Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

4 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 56 / 156 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

3.3. Паранеопластическая

опсоклонус-миоклонус атаксия

ПОМА – классический ПНС поражения мозжечка и его связей.

Впервые синдром был описан в 1962 г. детским неврологом

M. Kinsbourne и назван «миоклоническая энцефалопатия младенче-

ства». Ассоциацию опсоклонус-миоклонус атаксии с нейробластомой

описали в 1968 г. ученые G.E. Solomon и A.M. Chutorian.

Опсоклонус-миоклонус синдром является паранеопластическим

примерно в 20% случаев, в остальных – имеет инфекционную этиоло-

гию (вирус Эпштейна–Барр, вирус Коксаки, герпевирус 6-го типа, ви-

рус гепатита С).

Заболевание считается редким и составляет лишь 2–3% всех слу-

чаев ПНС. Частота встречаемости ПОМА не превышает 1 случай на

10 0000 больных раком без гендерных различий. В популяции взрос-

лых пациентов патогномоничными для ПОМА являются МКРЛ, РМЖ

и РЯ. У детей в возрастной группе до четырех лет в 99% случаев оп-

соклонус-миоклонус атаксия ассоциирована с нейрогенными опухо-

лями (нейробластомой – 88% случаев, ганглионевромой и ганглионей

робластомой – 12% случаев), редко – с лимфомой Ходжкина. Пик за-

болеваемости приходится на возраст 1,5–2 года.

В патогенезе неврологической болезни играют роль как гумо-

ральное, так и клеточное звенья иммунитета. Реакция иммунной си-

стемы на опухоль-ассоциированные антигены приводит к активации

CD8 Т-лимфоцитов, проникновению цитотоксических Т-киллеров и

нейрональных аутоантител через гематоэнцефалический барьер, ауто-

иммуной атаке нейронов мозжечка с выраженной лимфоцитарной ин-

фильтрацией и образованием лимфоидных фолликулов, развитию

нейдегенартивных изменений и клиники ПОМА. Мишенью онконев-

ральных антител являются гранулярные нейроны ядер шатра (ядер

Келликера) в полушариях мозжечка. B-клеточный иммунный меха-

низм опосредован способностью клеток нейробластомы продуциро-

вать фактор активации В-лимфоцитов и хемокины. Лимфоидную ми-

грацию в ЦСЖ вызывают именно эти протеины с низкой молекуляр-

ной массой, экспрессированные на поверхности опухолевых клеток.

Фактор активации В-лимфоцитов отвечает преимущественно за кле-

точное выживание. Высокая концентрация фактора в ЦСЖ у пациен-

тов с ПОМА свидетельствует о его секреции не только клетками

нейробластомы, но и глиальными клетками.

https://t.me/medicina_free

Для ПОМА идентифицирован широкий спектр онконевральных

антител: аnti-Yo антитела против белков цитоплазмы клеток Purkinje

мозжечка, anti-Hu антитела к нейрональному ядерному протеину, anti-

Ri антитела, а также антитела класса IgG и IgM к нейрофиламентам.

Anti-Hu антитела обнаруживают у 81% детей с нейробластомой. При

этом титр антител не коррелирует с тяжестью неврологических симп-

томов и ответом на терапию.

Патоморфологическое исследование ткани мозга у пациентов с

ПОМА выявляет умеренную диффузную демиелинизацию белого ве-

щества больших полушарий головного мозга, уменьшение числа кле-

ток Purkinje мозжечка, атрофию ядер шатра и гибель проводящих пу-

тей, связывающих мозжечок со стволом мозга.

Дебютирует заболевание остро, как правило, спустя несколько

месяцев после выявления опухолевого процесса. В некоторых случаях

синдром может развиваться за несколько лет до манифестации онко-

логической патологии. Клиническая картина ПОМА у детей и взрос-

лых идентична и сочетает в себе экстрапирамидные и психовегетатив-

ные нарушения. В отличие от остальных ПНС, течение болезни реци-

дивирующее, в единичных случаях – неуклонно прогрессирующее. К

ранним симптомам ПОМА, развивающимся в течение первых

1–2 недель в результате растормаживания ядра шатра мозжечка ауто-

иммунными атаками, относятся головокружение несистемного харак-

тера и шаткая походка (пациенты часто падают, в некоторых случаях

вплоть до абазии). В дальнейшем возникают:

– выраженные статическая и динамическая атаксия;

– тремор головы, туловища и конечностей;

– нарушение речи;

– снижение мышечного тонуса;

– опсоклонус;

– миоклонус;

– слюнотечение;

– поведенческие нарушения (раздражительность, приступы ярости);

– когнитивные нарушения.

Опсоклонус или возвратно-поступательный нистагм проявляется

непроизвольными, аритмичными, хаотичными разнонаправленными

саккадическими движениями глазных яблок с горизонтальным, верти-

кальным и торсионным компонентами. Он может быть периодическим

или постоянным, уменьшается в темноте или при закрытых глазах.

https://t.me/medicina_free

У взрослых опсоклонус сочетается с полиморфными миоклони-

ями (короткими отрывистыми непроизвольными подергиваниями от-

дельных групп скелетных мышц небольшой амплитуды) век, губ, го-

ловы, туловища и проксимальных отделов конечностей.

У детей при перемене положения тела или попытке выполнения

целенаправленных движений усиливаются миоклонии в нижних ко-

нечностях, формируя феномен «танцующих ног», а тремор приобре-

тает генерализованный характер.

Кроме регулирования координации движений мозжечок опосре-

дованно влияет на высшие психические функции, которые у детей на

момент болезни еще не сформированы. Именно потому когнитивные

нарушения и психические феномены при ассоциированной с нейро-

бластомой опсоклонус-миоклонус атаксии более выражены в детской

популяции пациентов.

Ключевыми в диагностике ПОМА является правильно постав-

ленный топический неврологический диагноз и грамотно проведен-

ный опухолевый скрининг. Все пациенты с атаксией, нарушением по-

ходки и поведенческими расстройствами должны наблюдаться в дина-

мике у невролога и онколога в контексте вероятного возникновения

опсоклонуса и визуализации злокачественной опухоли. Спонтанная

ремиссия нейробластомы затрудняет диагностику ПНС. Отсутствие

опухоли к моменту проведения диагностического поиска может быть

обусловлено ее регрессией.

Для исключения инфекционной природы заболевания проводят

лабораторную диагностику крови пациентов на патогномоничные для

ПОМА вирусы. Проточная цитометрия крови и ликвора на количество

лимфоцитов в динамике важна и необходима для оценки течения бо-

лезни в контексте проводимого лечения.

МРТ головного мозга в случаях ПОМА в подавляющем боль-

шинстве случаев малоинформативна.

Диагностическую значимость имеют серологическое исследова-

ние крови и ЦСЖ на предмет детекции онконевральных антител.

Кроме того в ликворе обнаруживают лимфоцитарный плеоцитоз и

олигоклональные антитела.

ЭЭГ у пациентов с ПОМА проводят с целью исключения эпилеп-

тического генеза миоклоний. Эпилептиформная активность, как пра-

вило, не регистрируется. Синхронный анализ видеоизображения

миоклоний и активности корковых нейронов позволяет выполнить ви-

део-ЭЭГ мониторинг.

https://t.me/medicina_free

Дифференциальный диагноз ПОМА проводят с рядом заболева-

ний ЦНС (табл. 7).

Таблица 7

Дифференциальная диагностика

паранеопластической опсоклонус-миоклонус атаксии

Дегенеративные заболевания ЦНС:

– спиноцеребеллярная атаксия

– деменция с тельцами Леви

– кортикобазальная дегенерация

– стволовый энцефалит

– болезнь Крейтцфельдта–Якоба

Демиелинизирующие заболевания ЦНС:

– острый рассеянный энцефаломиелит

– рассеянный склероз

Токсическая энцефалопатия

Метаболическая энцефалопатия

Энцефалопатия Хашимото

Прогрессирующая миоклоническая атаксия (синдром Рамсея–Ханта),

Юношеская миоклоническая эпилепсия

Постаноксический миоклонус (синдром Ланса–Адамса)

Генерализованный тик (болезнь Жилль де ла Туретта)

Лечение опсоклонус-миоклонус синдрома паранеопластической

природы основано прежде всего на резекции злокачественной опу-

холи. Однако, в большинстве случаев одного радикального хирургиче-

ского лечения рака недостаточно для регресса неврологических симп-

томов. Комбинированная иммуносупрессивная и симптоматическая

терапия являются стандартом лечения ПОМА (прил. 3).

У детей с нейробластомами преимущество в лечении отдают ад-

ренокортикотропному гормону по сравнению с глюкокортикостерои-

дами. Преимущества в эффективности между ними не доказаны. Вме-

сто с тем, кортикостероиды (дексаметазон, метилпреднизолон) приво-

дят к возникновению нежелательных побочных явлений и рецидиву

неврологических симптомов после отмены гормональной терапии на

фоне ремиссии опухоли. Возможно включение в схему лечения ВВИГ

и иммуносупрессивных препаратов цитотоксического действия (аза-

тиоприн, метотрексат). Лекарственная терапия подбирается индивиду-

https://t.me/medicina_free

ально для каждого пациента и обычно назначается длительно в высо-

ких дозах в виде повторных многочисленных курсов «пульс-терапии».

Плазмаферез у детей как метод лечения ПОМА используется ограни-

ченно.

У взрослых иммунотерапия менее эффективна. Для лечения

ПОМА применяются стероиды, циклофосфамид, азатиоприн, плазма-

ферез, ВВИГ. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию

поведенческих нарушений (седативные средства и антипсихотики),

уменьшение непроизвольных движений (атипичные бензодиазепины –

клоназепам и противосудорожные средства – ламотриджин, топира-

мат, вальпроевая кислота).

На сегодняшний день существует проблема оптимизации схем

иммунотерапии. Лечебная тактика в выборе монотерапии или агрес-

сивных подходов должна быть основана на объективной оценке тяже-

сти клинического состояния пациентов и направлена на достижение

неврологического улучшения и минимизацию побочных эффектов.

Прогноз у больных с ПОМА зависит от тяжести заболевания в

дебюте, количества обострений и своевременного начала патогенети-

ческой терапии. Даже при успешном лечении синдрома 70–90% детей

остаются инвалидами из-за резидуальных явлений болезни. Сохраня-

ются агрессивное поведение, дефицит внимания, задержка психиче-

ского и речевого развития, диссомния, депрессия, обессивно-компуль-

сивные растройства. Необходимо регулярное пожизненное проведе-

ния нейрореабилитационных мероприятий, социальной и психической

адаптации пациентов, специализированного обучения.

3.4. Паранеопластический синдром

зрительных расстройств

Паранеопластическая ретинопатия – это прогрессирующая ауто-

иммунная дегенерация сетчатки и зрительного нерва без инвазии глаз-

ного яблока злокачественной опухолью.

Первые клинические случаи «дегенерации фоторецепторов как

отдаленного эффекта рака» были описаны в 1976 г. Sawyer и его уче-

никами.

Паранеопластическая ретинопатия охватывает популяцию паци-

ентов с гетерогенными соматическими опухолями (МКРЛ, РМЖ, рак

матки, меланома) и клиническими особенностями и, вероятно, имеет

https://t.me/medicina_free

более чем один патогенетический механизм. Выделяют три клиниче-

ских синдрома:

– рак-ассоциированная ретинопатия;

– меланома-ассоциированная ретинопатия (МАР);

– паранеопластическая нейропатия зрительного нерва.

3.4.1. Рак-ассоциированная ретинопатия

На сегодняшний день в мире зарегистрировано около 100 случаев

рак-ассоциированной ретинопатии. Заболевание встречается в любом

возрасте с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Причинная ма-

лигнизация, патогномоничная для синдрома – МКРЛ, реже – гинеко-

логический рак.

Прогрессирующее безболезненное ухудшение зрения с фотосен-

сибилизацией связано с реакцией онконевральных anti-recoverin анти-

тел и фоторецепторного белка сетчатки глаз – радопсина, приводящей

к воспалительной инфильтрации и дисфункции палочек и колбочек.

Также известны и другие аутоантитела против ретинальных белков

(anti-enolase, anti-tubby–like protein 1, anti-photoreceptor,

antipolypyrimidine tract binding protein-like protein, anti-65-kDA heat

shock cognate protein 70), из которых только для anti-enolase антител

доказана роль в патогенезе болезни и причастность к процессам деге-

нерации клеток ганглионарного слоя сетчатки. Недавно проведенное

исследование с использованием биологических образцов 193 пациен-

тов из разных стран мира, страдающих ретинопатией, из которых

52 человека имели диагностированный системный рак, показало, что

аутоантитела оказывают идентичные цитотоксические эффекты в сет-

чатке глаз исследуемой выборки. Независимо от наличия либо отсут-

ствия рака и типа антител, механизм индуцированного апоптоза рети-

нальных клеток и дальнейшие патоморфологические изменения в сет-

чатке абсолютно одинаковы.

Зрительные нарушения предшествуют манифестации рака за не-

сколько месяцев или даже лет (самый длительный период, описанный

в мировой литературе – 11 лет) у 50% пациентов. Неврологические

симптомы в большинстве случаев развиваются подостро. Транзитор-

ные эпизоды снижения зрения на начальных стадиях рак-ассоцииро-

ванной ретинопатии сменяются неуклонным его прогрессированием

вплоть до слепоты в течение нескольких недель или месяцев. У части

пациентов в дебюте заболевания может иметь место монокулярная по-

теря зрения, которая, прогрессируя, поражает оба глаза.

https://t.me/medicina_free

Для данного синдрома характерна специфическая триада симпто-

мов:

1) нарушение светочувствительности глаз:

– светобоязнь на начальных этапах болезни,

– никталопия (куриная слепота) и удлинение зрительной адапта-

ции к темноте при прогрессировании синдрома;

2) круговые скотомы;

3) уменьшение калибра ретинальных артерий при офтальмоскопии

в сочетании со снижением либо отсутствием биопотенциалов

активности фоторецепторных клеток на электроретинограмме.

Двусторонний характер поражения, сывороточные anti-recoverin

антитела, флуоресцентная ангиография, электрофизиологические и

нейровизуализационные исследования помогают дифференцировать

ретинопатию, связанную с карциномой, с рядом заболеваний (табл. 8).

Таблица 8

Дифференциальная диагностика

паранеопластической ретинопатии

Лептоменингеальные метастазы рака

Зрительные расстройства на фоне химиолучевого лечения

Аутоиммунная ретинопатия при системной красной волчанке и ревматоидном

артрите

Болезнь Штаргардта (Stargardfs disease)

Идиопатическая ретинопатия

Пигментный ретинит

Колбочковая дистрофия

Окклюзия мелкой ветви вены сетчатки

Окклюзия мелкой ветви артерии сетчатки

Токсическая ретинопатия

Реперфузия окклюзии центральной артерии сетчатки

Такие методы лечения рак-ассоциированной ретинопатии, как ре-

зекция злокачественной опухоли, применение стероидных препаратов,

плазмафереза и ВВИГ оказались неэффективными, их роль в улучше-

нии прогноза заболевания не доказана. Несмотря на это, долгосрочная

иммуносупрессия остается основой терапии. Предложены комбина-

ции кортикостероидов, плазмафереза и ВВИГ, которые предположи-

тельно уменьшают титр циркулирующих в крови онконевральных ан-

тител и способствуют относительной стабилизации неврологических

https://t.me/medicina_free

симптомов болезни на какое-то время. Прогноз для пациентов небла-

гоприятный, потери зрения избежать не удается.

Диагноз рак-ассоциированной ретинопатии не может быть осно-

ван на идентификации только anti-recoverin антител. Рекомендовано

проводить более обширное иммунологическое тестирование пациен-

тов (более, чем на одно антитело). В ЦСЖ пациентов с рак-ассоцииро-

ванной ретинопатией выявляют лимфоцитарный плеоцитоз, умерен-

ное повышение белка и высокий уровень IgG.

Оптическая когерентная томография, позволяющая проводить

неинвазивную визуализацию нормальной сетчатки и патологических

ее состояний, в настоящее время широко признана в качестве стан-

дартного диагностического инструмента в клинической практике.

3.4.2. Меланома-ассоциированная ретинопатия

В отличие от рак-ассоциированной ретинопатии потеря зрения у

пациентов с меланомой кожи развивается после диагностики опухоли.

Период от клинической манифестации рака до возникновения невро-

логических симптомов составляет от двух месяцев до 19 лет. Возраст

заболевших старше 60 лет. Соотношение мужчин и женщин в популя-

ции составляет 4,7:1,10. Синдром встречается довольно редко. По по-

следним эпидемиологическим данным за период с 1992 г. по 2015 г. в

мире насчитывалось только 25 пациентов с МАР.

Иммунологические исследования указывают на то, что в основе

патогенетических механизмов болезни лежит принцип антигенной ми-

микрии, свойственный ПНС. Идентифицированные anti-rod антитела

реагируют с антигенными эпитопами клеток меланомы и рецепторами

постсинаптической мембраны биполярных клеток сетчатки глаза,

нарушая нейрональную передачу светового сигнала. В последние годы

ученые, используя экспериментальные модели МАР у мышей, дока-

зали иммунологическую гетерогенность синдрома. МАР опосредована

клеточным и гуморальным иммунным ответом на ряд антигенов, свой-

ственных рак-ассоциированной ретинопатии. Кроме того, имеет место

вовлечение в патологический процесс зрительного нерва.

На аутопсии у пациентов с МАР обнаруживают патологические

изменения в области желтого пятна, выраженную дегенерацию фото-

рецепторных клеток и пигментного эпителия, снижение плотности би-

полярных нейронов во внутреннем ядерном слое сетчатки.

Клинические проявления ретинопатии, ассоциированной с мела-

номой, имеют ряд особенностей. В начале заболевания острота зрения

https://t.me/medicina_free

и цветовое восприятие у таких пациентов не нарушены, характерны

внезапные мерцающие фотопсии, никталопия и легкое сужение полей

зрения. При прогрессировании патологического процесса развивается

двусторонняя слепота.

Электроретинография демонстрирует снижение электрической

активности и амплитуды фотопической b-волны, ассоциированной с

поляризацией биполярных нейронов сетчатки, а также в ряде случаев

снижение амплитуды негативной a-волны, отражающей функцию фо-

торецепторов. У некоторых пациентов с МАР регистрируют диффуз-

ную потерю как a-, так и b-волн.

На начальных стадиях болезни осмотр глазного дна обычно не

выявляет патологии. В дальнейшем могут быть видны хориоретиналь-

ные атрофические изменения.

Специфические антитела в сыворотке крови пациентов с мела-

нома-ассоциированной ретинопатией можно обнаружить только мето-

дом непрямой иммуногистохимии. Метод Western-blotting в данном

случае не является специфичным. Ученые объясняют это тем, что

МАР-специфические ретинальные антигены могут быть не белками, а

ганглиозидами, протеогликанами, липидами, углеводами или комби-

нацией этих веществ. Поэтому возможны модификация аминогрупп

параформальдегидом, денатурация додецилсульфатом натрия и зате-

нение МАР-специфического антигена неспецифически окрашенным

компонентом.

Мировой опыт лечения паранеопластической ретинопатии, ассо-

циированной с меланомой свидетельствует о безуспешности суще-

ствующих подходов. Циторедуктивная терапия (полная метастазэкто-

мия) и хирургическое лечение первичной злокачественной опухоли с

последующей адъювантной иммунотерапией ВВИГ выбрана в каче-

стве единственной стратегии лечения. Несмотря на распространенное

мнение, что течение MAR остается стабильным и непрогрессирую-

щим, прогноз заболевания неблагоприятный и большинство пациен-

тов с течением времени теряет центральное зрение.

3.4.3. Паранеопластический зрительный неврит

Паранеопластический зрительный неврит – аутоиммунное воспа-

лительное заболевание, ассоциированное с anti-CV2 антителами и

МКРЛ, встречающееся исключительно как симптом ПЭМ.

Острое или подострое начало и прогрессирующее течение бо-

лезни приводит к двусторонней потере зрения с выраженным отеком

https://t.me/medicina_free

диска зрительного нерва на глазном дне без признаков компрессии и

инфильтрации. Патоморфологически обнаруживают неспецифиче-

скую периваскулярную воспалительную инфильтрацию и демиелини-

зацию аксонов.

МРТ орбиты и головного мозга позволяет исключить метастати-

ческую, ишемическую, травматическую, воспалительную и прочую

этиологию нейропатии зрительного нерва (табл. 9). Флуоресцентная

ангиография также имеет вспомогательную роль в дифференциальной

диагностике синдрома.

Своевременное лечение рака является единственной эффектив-

ной терапией болезни. Потеря зрения как правило необратима.

Таблица 9

Дифференциальная диагностика

паранеопластического зрительного неврита

Опухолевая компрессия зрительного нерва

Компрессия зрительного нерва интраорбитальными метастазами

Карциноматозный менингит

Ишемическое повреждение зрительного нерва

Колбочковая дистрофия

Окклюзия мелкой ветви вены сетчатки

3.5. Паранеопластический синдром

«ригидного человека»

Stiff-men синдром считается исключительно редким и даже пара-

доксальным ПНС. Изучение его основано, в основном, на клиническом

описании отдельных пациентов. Только 5% всех случаев синдрома

«ригидного человека» имеют паранеопластический генез. Соотноше-

ние лиц женского и мужского пола в популяции заболевших состав-

ляет 7:3.

В основе патогенетических механизмов синдрома «ригидного че-

ловека» лежит аутоиммунная реакция на глутаматдекарбоксилазу –

фермент, участвующий в синтезе нейротрансмиттера гамма-амино-

масляной кислоты (ГАМК) и сконцентрированный в бета-клетках под-

желудочной железы и ГАМК-ергических нейронах ЦНС. Anti-GAD ан-

титела обнаруживают в 50–90% случаев stiff-men синдрома не только

паранеопластического, но и идиопатического генеза. В сыворотке

https://t.me/medicina_free

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 56 / 156 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
12.10.20265 Мб0Книга_3151_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20265 Мб0Книга_3153_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3156_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3161_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3162_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3167_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3170_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3174_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3175_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3192_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf