Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

4 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 89 / 159 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Таблица 13

Дифференциальная диагностика

паранеопластического синдрома Ламберта–Итона

Миастения

Миопатия

Болезнь моторных нейронов

Паранеопластическая сенсорно-моторная полинейропатия

Полимиозит

Лечение синдрома направлено на устранение причинного фак-

тора болезни (удаление злокачественной опухоли), проведение имму-

носупрессивной терапии (плазмаферез, ВВИГ, преднизолон, азатио-

прин) и симптоматической терапии (прил. 3). После удаления опухоли

и иммуномодулирующего лечения мышечная слабость быстро регрес-

сирует. Препаратами, улучшающими высвобождение ацетилхолина и

эффективно устраняющими нарушения нервно-мышечной передачи у

пациентов с паранеопластическим LEMS, являются:

– 3,4-диаминопиридин, который блокирует потенциал зависимые

калиевые каналы и удлиняет период деполяризации в нервном

окончании и вольтаж-зависимое поступление кальция, что при-

водит к неспецифическому возбуждающему эффекту на холинер-

гическую систему (эффективен у 80% пациентов);

– гуанидин (не нашел широкого использования вследствие высо-

кой токсичности и побочным воздействием на почки и костный

мозг);

– ингибиторы ацетилхолинестеразы (пиридостигмин) замедляют

активность фермента, повышая там самым уровень ацетилхо-

лина.

Неврологический прогноз для паранеопластического LEMS счи-

тается относительно благоприятным. Несомненно, качество жизни

больных с синдромом снижается, но эффективная иммуносупрессив-

ная терапия и грамотное симптоматическое лечение позволяют мини-

мизировать инвалидизирующие последствия болезни. Средняя про-

должительность жизни пациентов зависит от онкологической патоло-

гии. Поскольку МКРЛ относится к одним из самых агрессивных видов

рака, прогноз для больных часто неблагоприятный и медиана выжива-

емости составляет 17–24 месяцев.

https://t.me/medicina_free

5.2. Паранеопластический дерматомиозит

Дерматомиозит или острый мышечный некроз – аутоиммунное

поражение кожи, поперечнополосатой и гладкой мускулатуры и сосу-

дов мелкого калибра. Частота встречаемости дерматомиозита состав-

ляет 1,8 случаев на 100 000 пациентов в год. Примерно у 25% пациен-

тов заболевание является паранеопластическим. В мировой литера-

туре паранеопластический дерматомиозит (ПДМ) описан при РМЖ,

РЯ, МКРЛ, раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном

раке и лимфоме. Ассоциация синдрома со злокачественной опухолью

наблюдается у мужчин и женщин после 40 лет. ПДМ возникает в сред-

нем за 1–3 года до диагностики рака. Установлена временная корреля-

ция между дерматомиозитом и возникновением онкологического за-

болевания. У мужчин старше 50 лет вероятность развития рака состав-

ляет 71% , у женщин – 24%. Опухолевый скрининг у больных дерма-

томиозитом следует проводить в течение пяти лет от дебюта клиниче-

ских симптомов. В детской популяции случаев ПДМ на сегодняшний

день не зарегистрировано.

Патогенез болезни до конца не изучен. Несмотря на то, что иден-

тифицированы некоторые специфические для синдрома антитела (anti-

Mi-2, anti-Jo1, anti-SRP), серологические биомаркеры аутоиммунных

реакций на общие антигены опухоли и мышечной ткани науке до сих

пор неизвестны. На аутопсии обнаруживают генерализованное пора-

жение скелетных мышц с очагами некроза, фиброза, кальциноза. Вос-

палительные инфильтраты, состоящие из макрофагов, В-клеток и

CD4+ Т-клеток, располагаются периваскулярно или диффузно между

мышечными волокнами. Антитело-опосредованная ангиопатия микро-

циркуляторного русла также, вероятно, приводит к ишемии и некрозу

мышечных волокон и периваскулярной атрофии.Депозиты имму-

ноглобулинов класса IgG и IgM и комплемента (C3, C9 и мембранно-

атакующий комплекс) в небольших кровеносных сосудах являются са-

мыми ранними гистологическими маркерами.

Клинические симптомы паранеопластического дерматомиозита

идентичны таковым у пациентов без онкологических заболеваний:

– кожные проявления (гелиотропная сыпь с периорбитальным оте-

ком и эритематозные чешуйчатые повреждения над суставами,

язвы и кожный зуд) обычно предшествуют неврологическому де-

фициту;

https://t.me/medicina_free

– слабость проксимальных мышц туловища и конечностей, про-

грессирующая в течение нескольких недель или месяцев;

– затруднения при удерживании головы в связи с поражением

мышц шеи;

– симптом «автобуса» (пациенты не могут самостоятельно встать,

сесть, поднять ногу на ступеньку);

– дисфагия при вовлечении в патологический процесс мышц

глотки и пищевода;

– дисфония при поражении мышц гортани;

– диплопия, птоз при поражении мышц глаз;

– гиповентиляция и дыхательная недостаточность при поражении

диафрагмы и межреберных мышц;

– миалгии;

– мышечные атрофии на поздних стадиях болезни;

– сухожильные рефлексы сохранены или ослаблены;

– чувствительность не нарушена;

– суставные симптомы (артралгии или полиартрит, контрактуры

суставов);

– поражение внутренних органов.

Частота выявления антинуклеарных антител у пациентов с ПДМ

достигает 80%. Около 30% больных имеют миозит-специфические

аутоантитела: anti-Mi-2 к ядерной хеликазе, anti-Jo1 к аминоацил-

тРНК-синтетазам, anti-SRP к частиц распознавания сигнала.

Самым чувствительным ферментом в плазме крови пациентов,

коррелирующим с течением болезни, является креатинфосфокиназа

(КФК). Но повышение уровней a2- и γ-глобулинов, серомукоида, фиб-

рина, фибриногена, сиаловых кислот, миоглобина, гаптоглобина, кре-

атина, активности креатинфосфокиназы, трансаминаз, альдолазы

также считаются биохимическими маркерами ПДМ.

На ЭНМГ для синдрома характерны повышенная мышечная воз-

будимость, коротковолновые полифазные потенциалы и фибрилляции

покоя.

МРТ позволяет обнаружить ПДМ на ранней стадии (кожные про-

явления) за счет признаков отека мышечной ткани до появления невро-

логических симптомов (рис. 18). Кроме того данные нейровизуализа-

ции важны для дифференциальной диагностики мышечного воспале-

ния, позволяют правильно выбрать точную локализацию пораженного

мышечного волокна для диагностической биопсии. КТ в данном слу-

чае считается менее чувствительным методом.

https://t.me/medicina_free

Т1

STIR

Рис. 18. МРТ бедра пациента с ПДМ:

на Т1-взвешенных изображениях видна жировая ткань с мышцами темного

цвета; в STIR-режиме здоровые мышцы темного цвета,

а участки воспаленных мышц – более яркие.

Длинная стрелка указывает на воспаление правой прямой мышцы бедра;

короткая стрелка направлена на двуглавую мышцу правого бедра,

яркий ободок вокруг которой соответствует фасциальному

воспалению с неизмененной мышечной структурой (Mammen A.L., 2010)

С помощью УЗИ определяют повышение эхогенности мышц и из-

менения нормальной архитектоники их фасций и межмышечных пере-

городок. Метод также позволяет выявить подкожные кальцинаты.

Гистологическая верификация диагноза является решающей для

ПДМ. При исследовании биопсийного материала (мышц спины или

бедра) типичными для дерматомиозита считаются изменения мышеч-

ных волокон с разрывом сарколеммы, нарушением структуры, порядка

расположения миофибрилл, лизис, иногда тотальный некроз с инфиль-

трацией фагоцитами и пролиферацией фосфолипидных мембран в

сферомембранозных тельцах, признаки регенерации и новообразова-

ния миофибрилл.

https://t.me/medicina_free

Без противоопухолевого лечения ПДМ обычно прогрессирует.

Нет исследований, сравнивающих эффективность иммуносупрессив-

ной терапии онкологических пациентов и пациентов без рака. Поэтому

представляется разумным использовать классические подходы имму-

носупрессивной терапии стратегии (стероиды, цитостатики), а также-

плазмаферез и ВВИГ. После стабилизации неврологических симпто-

мов возможно проведение нейрореабилитационных мероприятий.

Прогноз заболевания крайне неблагориятный. Летальность при

дерматомиозите в первые 2 года развития заболевания достигает 40%,

главным образом, вследствие поражения дыхательной мускулатуры и

желудочно-кишечных кровотечений. Контрактуры и деформации ко-

нечностей приводят к глубокой инвалидизации пациентов. Своевре-

менная интенсивная кортикостероидная терапия подавляет активность

заболевания и существенно улучшает долгосрочный прогноз.

https://t.me/medicina_free

Глава III

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

При выборе тактики ведения пациентов с паранеопластическим

поражением нервной системы не следует забывать о таком специфи-

ческом системном осложнении комбинированного противоопухоле-

вого лечения, как нейротоксичность. Более чем полувековая история

лекарственной терапии рака, наряду с данными об эффективности вли-

яния химиопрепаратов на процессы канцерогенеза, имеет большой

опыт борьбы с неврологическими осложнениями. Проблема остается

актуальной и сегодня. Снижение качества жизни больных за счет усу-

губления тяжести уже существующих неврологических симптомов за-

частую вводят врача в заблуждение относительно правильной оценки

эффективности выбранных подходов в лечении ПНС. Большая группа

современных высокоэффективных цитостатиков в 97% случаев инду-

цирует клинически значимые дозолимитирующие проявления нейро-

токсичности, что не редко приводит к отсрочке очередных циклов ХТ

или прекращения лечения. Учитывая линейную зависимость между

прогрессированием рака и иммуно-опосредованным поражением

нервной системы в организме пациента, масштаб проблемы очевиден.

На фоне проведения противоопухолевой ХТ возможно как изоли-

рованное, так и сочетанное поражение центральной, периферической

и вегетативной нервной системы (табл. 14). Механизмы возникнове-

ния различных видов нейротоксичности остаются до конца неизучен-

ными, что делает течение неврологической болезни непредсказуемым,

а ее исход – плохо прогнозируемым.

1. ИНДУЦИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЕЙ

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ

Самым распространенным осложнением лекарственной терапии

злокачественной опухоли является периферическая токсическая поли-

нейропатия сенсорного, моторного или смешанного типа. Поражение

периферических нервов приводит к нарушению повседневной дея-

тельности пациентов, утрате функций и значительно снижает качество

https://t.me/medicina_free

жизни. С учетом того, что эффективное лечение онкологической пато-

логии увеличивает продолжительность жизни пациентов, долгосроч-

ные последствия периферической нейротоксичности ХТ становятся

все более важными.

Степень выраженности неврологических нарушений варьируют в

зависимости от вида химиотерапевтического агента, дозировки и гра-

фика лечения, продолжительности терапии, одновременного введения

более одного нейротоксичного препарата (например, комбинация кар-

боплатина с паклитакселом) и коморбидных состояний пациента, ко-

торые предполагают поражение нервной системы. К группе риска от-

носятся больные, страдающие сахарным диабетом, алкоголизмом и па-

циенты, получающие другие нейротоксичные лекарственные препа-

раты.

Таблица 14

Нейротоксичность цитостатиков

Центральная

Периферическая

Вегетативная

метотрексат (ВД, и/т)

цисплатин

паклитаксел

винкристин

l-аспарагиназа

этопозид

прокарбазин

цитарабин

циклофосфамид

фторурацил

кармустин

флюдарабин

тиофосфамид

ифосфамид

винкристин

винорельбин

винбластин

цисплатин

оксалиплатин

паклитаксел

доцетаксел

этопозид

тенипозид

цитарабин

прокарбазин

винкристин

цисплатин

иринотепкан

На сегодняшний день для оценки тяжести неврологических симп-

томов после проведения противоопухолевой ХТ используют критерии

нейротоксичности NCI-CTC (версия 3.0):

– I степень тяжести: снижение либо утрата сухожильных рефлек-

сов и парестезии, но без потери функции;

– II степень тяжести: сенсорные нарушения и парестезии, включая

покалывание с нарушением функций конечностей, но не влияю-

щие на повседневную активность;

https://t.me/medicina_free

– III степень тяжести: сенсорные нарушения и парестезии, влияю-

щие на повседневную активность;

– IV степень тяжести: постоянные сенсорные нарушения инвали-

дизирующего характера.

К противоопухолевым препаратам с доказанной периферической

нейротоксичностью относятся:

– таксаны (доцетаксел, паклитаксел);

– производные платины (оксалиплатин, цисплатин и карбоплатин);

– винкаалкалоиды (винкристин, винбластин и винорелбин);

– талидомид и бортезомиб.

Заболеваемость ХТ-индуцированной полинейропатией состав-

ляет от 10 до 100% случаев при лечении таксанами и производными

платины.

В настоящее время укрепилось предположение, что поражение

периферических нервных волокон есть результат нарушения микроту-

булярной архитектоники аксонов наряду с прямым повреждением их

дистальных отделов и дорсальных ганглиев (аксонопатия). Диффузная

или сегментарная демиелинизация нейронов (миелопатия) или дегене-

рация их тел (нейронопатия) встречаются значительно реже. В отличие

от ЦНС, периферические аксоны и дорсальные ганглии не имеют ге-

матоэнцефалического барьера, что позволяет метаболитам цитостати-

ков проникать в нервные волокна путем прямой диффузии из окружа-

ющей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая

повреждение. В связи с тем, что тела двигательных нейронов располо-

жены в передних рогах спинного мозга и защищены гематоэнцефали-

ческим барьером от патогенного воздействия противоопухолевых

агентов, манифестация нейросенсорных симптомов встречается чаще

по сравнению с двигательными нарушениями.

Патогенетический механизм нейробиологических нарушений

для разных классов противоопухолевых препаратов имеет свои осо-

бенности (табл. 15). Производные платины являются алкилирующими

агентами, ингибирующими синтез и репликацию ДНК. Препараты

нарушают аксональный транспорт и, как следствие, вызывают апоптоз

сенсорных нейронов. В основе патогенеза аксональной дегенерации

периферических нервных волокон при ХТ таксанами и винкаалкалои-

дами лежит повреждение внутриклеточного белка тубулина, который

играет ведущую роль в обеспечении нормальной физиологии нервной

системы. Антитубулиновые цитостатики стабилизируют микротру-

https://t.me/medicina_free

бочки и предотвращают их деполимеризацию, что препятствует дина-

мической физиологической реорганизации микротубулярной сети.

Наряду с описанными механизмами в патогенезе неврологической бо-

лезни немаловажную роль играет окислительный стресс. Электронная

микроскопия свидетельствует о том, что производные платины и так-

саны индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток кровеносных сосу-

дов с последующей ишемией нервных волокон.

Таблица 15

Потенциальные триггерные механизмы

нейротоксичности противоопухолевых препаратов

Лекарственный

агент

Механизмы нейротоксичности

Карбоплатин

нарушение аксонального транспорта

индукция

апоптоза эндоте-

лиальных клеток

с последующей

ишемией пери-

ферических не-

рвов

Цисплатин

индукция апоптоза сенсорных нейро-

нов

Оксалиплатин

окислительный стресс

Доцетаксел

нарушение деполимеризации микро-

трубочек и индукция окислительного

стресса

Паклитаксел

Бортезомиб

ингибирование протеасом

Присутствие нейроиммунных механизмов в патогенезе ХТ-инду-

цированной полинейропатии подтверждают результаты эксперимен-

тальных исследований последних лет. В ответ на токсическое повре-

ждение нервной системы, вызванное противоопухолевыми лекар-

ственными препаратами, возникает нейрональная моноцитарно-мак-

рофагальная инфильтрация с продукцией цитокинов (TNFα, IL1β, IL6),

хемокинов (CX3, CL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 и CXCL8), брадики-

нина, простогландинов и оксида азота. Шванновские клетки претерпе-

вают фенотипические изменения и начинают высвобождать TNFα,

IL1β, IL6 и простагландины (PGE2) и IL10 в попытке уравновесить

процесс повреждения, тем самым защищая аксоны от дальнейшей де-

генерации. Установлена защитная роль нейротрофических факторов

(BDNF, NGF).

Поражение периферических нервов и дорсальных ганглиев, не

имеющих гематоэнцефалического барьера, происходит в 97% случаев

https://t.me/medicina_free

при использовании высоких доз цитостатиков. При этом в первую оче-

редь страдают сенсорные волокна верхних конечностей, что клиниче-

ски манифестируется сенсорными симптомами:

– симметричные парестезии, дизестезии, гипестезии в дистальных

отделах конечностей у 90% пациентов;

– невропатическая боль возникает у 40% пациентов (жгучая, высо-

кой интенсивности сохраняется почти у половины пациентов

даже через 6 месяцев после прекращения ХТ);

– полиневротический тип расстройства поверхностной чувстви-

тельности (по типу «носков» и «перчаток»);

– расстройство глубокой чувствительности (псевдоатетоз и сенсор-

ная атаксия) присоединяются через несколько недель от начала

ХТ.

Моторные признаки полинейропатии на фоне проведения проти-

воопухолевого лечения характеризуются слабостью и атрофией мышц

конечностей, гипорефлексией либо арефлексией, нарушением по-

ходки.

Поражение вегетативных нервных волокон включает ортостати-

ческую гипотензию, обмороки, дистальный ангидроз или гипергидроз,

аритмии, сухость слизистых облочек глаз и ротовой полости, наруше-

ние моторики желудочно-кишечного тракта (запор или диарея), нару-

шение функции мочевого пузыря (недержание мочи).

Золотым стандартом в диагностике ХТ-индуцированной поли-

нейропатии является ЭНМГ. Биопсия n. suralis чаще проводится у па-

циентов, подозрительных в отношении наследственных полинейропа-

тий.

У онкологических больных с ППНП, получающих курсы ХТ,

один патологический процесс усугубляет другой. Дифференцировать

их можно прежде всего по анамнестическим данным. Если полинейро-

патия опухолевого генеза возникает как минимум за 6 месяцев до диа-

гностики рака, ассоциированного с ПНС, то клиническая манифеста-

ция полинейропатии токсического генеза возникает через несколько

часов после внутривенного введения цитостатиков или через не-

сколько дней на фоне перорального приема препарата. Данные ЭНМГ,

проведённой до и после ХТ, также могут прояснить ситуацию и пока-

зать, какие именно нарушения в периферических нервных волокнах

вызвали противоопухолевые лекарственные агенты.

Лечение ХТ-индуцированной периферической нейропатии в

настоящее время преимущественно симптоматическое. Решающее

https://t.me/medicina_free

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 89 / 159 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
12.10.20265 Мб0Книга_3151_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20265 Мб0Книга_3153_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3156_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3161_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3162_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3167_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3170_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3174_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3175_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3192_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf