Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

4 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 / 152 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Первое упоминание о неизвестных науке антителах, реагирую-

щих с клетками Purkinje мозжечка, в сыворотке крови пациента с лим-

фомой Ходжкина встречается в работах Trotter в 1976 г.

В 1980-х гг. американский ученый Jerom B. Posner и его коллеги

описали иммунологическую связь между специфической нейрональ-

ной дегенерацией и раком, обнаружив у пациентов высокий титр анти-

тел, циркулирующих в крови и ЦСЖ, которые распознают белки, экс-

прессированные в клетках опухоли и в нейронах, подвергшихся деге-

нерации (рис. 4).

Рис. 3. Frank Macfarlane Burnet

(1899–1985)

Рис. 4. Jerom B. Posner

(род. 24 марта 1932)

Огромный вклад в понимание феномена опухолевой болезни внес

советский иммунолог и вирусолог Л.А. Зильбер (рис. 5), дав положи-

тельный ответ на ключевой для науки вопрос – экспрессирует ли опу-

холь принципиально новые антигены или нет. В середине ХХ века в

своей лаборатории он применил методику сенсибилизации экспери-

ментального животного тканью опухоли с целью получения гумораль-

ного иммунного ответа с целым спектром специфических антител, а

затем проводил десенсибилизацию нормальной тканью того же ор-

гана. На повторное введение гомогената опухоли экспериментальное

животное отвечало анафилактическим шоком в случае наличия в опу-

холи специфических антигенов. Разница оказалась существенной, в

https://t.me/medicina_free

результате был сделан вывод об антигенном различии опухолевой и

нормальной ткани. Полученные антисыворотки затем использовались

для выявления специфических антигенов опухоли у человека.

В 1977 г. В.Я. Фель вместе с генетиком профессором Ю.М. Оле-

новым создали лабораторию цитологии опухолевого роста, где впер-

вые применили метод, позволяющий охарактеризовать уровень актив-

ности эффекторных клеток спонтанного иммунитета – естественных

киллерных клеток различного происхождения. Антигены, за счет ко-

торых осуществляется антигенная дивергенция, были отнесены в от-

дельную группу и обозначены как гетероорганные антигены, (анти-

гены, присущие тканям, не гомологичным опухоли).

Поликлональные антитела, синтезированные в ответ на ядерные

антигены, экспрессированные в ЦНС и нейронах спинномозговых ган-

глиев, впервые были выявлены в 1985 г. у двух больных с МКРЛ и

сенсорной нейропатией и названы anti-Hu антителами (по первым бук-

вам имен пациентов). В течение следующих нескольких лет эти анти-

тела были обнаружены у многих больных с диагнозом рак и такими

прогрессирующими неврологическими синдромами, как мозжечковая

атаксия, лимбический энцефалит, стволовой энцефалит, миелит. При

этом ученые описывали, что у онкологических пациентов без невроло-

гической симптоматики титров данных антител обнаружено не было.

Профессор лаборатории молекулярной нейроонкологии Robert

B. Darnel (рис. 6) в 1991 г. назвал специфические белки онконевраль-

ными антигенами и в 1996 г. классифицировал их соответственно био-

логическим характеристикам в четыре категории. На сегодняшний

день науке известны более 30 различных паранеопаластических анти-

генов и антител к ним. Хорошо охарактеризованы и используются в

клинической практике для диагностики ПНС только 6 из них. Факт

того, что многие паранеопластические нарушения связаны с опреде-

ленными типами антинейрональных антител находит подтверждение

во многих зарубежных исследованиях.

Паранеопластический неврологический синдром как самостоя-

тельную нозологическую единицу впервые описал профессор Jerom

B. Posner в 1995 г.

В 2004 г. F. Graus предложил критерии диагностики ПНС, при-

нятые впоследствии специальной европейской комиссией по паранео-

пластическим неврологическим синдромам (Paraneoplastic Neurologi-

https://t.me/medicina_free

cal Syndrome Euronetwork) и используемые в настоящее время в кли-

нической практике врачей двух специальностей – онкологов и невро-

логов (прил. 1).

Рис. 5. Лев Александрович Зильбер

(1894–1966)

Рис. 6. Robert B. Darnel

(род. 29 октября 1957)

Исследования ПНС активно ведутся и по сей день в России и за

рубежом. Учеными изучаются различные аспекты патогенеза, диагно-

стики и лечения болезни. Ведется поиск новых ассоциаций антигенов

с локализацией рака и типом злокачественной опухоли, новых имму-

нологических механизмов скрининга рака на ранних стадиях опухо-

левого процесса, новых методов и схем иммунотерапии в равной сте-

пени эффективных как с точки зрения онкологии, так и с позиции ре-

гресса неврологического дефицита.

2. ПАТОГЕНЕЗ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОГО

НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА

В основе патологии нервной системы у пациентов с ПНС лежит

нейроиммунный конфликт, обусловленный неопластическим процес-

сом, а именно наличием у клеток опухоли и нервной ткани пере-

крестно реагирующих антигенов. Злокачественные клетки, образовав-

https://t.me/medicina_free

шиеся вследствие неопластической трансформации любой ткани орга-

низма кроме нервной, в силу различных причин, начинают эктопиче-

ски синтезировать чужеродные для них нейрональные белки с молеку-

лярной массой 20–80 кДа – паранеопластические антигены. Данные

белки относятся к группе гетероорганных антигенов, то есть антиге-

нов, присущих тканям, не гомологичным опухоли. В норме подобные

нейрональные протеины экспрессированы только внутри или на по-

верхности нейронов. Это биологическое явление носит название «фе-

номен антигенной дивергенции». В ходе многочисленных исследова-

ний гетероорганные антигены были выявлены на мембранах, в ядре и

цитоплазме клеток злокачественных неоплазм. В качестве примера

можно привести протеины HuB, HuC и HuD (human antigens B, C, D),

которые представлены во всех нейронах организма здорового чело-

века, а также в клетках МКРЛ, рака простаты и нейробластомы. Белок

CDR2 экспрессирован в клетках Purkinje мозжечка и злокачественных

клетках у пациентов с РМЖ, МКРЛ и РЯ.

Подобно «вооруженной до зубов армии», иммунная система за-

щищает организм от проникновения «чужаков-патогенов». Поэтому,

экспрессированные в клетках опухоли, расположенной в иммунологи-

чески непривилегированной ткани за пределами нервной системы, па-

ранеопластические антигены распознаются как чужеродные. Возника-

ющий аутоиммунный ответ, реализуя принцип антигенной мимикрии,

направлен как на саму опухоль, так и на нейроны с идентичными эпи-

топами. Синтезируемые онконевральные аутоантитела и специфиче-

ские Т-лимфоциты взаимодействуют с нормальными нейрональными

белками и влекут за собой развитие того или иного неврологического

синдрома. Характерна гибель клеток в пораженных участках нервной

системы с воспалительной инфильтрацией CD4 Т-хелперами и

B-клетками в периваскулярных пространствах и цитотоксическими

CD Т-клетками в интерстициальных пространствах (рис. 7).

Согласно результатам исследований, проведенных в 1996 г.

R. Darnell, иммунитет к онконевральным антигенам является вторич-

ным после выработки успешного противоопухолевого иммунитета в

результате разрушения опухолевых клеток путем апоптоза и получе-

ния доступа к внутриклеточным антигенам (особенно в случае NOVA

и Hu протеинов). В 2004 г. R. Darnell описал, что маленькие мембран-

ные тельца, в которые апоптотические клетки «упаковывают» свои

внутриклеточные антигены, переносят нейрональные белки от умира-

ющих опухолевых клеток к дендритным клеткам, а последние в свою

https://t.me/medicina_free

очередь мигрируют в лимфатические узлы и активируют антиген-спе-

цифический иммунный ответ. В связи с чем очевидно, что в иммуно-

патогенез ПНС вовлекаются эффекторные клетки иммунитета.

Рис. 7. Патогенез паранеопластического неврологического синдрома

Большинство антител, вырабатываемых против ионных каналов

и рецепторов, расположенных на поверхности клеток, являются пря-

мопатогенными. Одного их появления достаточно, чтобы вызвать

неврологические нарушения, и иммунитет против таких онконевраль-

ных антигенов, по-видимому, первичен.

Таким образом, онконевральные антитела являются высокоспе-

цифичными молекулярными маркерами эффективного противоопухо-

левого ответа. Обнаружение антител к нейрональным белкам у паци-

ентов, даже в отсутствие клинических проявлений ПНС, достоверно и

независимо коррелирует с наличием в организме злокачественной опу-

холи.

https://t.me/medicina_free

Каждый онконевральный протеин играет особую роль в нейрон-

ном выживании. Онконевральные антитела разрушают функцио-

нально опасные эпитопы нейрональных белков, приводя к апоптозу

нейронов. Наблюдения ученых показали, что подобный антительный

апоптоз может быть необходимым, но не достаточным, чтобы вызвать

неврологическую дегенерацию, которая клинически очевидна у людей

с ПНС. В1996 г. R. Darnell показал, что лечение, направленное на

уменьшение титра антител в периферической крови пациентов с ПНС,

не в состоянии вызвать положительную динамику в течении заболева-

ния, а пассивная передача антитела или иммунизация животных с ре-

комбинантными белками не в состоянии вызвать болезнь. По этим

причинам была изучена роль клеточного иммунного ответа в патоге-

незе ПНС. Очевидно, что CD8 T-клетки узнают и уничтожают клетки-

мишени, что обеспечивает иммунный механизм для клинических слу-

чаев ПНС. Но присутствие активных T-клеток в теле недостаточно для

развития аутоиммунной неврологической болезни. В 2000 г. M. Albert

и его коллеги обнаружили эти клетки в ЦСЖ пациентов, что вероятно

и является необходимым условием для распространенной деструкции

нейронов, очевидной в большинстве случаев ПНС. Периферические

антитела, так же, как и активированные T-клетки крови в состоянии

проникнуть в ЦНС. Иммуноглобулины класса G (IgG), как полагают,

попадают в ЦСЖ путем пассивной диффузии приблизительно 800:1.

Активация T-клеток в пределах ЦНС, вероятнее всего сопровождается

воспалением, включая производство цитокинов, которые увеличивают

проницаемость гематоэнцефалического барьера, чем еще больше усу-

губляют патологический процесс. Исследование ЦСЖ часто демон-

стрирует плеоцитоз, интратекальный синтез IgG и олигоклональные

полосы, подтверждающие воспалительную или иммуно-опосредован-

ную этиологию болезни.

За последние 20 лет изучения механизмов возникновения и раз-

вития ПНС выявлен ряд закономерностей. Паранеопластическая деге-

нерация ЦНС чаще всего возникает при опухолях, экспрессирующих

нейроэндокринные белки (мелкоклеточная карцинома легкого), пора-

жающих органы с иммунорегулирющими свойствами (тимома), содер-

жащих зрелую или не зрелую нервную ткань (тератомы). Опухоли, ко-

торые происходят из клеток, продуцирующих иммуноглобулины

(В-клеточная лимфома) преимущественно ассоциированы с пораже-

нием периферической нервной системы. При РМЖ чаще всего имеет

https://t.me/medicina_free

место аутоиммунная атака против антигенов сенсорных спинномозго-

вых нейронов, сопровождающаяся дегенерацией клеток спинальных

ганглиев и лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией, которые

могут распространяться на задние корешки, задние столбы спинного

мозга или периферические нервы, а также против клеток двигательных

нейронов передних рогов спинного мозга с демиелинизаций передних

корешков.

3. ОНКОНЕВРАЛЬНЫЕ АНТИГЕНЫ

Онконевральные антигены – это нейрональные белки, эктопиче-

ски синтезируемые клетками некоторых типов злокачественных

неоплазм и запускающие процессы иммуно-опосредованного пораже-

ния нейронов, находящихся на значительном удалении от места рас-

положения опухоли и ее метастазов.

Опухоль-ассоциированные онконевральные белки относятся к

группе гетероорганных антигенов, присущих тканям, не гомологич-

ным опухоли. Появляются они в результате активации в опухолевых

клетках генов, «молчащих» в нормальных клетках. Причины подобной

активации до настоящего времени остаются загадкой для науки. Из-

вестно, что в основе антигенных перестроек в клетках, подвергшихся

неопластической трансформации лежат три феномена:

– антигенного упрощения, то есть снижения синтеза нормальных

клеточных антигенов;

– антигенной реверсии, т. е. ресинтеза эмбрион-специфических ан-

тигенов, характерных для эмбрионального этапа развития кон-

кретной ткани;

– антигенной дивергенции, т. е. появления антигенов, свойствен-

ных другим нормальным тканям.

Согласно одной из гипотез, «молчащие» онконевральные гены

обладают общим согласованным транксрипционным контролем с кле-

точным онкогеном. Другая версия предполагает связь данных генов с

их нейроэктодермальным происхождением, например, при раке лег-

кого.

В Институте Цитологии РАН благодаря многочисленным иссле-

дованиям, проводимым с 1965 г. группой ученых под руководством

В.Я. Фель, данный тип антигенов был выявлен в составе негистоновых

белков хроматина ядра и цитоплазмы при исследовании индуцирован-

https://t.me/medicina_free

ных и перевиваемых гепатоцелюлярных, миогенных и почечных опу-

холей крыс. Множество гетероорганных антигенов было обнаружено

при исследовании опухолей легкого. Так, в 1984 г. Rosen идентифици-

ровал в клетках рака легкого белки, характерные для почек, в 1984 г.

Bernal и Speak – для мочевого пузыря, Nilsson в 1986 г. – для поджелу-

дочной железы.

На сегодняшний день известно около тридцати паранеопластиче-

ских антигенов, которые имеют отношение к антителообразующей

функции у онкологических больных и ассоциированы с поражением

нервной системы. Наиболее изученными являются те из них, которые

проявляют иммуногенность, вызывая при этом характерные клиниче-

ские неврологические симптомы.

В 1996 г. R. Darnell предложил альтернативную схему классифи-

кации, в которой онконевральные антигены сгруппированы соответ-

ственно их функциям и биологическими характеристиками в четыре

категории:

I – нейрон-специфические белки ядра и цитоплазмы, связывающие

рибонуклеиновую кислоту (РНК) – Nova и Hu протеины (RBPs);

II – белки, ассоциированные с синаптическими пузырьками преси-

наптических нервных окончаний – amphiphyzin, glutamicacid decardox-

ylase, β-NAP;

III – белки нервно-мышечного синапса – α-субъединица ацетилхоли-

нового рецептора, β-субъединица или Ca

-канал;

IV – нейрональные белки, участвующие в передачи сигнала –

recoverin, Yo-антиген.

RBPs включают две группы внутриклеточных антигенов – Nova и

Hu белки ядра и цитоплазмы, которые являются основными регулято-

рами экспрессии гена на каждом уровне, включая транскрипцию, про-

цессинг, транспорт, локализацию, стабилизацию и трансляцию.

Семейство RBPsHu-антигенов насчитывает не менее 4 членов, ко-

торые вызывают различные нейродегенеративные расстройства, име-

нуемые как паранеопластические энцефаломиелиты, а также сенсор-

ная нейропатия. В 1991 г. J. Dalmau и его коллеги впервые установили,

что данный вид гетероорганных антигенов поражает преимуще-

ственно задние корешки спинного мозга, спинномозговые ганглии,

реже – мозжечок, ствол мозга, лимбическую систему, двигательные

нейроны и вегетативную нервную систему. Онконевральные Hu-про-

теины высокогомологичны белку ELAV (Embryonic Lethal Abnormal Vi-

https://t.me/medicina_free

sion, ELAV) дрозофилы, экспрессируются в подавляющем большин-

стве случаев МКРЛ, нейробластом, а также при некоторых типах сар-

ком и раке предстательной железы. A. Szaboв 1991 г., K. Sakai в 1993 г.

и G. Manley в 1995 г. использовали антитела, содержащиеся в высокой

концентрации в сыворотке крови и ЦСЖ пациентов с Hu-синдромом,

для клонирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), кодирую-

щей HuC и HuD антигены, которые экспрессированы в нейронах и в

клетках мелкоклеточной карциномы легкого. В 1993 г. T. Levine, а в

1997 г. H. Okano и R. Darnell клонировали третий нейрональный гомо-

лог, названный Hel-N1 или HuB,и ноннейрональный гомолог, назван-

ный HuR или HuA, от ДНК материала человека и мыши. Разрушение

RBPsHu-протеинов может спровоцировать поражение нервной си-

стемы. Anti-Hu антитела направлены против антигенных детерминант

в пределах двух доменов, являющихся эссенциальными для RBPsHuD

антигена. Антигены локализуются в ядрах клеток и в нейронах цен-

тральной и периферической нервной системы. Антитело распознает

один единственный Hu-антиген с последующим нацеливанием на дру-

гие Hu-белки, что отражает развитие и гетерогенность синдрома па-

ранеопластического энцефаломиелита и сенсорной нейропатии. В

ходе многочисленных клинических наблюдений и лабораторных ис-

следований на протяжении десяти лет было отмечено, что высокий

процент пациентов с МКРЛ имеет антительный иммунный ответ на

Hu-антиген в крови при отсутствии неврологической симптоматики

(Dalmauet et al. 1990 г., Grauset et al. 1997 г.). Кроме того, такие паци-

енты имеют эффективный опухолевый иммунитет, выражающийся в

ограничении стадии болезни, хорошем ответе на химиотерапию и бла-

гоприятном прогнозе. В связи с этим в настоящее время существует

гипотеза, что пациенты, имеющие Hu-специфические Т-киллерные

клетки в крови в отсутствие неврологического заболевания, обладают

иммунитетом к Hu-антигену.

Семейство RBPsNova-антигенов (Buckanovich et al. 1993 г., Luque

et al. 1991 г.), вызывая аутоиммунную реакцию организма, приводит к

развитию паранеопластической опсоклонус-миоклонус атаксии

(ПОМА) – синдрома, который описали K. Digreв 1986 г., и N. Ander-

sonв 1988 г., характеризующегося потерей ингибиторов моторной ре-

гуляции глаз, конечностей и туловища. У большинства пациентов,

страдающих ПОМА, в дальнейшем развиваются энцефалопатия и кор-

ковые дефициты от умеренной эмоциональной лабильности до демен-

ции, комы и смерти. ПОМА возникает, прежде всего, в случаях РМЖ,

https://t.me/medicina_free

МКРЛ и рака фаллопиевых труб, сопровождается высоким титром ан-

тител, названных F. Luque в 1991 г. anti-Ri антителами. В 1993 г.

R. Buckanovich и F. Graus показали, что Ri-антисыворотка перекрестно

реагирует с тканью опухоли, полученной от пациентов с ПОМА и с

множеством нейронов, найденных в ЦНС. В 1998 г. Y. Yang и его кол-

леги использовали Ri-антисыворотку, распознающую белки размером

50–55 кДа и 70–80 кДа, для идентификации двух отличных антигенов

ПОМА, определяемых как Nova-1 и Nova-2 соответственно. Иммуно-

гистохимические исследования показали, что Nova-1 и Nova-2 проте-

ины строго нейрон-специфичны, локализованы преимущественно в

ядре и имеют различные региональные представительства в пределах

ЦНС. Nova-1 – ограничитель подкоркового возбуждения в субкорти-

кальной системе, обнаруженный в антисыворотке пациентов с ПОМА,

стволовыми, мозжечковыми расстройствами, поражением мотонейро-

нов спинного мозга, и ассоциированный преимущественно с РМЖ. Его

экспрессия ограничена задним мозгом и спинным мозгом. Nova-2

предпочтительнее экспрессирован в областях, где нет Nova-1, таких

как передний мозг и таламус. Nova-1 и Nova-2 белки имеют широкий

диапазон клеточных функций и участвуют в процессах от метаболизма

РНК в нейронах до формирования нейронального пузырька. Nova-1

протеин предположительно имеет три РНК-связывающие гомологич-

ные KH последовательности. В 1996 г. R. Buckanovich сделал открытие

о том, что во всех изученных случаях ПОМА мишенями паранеопла-

стических антител являются Nova-KH3 антигенные детерминанты.

Аутоиммунные антитела при ПОМА способствуют развитию невроло-

гической болезни, препятствуя способности Nova-белков связать спе-

цифические РНК-мишени, т.е. ингибируют Nova-1-РНК взаимодей-

ствие. В 1997 г. R. Buckanovich и R. Darnell провели исследования свя-

зывания РНК in vitro, в которых генетически очищенная антисыво-

ротка ПОМА препятствовала связыванию РНК рекомбинантным

Nova-протеином. Поскольку RBPsNova-антигены – это исключительно

внутриклеточные белки, полученные результаты обосновывают мо-

дель патогенеза ПОМА, в которой антитела захватываются нейронами,

после этого связываются с Nova-протеинами и разрушают их актив-

ность.

Сигнальные белки представлены recoverinи Yo-антигеном. В

1989 г. C. Thirkill описал синдром опухоль-ассоциированной ретино-

патии – паранеопластической дегенерации нейронов сетчатки, приво-

дящей к слепоте, которая возникает у пациентов с МКРЛ и связана с

https://t.me/medicina_free

<<< < Предыдущая 12 / 152 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
12.10.20265 Мб0Книга_3151_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20265 Мб0Книга_3153_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3156_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3161_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3162_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3167_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3170_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3174_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3175_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3192_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf