Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3170_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 461
многих десятков тысяч в 1 мкл. Эозинофилия всегда сочетается с высоким
процентом эозинофилов в костном мозге. Изредка наблюдается стойкая
бессимптомная эозинофилия у совершенно здоровых людей — «конституцио-
нальная эозинофилия» (такой диагноз может быть поставлен лишь после
квалифицированного специального обследования больного на носительство
паразитов, исключения иных причин, о которых говорилось выше, и многолет-
него наблюдения). Высокая эозинофилия может сопровождаться пристеноч-
ным фибропластическим эндокардитом («эозинофильный коллагеноз»); и то
и другое является дебютом развития гематосаркомы.
Реактивные эритроцитозы довольно часто служат предметом для прове-
дения дифференциального диагноза с эритремией. Причиной эритроцитозов
чаще всего являются заболевания легких с понижением оксигенации крови,
врожденные пороки сердца, артериовенозные аневризмы. Высокий эритро-
цитоз, иногда с несколько повышенным содержанием тромбоцитов, наблюда-
ется при гипернефроидном раке почки (который может сопровождаться
повышенной выработкой эритропоэтина). Левосторонняя опухоль почки
может быть ошибочно принята за увеличенную селезенку — характерный
признак эритремии. В таких случаях необходимо ультразвуковое и компью-
терно-томографическое исследование. Кроме того, при пункции пальпируе-
мого образования в пунктате обнаруживают раковые клетки, при эритре-
мии — лимфоциты, молодые элементы гранулоцитов, эритрокариоциты.
Важнейшими критериями в дифференциальной диагностике эритремии
с симптоматическими эритроцитозами являются картина трепаната костного
мозга и определение массы крови. Некоторую роль в дифференцировке этих
процессов играет оценка СОЭ, которая резко замедлена при эритремии и не
изменена, а иногда и ускорена при эритроцитозах, однако этот признак не
абсолютно надежен.
Миелемия — наличие в крови клеток костного мозга — миелоцитов,
промиелоцитов, эритрокариоцитов, реже ядер мегакариоцитов. Эта картина
в какой-то мере может напоминать острый эритромиелоз, от которого ее
отличает отсутствие бластных клеток, в большом количестве присутствующих
при этом лейкозе в крови (на ранних стадиях их там может и не быть)
и в костном мозге. Миелемия встречается при милиарных метастазах рака
в кости: пунктат костного мозга содержит обычно очень мало костномозго-
вых клеток, а при тщательном исследовании мазка можно обнаружить
скопления раковых клеток (при гемолизе пунктат очень богат клеточными
элементами, преобладают эритрокариоциты).
Лейкемоидные реакции лимфатического типа чаще всего обуслов-
лены вирусной инфекцией. Наиболее распространенный реактивный лимфо-
цитоз — малосимптомный инфекционный лимфоцитоз. По картине крови
его легко можно принять за хронический лимфолейкоз, но он встречается
почти исключительно у детей, а у них не бывает хронического лимфолейкоза.
Инфекционный лимфоцитоз продолжается обычно несколько дней, сопро-
вождается легкими катаральными явлениями. Для проведения дифференци-
ального диагноза с хроническим лимфолейкозом нет необходимости в пунк-
ции костного мозга — нужно лишь выждать несколько дней с окончатель-
ным суждением о диагнозе. Реактивный лимфоцитоз может возникать после
спленэктомии.
Лейкемоидные реакции моноцитарного типа встречаются при туберку-
лезе, саркоидозе, макроглобулинемии Вальденстрема, хронических воспали-
тельных процессах. Реактивный моноцитоз отличается от хронического
моноцитарного лейкоза наличием признаков какого-либо заболевания, в то
время как хронический моноцитарный лейкоз в течение первых лет болезни
практически бессимптомен. В сомнительных случаях при длительно на-
462 Ã ë à â à 15
блюдаемом моноцитозе показана трепанобиопсия костного мозга, которая
при хроническом моноцитарном лейкозе выявляет выраженную клеточную
гиперплазию с почти полным вытеснением жира. При реактивном моноцито-
характерны лимфатическая гиперплазия в костном мозге (по пунктату),
моноклоновое увеличение IgМ в сыворотке крови.
В редких случаях инфекционный мононуклеоз у детей принимают за
острый лейкоз. Это возможно лишь при анализе плохо приготовленных
мазков крови: у детей нередко мононуклеары инфекционного мононуклеоза
содержат нуклеолы. Но в правильно приготовленном мазке при мононуклео-
зе никогда нет обязательных для острого лейкоза бластных клеток. В сом-
нительных случаях всякая попытка лечить больного с подозрением на лей-
коз преднизолоном или цитостатическими препаратами н е допустима!
Правильный диагноз устанавливают при повторных исследованиях крови,
в которой при инфекционном мононуклеозе происходит закономерная
морфологическая эволюция: широкоплазменные клетки становятся узко-
плазменными, хроматин ядер приобретает менее гомогенную структуру. При
остром лейкозе появившийся бластоз в крови быстро нарастает. Во всех
подобных случаях обязательно сохранение мазков до окончательного уста-
новления диагноза.
Широкоплазменные (как при инфекционном мононуклеозе) клетки
могут встречаться при лекарственном дерматите. Отсутствие бластного
строения ядра (бластная клетка имеет нежноструктурную хроматиновую сеть
с равномерностью окраски и калибра нитей; в толстом мазке бластные
клетки приобретают черты зрелого лимфоцита) отличает эту реакцию от
острого лейкоза.
К лейкемоидным реакциям костного мозга относят некоторые формы
и стадии агранулоцитоза и особенно этапы «выхода» из него. Картина
костного мозга в этих случаях имитирует острый лейкоз. В крови отмечается
почти полное отсутствие зрелых гранулоцитов. Как правило, имеет место
связанная с агранулоцитозом инфекция. Бластные клетки в крови при
агранулоцитозе никогда не появляются. Продолжительность выхода из
агранулоцитоза, когда в костном мозге может оказаться очень много промие-
лоцитов или несколько ранее — большое количество клеток-предшественни-
ков, внешне напоминающих крупные лимфоциты, но имеющих гомогенное
строение ядерного хроматина, составляет 2–3 дня. В сомнительных случаях
необходимо подождать несколько дней для окончательного суждения
о диагнозе: при выходе из агранулоцитоза состав крови нормализуется
и необходимости в повторной пункции костного мозга не будет, при остром
лейкозе в крови сохранится гранулоцитопения и для уточнения ее характера
придется повторить пункцию костного мозга.
Изменения белковых фракций крови, напоминающие миеломную бо-
лезнь или болезнь Вальденстрема, могут встречаться при хроническом
гепатите, хроническом нефрите, гипернефроидном раке почки, паразитарных
инвазиях и некоторых других состояниях. Изменениям сывороточных
белков нередко сопутствует повышенный процент плазматических клеток
в костном мозге. От миеломной болезни эти реактивные изменения
отличаются следующими признаками: а) отсутствием моноклоновости
гамма-глобулина (если даже и определяется М-градиент, обычно отсутствует
моноклоновость белка, определяемая с помощью иммуноэлектрофореза);
б) процент плазматических клеток в костном мозге менее 10–12 (для
доказательной миеломной болезни их процент должен быть существенно
выше). В редких случаях хронического гепатита, хронического нефрита,
аутоиммунной гемолитической анемии, генерализованного васкулита может
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 463
иметь место и истинная моноклоновость того или иного иммуноглобу-
лина. Если речь идет о моноклоновости IgМ, то можно подозревать
макроглобулинемию Вальденстрема, при моноклоновости других белков
— миеломную болезнь. Последняя должна быть во всех случаях
подтверждена нахождением в костном мозге высокого процента плазмати-
ческих клеток. Болезнь Вальденстрема подтверждается высоким процен-
том лимфоцитов (реже — плазматических клеток или и тех и других) в
костном мозге. И при том и при другом виде лейкоза обычно снижается
уровень нормальных имму-ноглобулинов в сыворотке крови.
Серьезные подозрения на существование парапротеинемического гемоб-
ластоза может вызывать так называемая болезнь иммунных комплексов:
генерализованный васкулит, проявляющийся преимущественно либо синд-
ромом Шенлейна—Геноха, либо картиной нефрита, либо сочетанием множе-
ственных геморрагий в легочную ткань и нефрита (синдром Гудпасчера),
либо распространенным васкулитом, поражающим все органы и системы,
включая головной мозг. В основе этого процесса лежит появление комплекса
антигена и иммуноглобулина или двух иммуноглобулинов, к которым
присоединяется и комплемент (его уровень в крови в связи с этим резко
падает); крупные иммунные комплексы выпадают в осадок в охлажденной
сыворотке (криоглобулинемия); их циркуляция в крови ведет к повреж-
дению эндотелия и развитию органной патологии. В иммунном комплексе
двух иммуноглобулинов один из иммуноглобинов является антигеном
(чаще G), другой — антителом (чаще М). При этом может быть истинная
моноклоновость IgМ.
«Виновником» комплексообразования обычно бывает антитело, способ-
ное к соединению не только с собственным, но и с донорским соответствую-
щим иммуноглобулином. Источником моноклонового IgМ могут быть болезнь
Вальденстрема, лимфосаркома, зрелоклеточная лимфоцитарная опухоль —
лимфоцитома, лимфолейкоз, и эта продукция может быть не связанной
с лимфоцитарной опухолью, а спровоцированной аутоагрессивным процес-
сом (в частности, аутоиммунным гемолизом), раковой опухолью, паразитар-
ной инвазией. Кроме того, причина появления иммунных комплексов может
оставаться невыясненной (идиопатическая форма). Изредка криоглобулине-
мия бывает непродолжительным эпизодом в течение острых инфекций,
в частности гепатита, тяжелой пневмонии и др. Поэтому сам по себе фено-
мен криоглобулинемии, особенно при обнаружении моноклоновости одного
из иммуноглобулинов, требует специализированного обследования больного
для исключения всех перечисленных заболеваний, которые могут быть ее
причиной.
Лимфаденит иммунобластный — реактивное разрастание лимфатичес-
ких узлов (иногда и селезенки), обусловленное увеличением числа и раз-
меров фолликулов за счет гиперплазии их центров размножения, клетки
которых представлены молодыми крупными со светлыми ядрами лим-
фоцитами-иммунобластами. Следует отметить, что до последнего времени
эти клетки патогистологи называли ретикулярными. Доказано, что они
никакого отношения к стромальным, ретикулярным клеткам не имеют, что
это лимфоциты, которые под влиянием антигенного стимулирования увели-
чиваются в размерах, иногда становятся двуядерными. Иммунобластный
лимфаденит развивается при лекарственных дерматитах, является патогис-
тологическим субстратом инфекционного мононуклеоза, возникает в ответ на
интоксикацию (например, туберкулезную), введение вакцин, сывороток; он
может быть первым симптомом системной красной волчанки и встречается
при других диффузных заболеваниях соединительной ткани. Иммуно-
бластный лимфаденит напоминает медуллярную форму лимфосарком,
лимфогранулематоз.
464 Ã ë à â à 15
Решающая роль в диагностике этого состояния принадлежит патогисто-
логу, исследующему биопсийный материал. Но для исключения непоправи-
мой ошибки (при диагнозе саркомы начинают мощную цитостатическую
терапию, которая уничтожит все следы лимфаденита, и ревизовать диагноз
уже будет невозможно, а эта терапия крайне небезопасна, в частности она
увеличивает риск заболеть лейкозом в сотни, а иногда и в тысячи раз)
патологоанатом должен получить точнейшие сведения о больном. Сомнитель-
ная картина всегда должна истолковываться против опухоли. Иногда для
уточнения диагноза приходится проводить повторные биопсии.
Большую помощь в диагностике оказывают отпечаток и мазок с по-
верхности биопсированного лимфатического узла (это необходимо делать
при всех биопсиях). При лимфосаркоме преобладающее большинство
клеток (минимум 30%) составляют однообразные бластные клетки. При
иммунобластном лимфадените бластных клеток обычно менее 10%, они
разнообразны по степени зрелости ядра, базофилии цитоплазмы, обнаружи-
вается много плазматических клеток. Патогистологическое заключение по
результатам исследования лимфатического узла должно быть очень подроб-
ным, исключающим неопределенную диагностику. Патогистолог по имеющей-
ся картине не всегда может поставить диагноз опухоли, и это должно быть
точно отражено в заключении. Например, для распознавания начальных
форм доброкачественных лимфом (лимфоцитом) иногда приходится дли-
тельно наблюдать больного и исследовать лимфатические узлы повторно.
Для диагностики начальных форм миеломной болезни, подозреваемой по
обнаружению моноклонального иммуноглобулина, иногда требуются много-
летние наблюдения и повторные пункции костного мозга. До уточнения
диагноза противоопухолевая терапия противопоказана.
ЛЕЙКОЗЫ. Лейкоз — опухоль кроветворной системы, возникающая из
кроветворных клеток и первично поражающая костный мозг. Разделение
лейкозов на две основные группы — острые и хронические — определяется
строением опухолевых клеток: к острым отнесены лейкозы, клеточный
субстрат которых представлен бластами, а к хроническим — лейкозы, при
которых основная масса опухолевых клеток состоит преимущественно из
зрелых элементов.
Основной причиной возникновения лейкозов являются хромосомные
аберрации. Наиболее распространенные мутагенные факторы: ионизирую-
щее излучение, воздействие определенных химических веществ (соединения
бензола, цитостатические препараты — имуран, циклофосфан, лейкеран,
кармустин, мелфалан, мустарген, вепезид). Вероятность возникновения ост-
рых лейкозов среди больных, получавших цитостатическую терапию (так
называемые вторичные лейкозы), повышается в сотни раз. Интервал до
появления лейкоза после воздействия ионизирующего излучения составляет
5–10 лет, а после химиотерапии — 2 года с максимумом 6–10 лет.
Индуцированные лейкозы отличаются от спонтанных как особыми клини-
ческими (нередко предшествующая дебюту опухоли миелодисплазия,
резистентность лейкоза к проводимому лечению, плохой прогноз), так и ци-
тогенетическими особенностями. К последним относятся часто выявляе-
мые при вторичных лейкозах моносомия или делеция хромосом 5-й и 7-й,
трисомия 8-й хромосомы, структурные перестройки 3-й и 11-й хромосом.
Показана предрасполагающая к лейкозам роль наследственных дефектов
в миелоидной и лимфатической ткани. Описаны наблюдения доминантного
и рецессивного наследования хронического лимфолейкоза, отмечена низкая
заболеваемость этим лейкозом в некоторых этнических группах и повы-
шенная — в других. Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а не-
стабильность генома, предрасполагающая родоначальные миелоидные или
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 465
лимфоидные клетки к лейкозной трансформации. Определенную роль
в возникновении лейкозов и лимфом играют иммунодефицитные состоя-
ния и вирусы. Например, ВИЧ-инфицированные страдают первичной
лимфомой ЦНС в сотни раз чаще, чем в остальной популяции, причем
в большинстве случаев эта опухоль связана у них с инфекцией вирусом
Эпштейна—Барр.
При любом лейкозе происходит бесконтрольный рост и расселение по
организму клона опухолевых лейкозных клеток — потомков одной мутиро-
вавшей клетки. Нестабильность генома этих клеток обусловливает появление
в первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, среди которых в про-
цессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных
средств отбираются наиболее автономные. Этим феноменом объясняются
прогредиентность течения лейкозов, их уход из-под контроля цитостатиков,
изменения локализации опухолевого роста, что и составляет существо
опухолевой прогрессии, свойственной злокачественному росту.
Основную массу хронических лейкозов составляют опухоли доброкаче-
ственные, которым не свойственна опухолевая прогрессия на протяжении
длительного срока болезни. В массе клеток этих опухолей нет новых
субклонов, их морфология и места распространения остаются постоянными,
они не уходят из-под контроля цитостатиков вплоть до финального
обострения, когда их течение и морфология соответствуют либо острым
лейкозам, либо саркомам.
ЛЕЙКОЗЫ ОСТРЫЕ. Острый лейкоз — злокачественная опухоль,
морфологическим субстратом которой являются бластные клетки.
Острый лимфобластный лейкоз чаще встречают в детском возрасте
и после 40 лет. Острый миелобластный лейкоз одинаково встречается во всех
возрастных группах.
Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с ха-
рактерными цитогенетическими поломками в костном мозге, угнетением
нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазиро-
ванием их в другие кроветворные (селезенка, печень, лимфатические узлы)
и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, легкие) органы.
В основу классификаций острых лейкозов положены внешний вид и ци-
тохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетичес-
кие особенности. Интенсивное изучение цитогенетических и иммунологических
особенностей гемобластозов привело к принятию классификации ВОЗ (1999).
В соответствии с ней выделяют следующие варианты острых миелоидных
лейкозов (ОМЛ): острый миеломонобластный лейкоз (как вариант — ОМЛ
с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16) (p13q22) или
t(16;16) (p13;q11)), ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами, острый эритроидный
лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый
панмиелоз с миелофиброзом, острые бифенотипические лейкозы, ОМЛ с муль-
тилинейной дисплазией и вторичный ОМЛ.
Острые лимфобластные лейкозы подразделяют не только в соответствии
с цитогенетическими нарушениями, но и в зависимости от экспрессии
иммунологических маркеров — CD (кластеры дифференцировки), которые
указывают на степень зрелости составляющих опухоль клеток. В нашей
стране и большинство гематологов за рубежом выделяют детский вариант
острого лимфобластного лейкоза, имеющий хороший прогноз.
Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная»
слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные
анемией. Повышение температуры тела, интоксикация — частые симптомы
нелимфобластных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов,
печени и селезенки — частый признак острых лимфобластных лейкозов,
466 Ã ë à â à 15
но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминаль-
ной стадии. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде
всего тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиаль-
ная сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде и других тканях и
органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты.
Наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых — миелобласт-
íûé è миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих
формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические
узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения,
анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена
температура тела. Бластные клетки имеют структурные ядра с нежной
сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бласт-
ных клеток содержит азурофильную зернистость или палочки Ауэра,
которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При
остром миелобластном лейкозе иммунофенотип бластных клеток HLA-
DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD70−/+, CD15−/+, TdT−/+, при цитогенетичес-
ком исследовании иногда выявляются дефекты хромосом 5-й или 7-й,
транслокация t(9; 22).
Ïðè миеломонобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только
эти вещества, но и альфанафтилэстераза, характерная для элементов моноци-
тарного ряда; альфанафтилэстераза подавляется фторидом натрия. Иммуно-
фенотип: HLA-DR, CD15, CD14+
/
−, CD33>CD13, CD34−
/
+, слабая экспрессия
CD4. Цитогенетические нарушения: перестройки 11q23 в 35% случаев, Inv(16)
или t(16;16), в большинстве случаев M4 с выраженной эозинофилией.
Острые лимфобластные лейкозы чаще встречаются у детей. Как правило,
с самого начала протекают с лимфоаденопатией, увеличением селезенки,
иногда с оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная
нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге — тотальный бластоз.
Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1–
2 нуклеолами, беззернистную цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме
выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг
ÿäðà.
Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко;
до последнего времени он характеризовался быстротой течения. Ему
присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногене-
мия, обусловленные ДВС-синдромом. Лимфатические узлы, печень и се-
лезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбо-
цитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови
выявляется большой процент атипических бластов. Бластные клетки
различной величины и формы имеют цитоплазму, густо заполненную в од-
них клетках крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся
и на ядре, в других — мелкой обильной азурофильной зернистостью;
нередки палочки Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатирован-
ные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко
имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить
из-за обилия зернистости в цитоплазме. Иммунофенотип: HLA-DR(−),
CD13, CD15, CD33, CD34−
/
+, иногда экспрессируется Т-клеточный антиген
CD2. Цитогенетические нарушения: t(15;17). Если транслокация не
выявляется цитогенетическими методами, перестройка гена RAR определя-
ется молекулярно-биологически. Иногда определяются вариантные транс-
локации t(11;17), t(5;17), что прогностически соответствует плохому
ответу на химиотерпию.
Острый монобластный лейкоз встречается относительно редко. Типич-
ное начало этой формы мало отличается от миелобластной, но более
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 467
выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрильных
цифр. Частый симптом — гиперплазия слизистой оболочки десен из-за
лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относи-
тельно сохранен гранулоцитарнный росток, наряду с бластами обнаружива-
ется много зрелых, в большей или меньшей степени уродливых моноцитов.
Бластные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими
нуклеолами и серовато-голубую цитоплазму иногда со скудной азурофиль-
ной зернистостью. Цитохимически выявляется положительная реакция на
α-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия, слабоположительная
реакция на пероксидазу и липиды. В сыворотке крови и моче этих больных
высок уровень лизоцима. Иммунофенотип и хромосомные нарушения иден-
тичны таковым при миеломонобластном лейкозе.
Острый мегакариобластный лейкоз встречается очень редко. Для него
характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариобластов (клеток
с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными
выростами), а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и кост-
ном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Харак-
терен тромбоцитоз (более 100 · 10
4
в 1 мкл), но может быть и тромбоцито-
пения. Иммунофенотип: HLA-DR−/+, CD33+/−, CD34, CD41, CD61. Острый
мегакариобластный лейкоз — наиболее часто встречающийся тип острого
лейкоза у детей с трисомией 21.
Острый эритромиелоз встречается сравнительно редко. Заболевание
характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого
гемолиза. Клинические симптомы прогрессирования нормо- или гипер-
хромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2%), нерезкая иктеричность
из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопе-
ния. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда мегалоб-
ластического типа, иногда с наличием многоядерных эритробластов
и недифференцированных бластных клеток. В отличие от других форм
острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференциру-
ются до стадии эритрокариоцита или до эритроцита. Острый эритромие-
лоз часто трансформируется в острый миелобластный лейкоз. Иммунофе-
нотип: HLA-DR, CD13−/+, CD33+/−, CD34, слабая экспрессия CD4, зрелые
формы экспрессируют гликофорин. Цитогенетические нарушения: специ-
фических дефектов нет. Иногда определются моносомии или делеции
7-й или 5-й хромосомы.
Нейролейкемия — одно из частых осложнений острого лейкоза, реже
хронического миелолейкоза. Нейролейкемия — это лейкемическое поражение
(инфильтрация) оболочек мозга. Особенно часто это осложнение встречается
при остром лимфобластном лейкозе детей, реже — при других формах
острого лейкоза. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазирова-
нием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в ве-
щество мозга (интратумор, прогностически более тяжелый тип опухолевого
роста).
Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензи-
онного синдромов. Отмечают стойкую головную боль, повторную рвоту, вялость,
раздражительность, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие
и другие признаки поражения черепных нервов и менингеальные знаки.
В цереброспинальной жидкости высокий бластный цитоз. Обнаружение
высокого цитоза и бластных клеток в ликворе — более ранний признак
нейролейкемии, чем описанная клиническая картина. При внутримозговых
метастазах — картина опухоли мозга без цитоза.
Картина периферической крови. Подозрение на лейкоз возникает при
наличии следующих изменений периферической крови: нормохромная нор-
468 Ã ë à â à 15
моцитарная анемия; лейкопения; лейкоцитоз с бластозом — необязатель-
ный признак острого лейкоза. Нейтропения (не зависит от общего количества
лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует
почти всегда); «лейкемический провал» — в периферической крови бласты
и зрелые формы без промежуточных; при остром миелобластном лейкозе
в цитоплазме бластов можно обнаружить азурофильные гранулы, палочки
Ауэра; появление в периферической крови несвойственных для нее про-
миелоцитов, миелоцитов, обнаружение агранулярных нейтрофилов являет-
ся вспомогательным диагностическим признаком.
Пункция костного мозга (стернальная пункция) — основной метод
исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза
и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенети-
ческой) типа лейкоза. Изредка аспирация костного мозга может быть за-
труднена в связи с выраженным фиброзом, что чаще встречается при миело-
бластных вариантах.
Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм кост-
ного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток
существенно более 5% и до тотального бластоза (диагноз можно считать
установленным при бластозе в несколько десятков процентов); морфология
бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных
форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетен (за исключением
острого эритромиелоза); мегакариоциты отсутствуют или их количество
незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).
Определение морфологии бластных клеток методом световой микро-
скопии.
Цитохимическое исследование — основной метод диагностики форм
острых лейкозов. Его проводят в целях выявления специфических для
различных бластов ферментов. Так, при острых лимфобластных лейкозах
определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, поскольку микро-
скопическая картина сходна с таковой при остром миелоидном лейкозе,
отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетатэстеразу. При
острых миелобластных лейкозах — положительная реакция на миелоперок-
сидазу, липиды, хлорацетатэстеразу. ШИК-реакция зависит от формы острого
миелоидного лейкоза.
Иммунофенотипирование бластов проводится автоматизированным ме-
тодом — на проточном цитофлюориметре или иммуноферментным методом
на стекле с использованием световой микроскопии. Последний имеет то
преимущество, что его можно проводить параллельно с цитохимическим
исследованием. Иммунофенотипирование позволяет определить с помощью
моноклональных антител наличие или отсутствие различных специфичес-
ких мембранных, цитоплазматических и ядерных антигенов на бластных
клетках. Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагности-
ки острых лимфобластных лейкозов, а также в трудных случаях дифферен-
циальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов.
Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.
Цитогенетическое исследование бластных клеток не только является важ-
ным диагностическим методом, но и свидетельствует о прогнозе болезни.
Другие обязательные первичные методы исследования.
Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счет бластов указывает на
нейролейкемию, повышенное давление ликвора — на внутричерепную гипер-
тензию, обусловленную поражением твердой мозговой оболочки.
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение
тени средостения за счет увеличения внутригрудных лимфатических узлов,
лейкемиды в легких.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ 469
Биохимический анализ крови, электро- и эхокардиография необходимы
для определения исходных показателей функций жизненно важных органов
и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку применяе-
мые цитостатики обладают кардио-, гепато- и нефротоксичными свойствами.
ÓÇÈ: увеличение печени и селезенки, очаги лейкемоидной инфильтра-
ции в паренхиматозных органах.
Лечение проводят только в условиях специализированного отделения
(гематологического, онкологического), при наличии изоляторов (боксов),
реанимационного оборудования, отделения переливания крови. Для проведе-
ния частых инфузий, трансфузий показана катетеризация центральной вены.
Полихимиотерапия направлена на достижение и закрепление ремиссии
заболевания, состоит из нескольких этапов, различна при лимфобластных
и миелобластных лейкозах. Дозы вводимых препаратов зависят от площади
поверхности тела больного, рассчитываемой по соотношению массы тела
и роста пациента. Включает в себя фазу индукции (достижения) ремиссии,
консолидации (закрепления) ремиссии, реиндукции (усиление терапии
для элиминации возможного остаточного опухолевого клона), профилакти-
ки нейролейкемии и поддерживающей терапии. Начинать лечение химио-
препаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и ва-
рианта острого лейкоза нельзя.
Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ). Выделяют группы стандарт-
ного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-ОЛЛ, который
лечат по иной программе).
К группе стандартного риска относят больных с Common пре-пре-В,
пре-В и Т-ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет; не лечивших-
ся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее
30 000/мкл; при получении ремиссии в течение первых 4 нед терапии.
К группе высокого риска относятся больные: с ранним пре-пре-В-ОЛЛ,
билинейным ОЛЛ, в возрасте от 15 до 50 лет; Common пре-пре-В, пре-В
и Т-ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9;22), экспрессии
миелоидных маркеров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более
30 000/мкл; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.
Протокол стандартного риска
Индукция ремиссии (в среднем продолжается 2 мес). Используют
комбинации винкристина в разовой дозе 1,4 мг/м
2
(íå âûøå 2 ìã) â/â,
преднизолона в дозе 60 мг/м
2
внутрь, даунорубицина в дозе 45 мг/м
2
â/â,
5000 ЕД L-аспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м
2
â/â,
цитарабина в дозе 75 мг/м
2
в/в, 6-меркапторпурина 60 мг/м
2
внутрь
и 6 люмбальных пункций с интратекальным 15 мг метотрексата, 30 мг
преднизолона и 30 мг цитарабина.
Консолидацию ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17, 31,
35-й нед лечения. Применяют в/в вепезид 120 мг/м
2
и цитарабин 75 мг/м
2
.
Реиндукцию ремиссии проводят с 21 по 26 нед лечения и далее через 3 мес
после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет.
Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.
Поддерживающую терапию проводят метотрексатом 20 мг/м
2
â/â
и 6-меркаптопурином 60 мг/м
2
внутрь через 3–4 нед после последнего курса
консолидации в течение 2 лет.
Протокол высокого риска
Терапия группы высокого риска отличается тем, что после стандартной
индукции ремиссии проводится жесткая консолидация двумя 7-дневными
курсами RACOP с интервалом 4–5 нед (рубомицин 45 мг/м
2
в/в, цитарабин
470 Ã ë à â à 15
100 ìã/ì
2
в/в, циклофосфамид 400 мг/м
2
в/в, винкристин 1,4 мг/м
2
, íî
не более 2 мг в/в и преднизолон 40 мг/м
2
внутрь).
После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от
получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводится постконсолидаци-
онная терапия, включающая:
(А). Протокол лечения стандартного риска начиная с 6-недельной ре-
индукции с последующими двумя курсами поздней консолидации вепе-
зидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия 6-меркаптопу-
рином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции,
проводимых с интервалом 3 мес в течение 2 лет.
(В). Ротирующие курсы RACOP, СОАР (циклофосфамид 400 мг/м
2
в/в, винкристин 1,4 мг/м
2
в/в, цитарабин 60 мг/м
2
в/в, преднизолон
ìã/ì
2
внутрь) и СОМР (циклофосфамид 1000 мг/м
2
в/в, винкристин
1,4 ìã/ì
2
в/в, метотрексат 12,5 мг/м
2
в/в дважды и преднизолон 100 мг
внутрь). Поддерживающая терапия не проводится.
Полихимиотерапия В-лимфобластного лейкоза и пре-В-лимфобласт-
ных и Т-лимфобластных лимфосарком отличается тем, при лечении этих
форм используются высокие дозы метотрексата (1500 мг/м
2
), циклофосфа-
íà (1000 è 1500 ìã/ì
2
), L-аспарагиназы (10 000 ЕД).
При Т-лимфобластном лейкозе и лимфосаркоме проводится облучение
средостения в суммарной дозе 20 Гр.
Острые миелобластные лейкозы. «Золотым» стандартом полихимиоте-
рапии острых миелобластных лейкозов является программа «7+3».
Индукция ремиссии. Цитарабин в/в капельно каждые 12 ч по 100 мг/м
2
в течение 7 дней, даунорубицин в разовой дозе 60 мг/м
2
в/в через 2 ч
после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводится 2 курса, продолжи-
тельность курса 21–28 дней.
Консолидация ремиссии — 2 курса «7+3».
Поддерживающая терапия курсами «7+3» с 6-недельным интервалом
в течение года с заменой рубомицина на 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м
2
дважды в день внутрь.
При гиперлейкоцитозе выше 100 000/мкл перед началом индукционных
курсов показана терапия гидроксимочевиной в дозе 100–150 мг/кг веса до
снижения числа лейкоцитов ниже 50 000/мкл. Если на фоне гиперлейкоци-
тоза развивается спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляется
интерстициальное поражение легких — усиление сосудистого рисунка
(признаки «лейкоцитарных стазов»), необходимо проведение 2–4 сеансов
лекафереза.
Полная ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного
мозга менее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в перифери-
ческой крови не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 100 000/мкл.
Первая контрольная пункция проводится на 14–21-й день после первого
индукционного курса.
Профилактика нейролейкемии проводится только при острых лим-
фобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех
формах ОМЛ с гиперлейкоцитозом и включает периодическое интратекаль-
ное введение трех препаратов (см. Протокол лечения острых лимфо-
бластных лейкозов) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.
Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятиле-
тие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиное-
вой кислоты на бластные клетки острого промиелоцитарного лейкоза.
Появление коммерчески доступного препарата ол-транс-ретиноевой кисло-
ты (ATRA) изменило судьбу больных с этой формой миелобластного
лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана