Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

4 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 23 / 153 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

наличием антител против опухоль-ассоциированного антигена с моле-

кулярной массой 23 кДа, являющегося фоторецепторным белком и

названного recoverin. Данный онконевральный антиген экспрессиро-

ван в сетчатке глаз и эпифизе, регулирует фосфорелирование радоп-

сина и играет ключевую роль в формировании ретинальной фототран-

сдукции, с помощью которой глаз приспосабливается к темноте или к

свету (Molday 1998 г.). Разрушение антителом рековериновой активно-

сти лежит в основе патогенетических механизмов нейрональной деге-

нерации сетчатки.

Паранеопластическая мозжечковая дегенерация (ПМД) при

РМЖ, МКРЛ и РЯ связана с высоким титром антител к тканеспеци-

фичному антигену с молекулярной массой 52 кДа, содержащему HLZ

(helix-leucine zipper, HLZ) домен C-Myc фактора транскрипции в N

конце и являющемуся нормальным ДНК-связывающим белком цито-

плазмы клеток Purkinje мозжечка. Эти антигены в 1992 г. K. Peterson

назвал Yo-антигенами. В своих исследованиях E. Dropcho в 1987 г.,

H. Fathallah-Shaykh в 1991 г., K. Sakai в 1990 г. в ходе исследований с

клонированием сывороток ПМД идентифицировали три типа антиге-

нов CDR (cerebellar degeneration related protein, CDR): CDR34, CDR62-1

и CDR62-2. Анализ РНК, проведенный в 1997 г. J. Corradi, показал, что

только CDR62-2 был транскрибирован у человека с ПМД. Иммунопре-

ципитация in vitro подтвердила, что CDR62-2 и C-Myc регуляторный

ген, кодирующий фактор транскрипции, взаимодействуют друг с дру-

гом в цитоплазме клеток Purkinje. Функционально CDR62-2 действует

как блокатор транскрипционной активности C-Myc, изолируя белок в

цитоплазме нейронов. Yo-антитела в клетках Purkinje направлены на

взаимодействие с CDR2-HLZ доменоми аннулируют возможность об-

разования CDR62-2–C-Myc соединения, что приводит к избыточной

C-Myc активности, которая может вызывать апоптоз в делящихся клет-

ках, гибель нейронов и дегенерацию мозжечка. Антитела ПМД, несо-

мненно, участвуют в патогенезе болезни, но только как часть пуско-

вого механизма, позволяющего развиться периферическому опухоле-

вому иммунному ответу в неврологическую болезнь. Лечение, направ-

ленное на уменьшение титра антител у пациентов с ПМД, также не в

состоянии вызвать положительную динамику в течении заболевания.

Аналогично передача антитела или иммунизация животных с реком-

бинантными белками не в состоянии вызвать болезнь. Ключевым зве-

ном патогенеза в данном случае является клеточный иммунный ответ.

https://t.me/medicina_free

Пациенты с ПМД имеют CDR2-специфичные CD8 Т-киллеры, способ-

ные уничтожать CDR2 на главном комплексе гистосовместимости мо-

лекул класса I.

В 1996 г. R. Darnell в своих исследованиях показал, что миасте-

ния и миастенический синдром Ламберта-Итона, возникающие при ти-

моме и мелкоклеточной карциноме легких, ассоциированы с продук-

цией антител к альфа-cубъединице ацетилхолинового рецептора

нервно-мышечных синапсов. Этот рецептор служит одновременно

ионным каналом, а его альфа-субъединица, представляющая собой

сложно устроенный белок, отвечает за связывание сигнальной моле-

кулы ацетилхолина. Онконевральныне антитела взаимодействуют с

антигенными эпитопами на клеточной поверхности и нарушают вы-

свобождение ацетилхолина из пресинаптической концевой пластинки.

Amphiphyzin – это белок синоптических пузырьков размером

128 кДА, участвующий в регуляции обратного захвата и высвобожде-

ния различных нейромедиаторов и отвечающий за везикулярный эндо-

цитоз, Антитела кamphiphyzin провоцируют развитие синдрома «ри-

гидного человека» (Stiff-men syndrome) у пациентов, страдающих

МКРЛ, РМЖ, лимфомой или злокачественной тимомой.

4. АНТИНЕЙРОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

Онконевральные антитела представляют собой IgG, циркулиру-

ющие в крови и проникающие в ЦСЖ путем пассивной диффузии,

приблизительно 800:1. Связываясь с белками, идентичными онконев-

ральным антигенам и локализованными в нервной ткани, данные ан-

титела оказываются вовлеченными в развитие ПНC.

В настоящее время для обозначения антител к нейрональным ан-

тигенам используется номенклатура, предложенная профессором Je-

rom B. Posner и основанная на названиях онконевральных белков.

Хорошо охарактеризованные антитела:

– anti-Hu антитела (ANNA-1) к белковому антигену HuD размером

35–40 кДа оказывают воздействие на нейроны центральной и пе-

риферической нервной системы, при этом ядра клеток поража-

ются в большей степени, чем цитоплазма;

– anti-Ri антитела (ANNA-2);

– anti-Yo антитела (PCA-1) направлены против антигенов CDR2,

CDR62 цитоплазмы клеток Purkinje мозжечка;

https://t.me/medicina_free

– anti-CV2 антитела (CRMP5) к протеину CRMP5 с молекулярной

массой 66 кДа поражают, главным образом, олигодендроциты и

нейроны, действуют в цитоплазме клеток (рис. 9);

– anti-MA2 антитела (рис. 8);

– anti-amphiphysin антитела.

Частично охарактеризованные антитела:

– ANNA-3 оказывают свое действие на антиген размером 170 кДа;

– anti-MAG антитела направленные против миелин-ассоциирован-

ного гликопротеина у пациентов с макроглобулинемией Вальден-

стрема;

– anti-Zic 4 антитела взаимодействуют с протеином ZIC1-4;

– anti-TrmGluR1 антитела нацелены на DNRE антиген;

– anti-recoverin антитела.

Нейрональные аутоантитела anti-Hu, anti-CV2/CRMP5, anti-Yo и

anti-amphiphysin имеют очень высокую специфичность. Детектирован-

ные в сыворотке крови или ЦСЖ пациентов, верифицируют невроло-

гический синдром как ПНС.

Рис. 8. Anti-MA2 антитела

Описана группа онконевральных антител против ионных каналов

и рецепторов, расположенных на поверхности нервных клеток. Такие

антитела являются прямо патогенными, также специфичны относи-

тельно ПНС, но не обязательно связаны с опухолью и могут встре-

чаться в идиопатических случаях и других не неврологических па-

ранеопластических синдромах. В связи с этим аутоантитела данной

группы не могут рассматриваться как абсолютные маркеры ПНС:

– anti-NR1/NR2 антитела к NR1/NR2 гетеромерам NMDA рецептора,

широко представленным в нейронах гиппокампа и играющим

https://t.me/medicina_free

ключевую роль в процессах синаптической пластичности и па-

мяти;

– anti-VGPC антитела к белку Lgi1 (leucine-rich glioma inactivated 1,

Lgi1) вольтаж-зависимых калиевых каналов, участвующему в ре-

гуляции электрической активности головного мозга;

– anti-VGCC антитела к потенциал-зависимым кальциевым кана-

лам;

– anti-AChR антитела к нейрональным ацетилхолиновым рецепто-

рам;

– anti-GAD антитела к глютаматдекарбоксилазе.

Рис. 9. Anti-CV2 антитела

Многолетние наблюдения показали, что у пациентов с положи-

тельной серологической реакцией на онконевральные антитела опу-

холи растут безболезненно, а отдаленные метастазы возникают реже,

чем у пациентов с идентичной локализацией и гистологическим типом

рака, но без циркулирующих в крови и ЦСЖ антител и клиники ПНС.

Существует гипотеза, согласно которой злокачественные новообразо-

вания, экспрессирующие паранеопластические антигены, активно ин-

фильтрированы воспалительными клетками, и на момент дебюта

https://t.me/medicina_free

неврологических симптомов возникает спонтанная онкологическая ре-

миссия. Соответственно ПНС без идентифицируемого объемного об-

разования может быть результатом иммуно-опосредованной эрадика-

ции опухоли. Подобное явление чаще наблюдается при МКРЛ.

Большинство клинических синдромов ПНС могут быть связаны с

несколькими различными антителами, и различные синдромы ПНС

могут одновременно возникать в ассоциации с одним и тем же типом

антител. Тип антинейрональных антител может также влиять на выжи-

ваемость пациентов. Например, у больных МКРЛ с anti-CV2 антите-

лами выживаемость в 2,5 раза выше, чем у пациентов, с той же самой

локализацией рака, идентичной неврологической симптоматикой, но с

anti-Hu антителами. Скорее всего это связано с типом иммунного от-

вета против опухоли.

Онконевральные антитела детектируются в сыворотке крови и

ЦСЖ у 80% пациентов с ПНС (рис.10 А, Б). Описаны случаи пациен-

тов с ПНС и уже диагностированной злокачественной опухолью, но с

серонегативными результатами на антинейрональные антитела. От-

сутствие антител при наличии злокачественного новообразования и

характерной неврологической картины также не позволяет опроверг-

нуть или исключить ПНС.

Выявленные у пациента нейрональные антитела, в том числе в

отсутствие неврологических симптомов, говорят о необходимости

проведения онкологического поиска каждые 3–6 месяцев на протяже-

нии, по меньшей мере, 2–5 лет. В 90% случаях рак обнаруживают в

течение первого года болезни. Скрининг злокачественной опухоли об-

легчает ассоциация отдельных локализаций рака с типом нейрональ-

ных аутоантител.

Антитела, ассоциированные с раком легкого:

– anti-Hu антитела (85% случаев);

– anti-CV2 антитела;

– anti-MA2 антитела;

– anti-amphiphysin антитела;

– anti-Ri антитела;

– ANNA-3 антитела;

– anti-VGPC антитела;

– anti-VGCC антитела;

– anti-Zic 4 антитела.

https://t.me/medicina_free

Примерно у 80% пациентов с прогрессирующей полинейропа-

тией и идентифицированными в сыворотке крови anti-Hu антителами

в концентрации, превышающей 1:500, диагностируют МКРЛ.

Антитела, ассоциированные с раком молочной железы:

– anti-Yo антитела;

– anti-Ri антитела;

– anti-amphiphysin антитела;

– anti-MA2 антитела.

Антитела, ассоциированные с раком яичников:

– anti-MA2 антитела;

– anti-Yo антитела;

– anti-Ri антитела;

– anti-NR1/NR2 антитела.

Антитела, ассоциированные с карциномой простаты и тестику-

лярным раком:

– anti-MA2 антитела;

– anti-Hu антитела.

Детектированные в сыворотке крови мужчин моложе сорока лет

с симптомами поражения лимбических структур головного мозга, аnti-

MA2 антитела вызывают подозрения относительно развития тестику-

лярного рака.

Антитела, ассоциированные с тимомой:

– anti-CV2 антитела;

– anti-amphiphysin антитела;

– anti-VGPC антитела;

– anti-GAD антитела.

Антитела, ассоциированные с лимфомой:

– anti-TrmGluR1 антитела;

– anti-amphiphysin антитела.

Категория пациентов без симптомов поражения нервной си-

стемы, но с положительными результатами серологических исследо-

ваний на онконевральные антитела, злокачественная опухоль у кото-

рых так и не была обнаружена, интерпретируется учеными как отра-

жение cancer in situ– преинвазивного рака без клинических проявле-

ний, диагностировать который зачастую представляется возможным

лишь на аутопсии после гибели пациента от других причин.

https://t.me/medicina_free

Рис. 10 А. Биологические образцы для детекции онконевральных антител

Рис. 10 Б. Детекция хорошо охарактеризованных онконевральных антител

в сыворотке крови и спинномозговой жидкости in vitro

методом качественного иммуноблоттинга с помощью тест-полосок

https://t.me/medicina_free

Глава II

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОГО

НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА

В основу патогенетической классификации ПНС положено раз-

деление неврологических расстройств на антителопозитивные и анти-

телонегативные синдромы (табл. 1). Обнаружение в сыворотке крови

и ЦСЖ пациента онконевральных антител несомненно доказывает па-

ранеопластическую этиологию неврологического синдрома, коррели-

рует с эффективным иммунным ответом, считается патогномоничным

для конкретного ПНС и предсказывает наличие определенного типа

рака. В 30% случаев ПНС диагностируется при отсутствии нейрональ-

ных аутоантител. Приблизительно у 20% пациентов обнаруживают бо-

лее одного паранеопластического антитела.

Таблица 1

Патогенетическая классификация

паранеопластического неврологического синдрома

Антителопозитивные ПНС

Антителонегативные ПНС

Миастенический синдром

Ламберта–Итона

Подострая некротическая миелопатия

Энцефаломиелопатия

Миопатия с остеодистрофией и

остеомаляцией

Подострая мозжечковая дегенерация

Полидерматомиозит и острый

мышечный некроз

Синдром зрительных расстройств

Опсоклонус-миоклонус синдром

Болезнь двигательных нейронов

Stiff-men синдром

Сенсорная или сенсорно-моторная

нейропатия

Нейропатия с микроваскулитом

Подострая пандизавтономия

Согласно критериям, предложенным профессором Jerom B. Pos-

ner, неврологические синдромы, ассоциированные с определенной ло-

https://t.me/medicina_free

кализацией рака и имеющие высокую вероятностью паранеопластиче-

ской этиологии за счет детектируемых онконевральных антител, назы-

ваются «классические ПНС». Другие синдромы, гораздо более распро-

страненные в клинической популяции пациентов, связь с раком кото-

рых чаще случайная, определяются как «неклассические ПНС». Клас-

сические и неклассические ПНС в зависимости от уровня поражения

нервной системы отражены в таблице 2.

Основываясь на клиническом неврологическом синдроме, типе

онконевральных антител и наличии либо отсутствии рака, междуна-

родная ассоциация неврологов установила диагностические критерии,

которые разделяют пациентов с подозрением на ПНС на «определен-

ные» и «вероятные» категории. В 2004 г. унифицированные критерии

диагностики ПНС были приняты и утверждены специальной европей-

ской комиссией по паранеопластическим неврологическим синдромам

(прил. 1).

Таблица 2

Классификация паранеопластического неврологического синдрома

в зависимости от уровня поражения нервной системы

Классические ПНС

Неклассические ПНС

Центральная нервная система

Энцефаломиелит

Стволовой энцефалит

Лимбический энцефалит

Stiff-men синдром

Подострая мозжечковая дегенерация

Рак-ассоциированная ретинопатия

Опсоклонус-миоклонус синдром

Меланома-ассоциированная

ретинопатия

Оптический неврит

Некротическая миелопатия

Болезнь двигательных нейронов

Периферическая нервная система

Подострая сенсорная нейронопатия

Синдром Гийена–Барре

Сенсорно-моторная полинейропатия

Плечевая плексопатия

Подострая пандизавтономия

Нервно-мышечные синапсы и мышцы

Паранеопластический синдром

Ламберта–Итона

Миастения gravis

Дерматомиозит

Нейромиотония

Острая некротическая миопатия

Метаболическая миопатия

https://t.me/medicina_free

1. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ

ТАКТИКА ПРИ ПНС

Верификация паранеопластического поражения нервной си-

стемы остается актуальной клинической проблемой. Более чем у поло-

вины пациентов дегенерация нейронов предшествует диагностике зло-

качественной опухоли. Паранеопластический синдром Ламберта-

Итона, подострая дегенерация мозжечка, опсоклонус-миоклонус син-

дром у детей, сенсорно-моторная полинейропатия возникают до диа-

гностики рака более чем у 50% пациентов, опсоклонус-миоклонус

атаксия у взрослых и подострая сенсорная нейронопатия – у 15%, па-

ранеопластическая сенсорно-моторная полинейропатия и дерматомио-

зит – у 5% пациентов. В дебюте неврологической болезни без клини-

ческой манифестации рака довольно сложно определить, имеет ли син-

дром паранеопластическую этиологию или нет. Симптомы и течение

неврологических синдромов опухолевого и неопухолевого происхож-

дения полностью идентичны.

Осложняет диагностику ПНС и то, что симптомы поражения

нервной системы не являются патогномоничными для ПНС. В им-

муно-опосредованный патологический процесс могут вовлекаются

различные отделы нервной системы. Особенно трудно выбрать вра-

чебную тактику для онкологических больных с деменцией, которая

может быть связана с паранеопластическим поражением лимбических

структур головного мозга, являться результатом метастатического по-

ражения ЦНС и иметь множество других причин. Слабость мышц ко-

нечностей также затруднительна в отношении дифференциально-диа-

гностического поиска. В большинстве случаев синдром ошибочно ас-

социируют с лептоменингеальными метастазами на уровне конского

хвоста спинного мозга, забывая о паранеопластической перифериче-

ской нейропатии. Клиническое подозрение в данном случае залог

успешной работы врачей двух специальностей – неврологов и онколо-

гов.

При проведении дифференциально-диагностического поиска

клиницист, в первую очередь, должен исключить у пациента метабо-

лические расстройства, нейроинфекции и распространенный метаста-

тический процесс.

В основе диагностической тактики паранеопластической при-

роды заболевания лежит определение специфических онконевральных

https://t.me/medicina_free

<<< < Предыдущая 1 23 / 153 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
12.10.20265 Мб0Книга_3151_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20265 Мб0Книга_3153_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3156_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3161_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3162_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3167_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3170_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3174_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3175_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3192_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf