Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

4 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 154 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

антител в биологических жидкостях пациентов, подозрительных в от-

ношении ПНС без диагностированного рака. Выявленные антитела,

обладающие 100% специфичностью, не только позволяют безоши-

бочно поставить диагноз ПНС, но и определить направление скри-

нинга патогномоничной злокачественной нозологии. Кроме того, у ча-

сти пациентов обнаруживают не один, а несколько типов антител, что

позволяет заподозрить первично-множественный рак, развивающийся

синхронно или метасинхронно. Антителопозитивный ПНС после

успешной эрадикации рака и проведении иммунотерапии может сви-

детельствовать о рецидиве злокачественной опухоли либо о наличии

конкурирующей опухоли.

Для определения аутоантител класса IgG к шести хорошо охарак-

теризованным нейрональным антигенам (amphiphysin, CV2.1, PNMA2,

Ri, Yo и Hu) в сыворотке или плазме крови и ЦСЖ пациентов in vitro

на сегодняшний день используют методы иммунопреципитации, им-

мунофлюоресценции и иммуноблоттинга. В клинической практике

наиболее удобным и быстрым считается метод качественного имму-

ноблоттинга с использованием тестовых стрипов с нанесенными на

них полосами высокоочищенных антигенов (рис. 10 Б). Согласно ре-

комендациям Немецкой неврологической ассоциации, аутоантитела,

ассоциированные с ПНС, лучше определять как минимум двумя неза-

висимыми методами. Например, результаты качественного теста West-

ern-blotting следует сравнивать с результатами непрямого иммуно-

флюоресцентного теста. Практическая проблема состоит в том, что он-

коневральные антитела идентифицируют в 70% случаях, тогда как

30% пациентов с ПНС остаются серонегативными.

Исследование ЦСЖ позволяет обнаружить, кроме онконевраль-

ных антител, воспалительные изменения (лимфоцитарный плеоцитоз

и повышенный уровень белка) и/или олигоклональные полосы у 90%

пациентов с ПНС. При этом отмечено, что выраженность лимфоцитар-

ного плеоцитоза имеет временную зависимость и встречается у 50%

больных в первые три месяца от дебюта неврологических симптомов,

и только у 30% в дальнейшем периоде болезни. Уровень белка с тече-

нием временем наоборот увеличивается. Цитологическое исследова-

ние ликвора у лиц с диагностированной опухолью важно проводить

для исключения распространенного метастатического процесса.

Нейровизуализация оправдана и полезна для диагностики и диф-

ференциальной диагностики ПНС. Магнитно-резонансная томография

https://t.me/medicina_free

(МРТ) головного и спинного мозга высокого разрешения с контрасти-

рованием прежде всего позволяет исключить демиелинизирующие, со-

судистые и инфекционные причины поражения ЦНС, а также метаста-

тический процесс. МРТ-картина без отклонений от нормы не исклю-

чают диагноза ПНС. Так, например, МРТ-визуализация головного

мозга способна диагностировать лимбический энцефалит и продемон-

стрировать мозжечковую атрофию только через несколько месяцев по-

сле начала ПНС. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) явля-

ется более информативным параклиническим методом диагностики

ПНС. При этом, многолетние клинические наблюдения показали, что

чувствительность и специфичность ПЭТ ниже у пациентов без цирку-

лирующих в крови и ЦСЖ онконевральных антител, чем у антителопо-

зитивных пациентов.

Электрофизиологическое исследование нейромышечного аппа-

рата имеет огромное диагностическое значение при паранеопластиче-

ском поражении периферической нервной системы, спинного мозга и

нервно-мышечного аппарата. Электронейромиография (ЭНМГ), как

объективный метод исследования, впервые использовал H. Piper в

1907 г. Но распространение в клинической практике метод получил

лишь в 30-е годы прошлого столетия. В 1948 г. R. Hodes предложил

методику определения скорости распространения возбуждения (СРВ)

по двигательным волокнам периферических нервов в клинических

условиях. В том же году M. Dawson и G. Scott разработали методику

определения СРВ по афферентным волокнам периферических нервов,

что и положило начало ЭНМГ как широко используемому инструмен-

тальному диагностическому методу.

ЭНМГ представляет собой комплекс электрофизиологических

методов оценки функционального состояния нервно-мышечной си-

стемы, основанный на регистрации и анализе биоэлектрической актив-

ности мышц и периферических нервных волокон. Метод позволяет

проводить топическую и дифференциальную диагностику при любом

уровне поражения нервно-мышечного аппарата различной этиологии:

– первично-мышечные поражения (миопатии, полимиозиты, мио-

тония и миотонические синдромы);

– синаптические поражения – нарушения нервно-мышечной пере-

дачи (миастения и миастенические синдромы);

https://t.me/medicina_free

– невральные (невропатии инфекционно-воспалительного, токси-

ческого, паранеопластического и др. происхождения, полиради-

кулоневропатии, травматические повреждения нервных воло-

кон);

– нейрональные поражения (спинальная амиотрофия, боковой мио-

трофический склероз, сирингомиелия);

– спинальные сегментарные поражения;

– центральные и проводниковые поражения.

В настоящее время исследование биоэлектрических потенциалов

проводится с помощью компьютерного электронейромиографа и

включает поверхностную, игольчатую и стимуляционную ЭНМГ.

Для диагностики поражения периферических нервов паранеопла-

стического генеза чаще используется стимуляционная методика

ЭНМГ, позволяющая:

– определять скорость проведения возбуждения по двигательным и

чувствительным нервным волокнам, уточнять характер (аксоно-

патия или миелопатия) и локализацию патологического процесса

на протяжении нерва;

– регистрировать и анализировать F-волну и Н-рефлекс, судить о

вовлечении в патологический процесс корешков и мотонейронов

передних рогов спинного мозга;

– определять декремент-тест, исследовать и оценивать нервно-мы-

шечную синаптическую передачу.

ЭНМГ позволяет достоверно диагностировать поражение пери-

ферической нервной системы и нервно-мышечного аппарата при зло-

качественных опухолях и определить характер этого поражения.

Кроме того, при повторных исследованиях метод предоставляет воз-

можность наглядно увидеть динамику патологического процесса на

фоне иммуномодулирующей терапиии противоопухолевого лечения.

Скрининг злокачественной опухоли, ассоциированной с ПНС,

предшествующим ее клинической манифестации, должен осуществ-

ляться в соответствии с европейскими рекомендациями, принятыми в

2011 г. (прил. 2). В случаях, когда все диагностические тесты остаются

отрицательными, рекомендуется повторять оценку с интервалом от

3 до 6 месяцев в течение 2–3 лет.

https://t.me/medicina_free

2. ЛЕЧЕБНАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ

ТАКТИКА ПРИ ПНС

Тактика лечения пациентов с ПНС зависит главным образом от

типа нейрональных аутоантител, опосредующих поражение нервной

системы. Патогенетически обосновано, что пациенты с антителами к

внутриклеточным антигенам имеют низкую приверженность к имму-

номодулирующей терапии. Синдромы с антителами против функцио-

нально значимых антигенов на поверхности нейронов, как правило,

более чувствительны к иммуносупрессивному лечению.

Единых принципов и стандартов лечения ПНС до настоящего

времени нет. Учитывая прямую зависимость между развитием ПНС и

раком, основной принцип лечения – радикальное удаление злокаче-

ственной опухоли. Существует мнение, что снижение титров онконев-

ральных антител в сыворотке крови пациентов подавляет противоопу-

холевый иммунитет и способствует прогрессированию рака. Однако

подобная точка зрения научно не подтверждена.

За все время изучения синдрома не проводилось систематических

исследований, касающихся оценки иммуносупрессивной терапии и до

сих пор не существует данных о ее эффективности с высоким уровнем

доказательности. Многолетний клинический опыт свидетельствует о

том, что сочетание иммуномодулирующего и противоопухолевого ле-

чения позволяет добиться клинической ремиссии, регресса неврологи-

ческих симптомов и снижения инвалидизации у пациентов с ПНС

(прил. 3). Внутирвенные иммуноглобуллины (ВВИГ), плазмаферез и

кортикостероиды считаются первой линией иммуномодулирующей

терапии ПНС. Иммунодепрессанты (азатиоприн, метотрексат, циклос-

порин А, такролимус, микофенолатамофетил) применяются при неэф-

фективности стероидов, возникновении тяжелых осложнений, побоч-

ных эффектах или противопоказаниях к гормонотерапии. Монокло-

нальные антитела также считаются препаратами второй линии.

Первые научные сообщения об эффективности терапии ВВИГ

при паранеопластическом поражении нервной системы датируются в

литературе 1993 г. (Moll et al.). У женщины 44 лет с симптомами ПМД

после комбинированного противоопухолевого лечения билатеральной

карциномы молочной железы клиническое улучшение отмечалось уже

на 4-е сутки 5-дневного курса терапии ВВИГ, вводимыми в дозе

0,4 г/кг массы тела. ВВИГ не влияют на титр нейрональных аутоанти-

тел в сыворотке кроки и ЦСЖ, но обладают способностью подавлять

https://t.me/medicina_free

активацию Т-клеток и другими иммуномодулиющими эффектами. Ре-

зультаты клинических наблюдений применения ВВИГ показали

наибольшую эффективность лечения не позднее, чем через 1–2 месяца

от дебюта неврологических симптомов. Длительный период от мо-

мента возникновения признаков поражения нервной системы до

начала терапии ВВИГ, вероятно, является одной из причин резистент-

ности пациентов к лечению.

Плазмаферез позволяет элиминировать циркулирующие в крови

(но не в ЦСЖ) пациентов онконевральные аутоантитела путем полного

удаления какой-то части плазмы крови вместе со всеми находящимися

в ней патологическими продуктами. В связи с этим его применение

оправдано только в случаях паранеопластического поражения перифе-

рической нервной системы и нервно-мышечного аппарата. Кроме того,

метод не эффективен у пациентов с anti-Hu и anti-Yo ассоциирован-

ными синдромами и не влияет на клеточно-опосредованный иммун-

ный ответ. Один обмен удаляет 3–5 л плазмы и снижает количество

циркулирующих IgG приблизительно на 45% от исходного. Обычно

курс плазмафереза включает 10–15 обменов на основе объема плазмы

пациента. Стандартный режим лечения – три обмена в неделю в тече-

ние трех недель, затем 2 раза в неделю в течение трех недель, затем

однократно еженедельно в течение нескольких недель или до тех пор,

пока не будет получен клинический ответ.

Для пациентов с быстро прогрессирующим неврологическим де-

фицитом предложены различные агрессивные схемы лечения, состоя-

щие из комбинаций высоких доз кортикостероидов, цитостатических

и цитотоксических иммуносупрессантов (азатиоприн, микофенолат,

мофетил, циклоспорин), моноклональных антител (алемтузумаб, ри-

туксимаб, фликсимаб) и ВВИГ.

Науке известны случаи, когда у пациентов с ПНС выздоровление

наступало спонтанно или возникало сразу после эрадикации злокаче-

ственной опухоли без иммуносупрессивной терапии. Существуют

также примеры прогрессирования болезни не смотря на использование

всех существующих методов лечения.

Мониторинг титров онконевральных антител позволяет оценить

ответ на иммуномодуляцию, контролировать аутоиммунный процесс

и обеспечить персонализированный подход к лечению ПНС.

Комплексное паллиативное лечение ПНС может быть эффектив-

ным. Учитывая возможность лекарственной индукции опухолевого

https://t.me/medicina_free

процесса и скомпрометированный иммуно-аллергический статус па-

циентов, необходим персонализированный подход в выборе лекар-

ственных препаратов с учетом сопутствующих заболеваний и факто-

ров риска в каждом конкретном случае.

3. ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЦНС

3.1. Паранеопластический энцефаломиелит

Паранеопластический энцефаломиелит (ПЭМ) – группа невроло-

гических расстройств, являющихся результатом нейрональной дегене-

рации и воспалительных изменений аутоимммунного характера в лим-

бических и стволовых структурах головного мозга, спинном мозге и

его корешках.

3.1.1. Паранеопластический лимбический энцефалит

Паранеопластический лимбический энцефалит (ПЛЭ), нечасто

встречающийся в повседневной клинической практике врача-невро-

лога ПНС, является своего рода воспалительным заболеванием ЦНС с

характерными психическими симптомами, расстройствами памяти и

эпилептическими припадками.

Первое упоминание о ПЛЭ встречается в 1960-х гг., когда Breirly

и его коллеги описали трех пациентов с подострым энцефалитом, по-

ражающим преимущественно лимбические структуры головного

мозга, подтвержденным на аутопсии (рис. 11, 13). Внимание ученых

всего мира сосредоточено на заболевании с 1968 г., когда J. Gorsellis

установил связь поражения лимбической системы с системным раком,

ввел термин «лимбический энцефалит» и впервые предложил патоге-

нетическую и дифференциально-диагностическую концепцию ПЛЭ

(рис. 12).

Распространенность ПЛЭ составляет 3 случая на 1000 больных

раком без гендерных различий. У детей заболевание встречается

редко.

Среди злокачественных новообразований, патогномоничными

для ПЛЭ считаются прежде всего МКРЛ – 80% случаев, РМЖ – 8%

случаев, тестикулярный рак – 20% случаев, а также у пациентов мо-

ложе 40 лет – овариальная тератома, тимома, лимфома Ходжкина. Ред-

кими локализациями рака, ассоциированными с ПЛЭ, являются рак

https://t.me/medicina_free

мочевого пузыря и предстательной железы, нейро-эктодермальный

рак кожи (Меркель-клеточная карцинома).

Рис. 11. J. Brierley

Рис. 12. J.A. Corsellis

Рис. 13. Лимбические структуры головного мозга

https://t.me/medicina_free

Дегенеративные изменения в таких структурах лимбической си-

стемы, как гиппокамп, ядра миндалин, поясная извилина, орбитально-

фронтальная область коры больших полушарий головного мозга обу-

словлены аутоиммунными атаками. Нейрональные аутоантитела де-

тектируются в сыворотке крови (в концентрации, превышающей

1:500) и ЦСЖ (в концентрации более 1:800) у 60% пациентов с ПЛЭ.

Несмотря на то, что специфичность онконевральных антител состав-

ляет почти 100%, чувствительность – только 60%, то есть 40% пациен-

тов с ПЛЭ остаются серонегативными в отношении паранеопластиче-

ских биологических маркеров.

Две группы онконевральных антител ассоциированны с ПЛЭ:

– anti-Hu, anti-MA2, anti-CV2 и anti-amphiphysin антитела против

внутриклеточных антигенов наиболее распространены, встреча-

ются в 60% клинических случаев ПЛЭ;

– anti-NR1/NR2, anti-VGPC и anti-GAD антитела против белков кле-

точных мембран нейронов гиппокампа и мозжечка, детектируются

в меньшинстве случаев, присутствуют в более высокой концентра-

ции в ликворе, чем в сыворотке крови больных с ПЛЭ.

Мировой опыт клинических исследований ПЛЭ за последние

30 лет позволяет выделить три основных категории пациентов:

1. Пациенты с anti-Hu антителами и МКРЛ – чаще курящие жен-

щины и мужчины, средний возраст которых составляет 62 года.

ПЛЭ у данной популяции больных сочестается с симптомами эн-

цефаломиелита и поражает не только лимбическую систему, но и

ствол головного мозга и спинной мозг.

2. Молодые мужчины (средний возраст 34 года) с герминогенными

опухолями яичек, anti-MA2 антителами и симптомами поражения

лимбической системы, гипоталамуса и ствола мозга.

3. Пациенты без идентифицированных онконевральных антител

(40% от общей популяции), средний возраст которых составляет

57 лет. Неврологическая картина ПЛЭ в данном случае ограничи-

вается симптомами поражения исключительно лимбических

структур головного мозга, а связанная с ним опухоль в большин-

стве случаев локализуется в легком.

На аутопсии пациентов с ПЛЭ обнаруживают гибель нейронов

гиппокампа и миндалин с микроглиозом и периваскулярными лимфо-

цитарными образованиями.

https://t.me/medicina_free

ПЛЭ характеризуется подострым началом (от нескольких дней до

12 недель). Дебют заболевания опережает диагностику рака от 3-х ме-

сяцев до 4-х лет. Клиническая картина ПЛЭ сочетает в себе психиат-

рические и неврологические симптомы. Симптомы и течение болезни

имеют ряд особенностей и зависят от типа онконевральных антител.

Anti-Hu антитела прежде всего играют ключевую роль в патоге-

незе многоочагового ПЭМ, конечным проявлением которого является

ПЛЭ. Ведущим симптомом болезни втаких случаях является фармако-

резистентная симптоматическая фокальная эпилепсия и эпилептиче-

ский статус.

Лишь у 26–30% больных с anti-MA2 антителами имеет место

классический изолированный лимбический энцефалит. В большинстве

случаев в клинической картине, кроме симптомов ПЛЭ, имеют место:

– симптомы поражения ствола головного мозга;

– гипоталамический синдром (гипертермия, гиперсомния, ожире-

ние и эндокринные расстройства);

– редко симптомы атипичного паркинсонизма и мозжечковая

атаксия.

Для ПЛЭ с anti-CV2 антителами характерны экстрапирамидные

(хорея и другие гиперкинезы) и когнитивные нарушения, расстройства

обоняния и вкуса.

Неврологические симптомы при поражении лимбических струк-

тур головного мозга anti-amphiphysin антителами представлены

миоклонусами и ригидностью мышц туловища и конечностей (stiff-

men syndrome).

Anti-VGPC антитела вызывают лимбический энцефалит, который

в 80% случаев не является паранеопластическим, и играют ведущую

роль в патогенезе синдромов Исаакса (нейромиотонии) и Марфана.

При ассоциации VGPC антител с ПЛЭ в клинической картине на пер-

вое место выходят:

– галлюцинации;

– психомоторное возбуждение;

– поражение периферических нервов;

– вегетативная дисфункция.

Энцефалит с anti-NR1/NR2 антителами против NMDA рецепторов

нельзя назвать исключительно лимбическим, поскольку синдром явля-

ется частью диффузного энцефалита. Болезнь поражает преимуще-

ственно женщин (81%) и молодых пациентов (37% < 18 лет, 95% <

45 лет). В возрастных группах моложе 12 лет и старше 45 лет почти

https://t.me/medicina_free

50% пациентов составляют мужчины. Примерно у 50% больных

наблюдаются такие продромальные симптомы, как лихорадка, голов-

ная боль, тошнота и рвота, симптомы поражения верхних отделов же-

лудочно-кишечного тракта. Через несколько дней или недель у 95%

взрослых пациентов в клинической картине болезни появляются аф-

фективные, психотические и обсессивно-компульсивные синдромы,

часто маскирующие такие ранние неврологические симптомы, как

нарушение памяти и вегетативная дисфункция. Комплексные фокаль-

ные и вторично-генерализованные тонико-клонические эпилептиче-

ские припадки регистрируют у 70% взрослых, а у 30% детей являются

исходными симптомами ПЛЭ. Эпилептические приступы в данном

случае трудно дифференцировать с характерными для ПЛЭ экстрапи-

рамидными расстройствами (хореоатетоз, окулогирический криз, опи-

стотонус и др.). Описанные симптомы сопровождаются прогрессиру-

ющими нарушениями сознания. Характерны также парезы и атаксия.

Верификация диагноза ПЛЭ довольно затруднительна и требует

дополнительных методов обследования пациентов.

 Исследование ЦСЖ занимает ключевое место в дифференци-

ально-диагностическом поиске, позволяя не только идентифи-

цировать онконевральные антитела, но и прежде всего исклю-

чить нейроинфекции, аутоиммунные заболевания головного и

спинного мозга, метастатическое поражение ЦНС. Лаборатор-

ный анализа ликвора у пациентов с ПЛЭ выявляет умеренный

лимфоцитарный плеоцитоз (17–37 клеток в 1 мл) у 50–68%

взрослых и 87% детей, повышение уровня белка (0,47–2,1 г/л) и

IgG, специфические олигоклональные полосы в 43–83% случаев

(чаще на более поздних стадиях заболевания).

 Детекцию онконевральных антител желательно проводить и в

ЦСЖ и в сыворотке крови пациентов, подозрительных в отно-

шении данного ПНС.

 Нейровизуализация занимает не последнее место в диагностике

ПЛЭ, позволяя исключить признаки других неврологических за-

болеваний, метастатического поражения головного мозга и его

оболочек. КТ не информативна. МРТ-картина имеет диагности-

ческую ценность у 57–89% пациентов с онконевральными анти-

телами на более поздних стадиях заболевания (6 и более меся-

цев). На Т2-взвешенных изображениях в режиме FLAIR с редук-

цией сигнала от свободной жидкости характерно повышение

сигнала на уровне мезотемпоральных отделов, гипоталамуса,

https://t.me/medicina_free

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 154 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
12.10.20265 Мб0Книга_3151_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20265 Мб0Книга_3153_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3156_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3161_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3162_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3163_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3167_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3170_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3174_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3175_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_3192_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf