (p=0,964). Достоверные
различия по данному признаку получены при сравнении пациентов,
страдающих раком, и здоровых добровольцев (p<0,001) (табл. 5).
Ведущее место в патологии моторных волокон занимала аксоно-
патия (100% случаев), на что указывают прямые и косвенные признаки
ЭНМГ. Согласно критериям изменения параметров М-ответа в зависи-
мости от типа поражения периферической нервной системы В.Н. Ко-
манцева (2006), неоспоримыми доказательствами аксональной дегене-
рации являются уменьшение величины амплитуды проксимального и
дистального моторных ответов по волокнам n. peroneus наряду с нор-
мальными значениями их длительности, а находящаяся в пределах
нормы терминальная латентность в дистальных точках стимуляции
подтверждает начало развития патологического процесса нейроим-
мунного генеза с самых длинных периферических нервов конечно-
стей. Снижение значения средней амплитуды F-волны n. peroneus яв-
ляется второстепенным признаком поражения аксонов.
Повреждение миелиновой оболочки волокон n. peroneus встреча-
лось значительно реже среди пациентов общей выборки (32,6%) и ре-
гистрировалось преимущественно в группе обследуемых, получавших
лечение цитостатическими препаратами (37,9%) по сравнению с пер-
вичными пациентами (23,5%). На демиелинизирующий процесс непо-
средственно указывает снижение скорости проведения импульса по
волокнам n. peroneus. Уменьшение величины терминальной латентно-
сти в проксимальной точке стимуляции моторных волокон нерва по
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана