Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

4 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 67 / 507 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма

Клиническая картина АФС. Клинические проявления —

непременная составляющая АФС. К ним относятся тромбозы

сосудов и повторные смерти плодов. Венозный тромбоэмбо-

лизм — одно из наиболее частых проявлений АФС. По данным

K. Lechner, ТГВ (большинство из которых локализовались в ве-

нах нижних конечностей) и ТЭЛА встречались в 79,9% случаев,

артериальные тромбозы — у 34,8% таких больных. Автор также

обращал внимание на возникновение артериальных тромбозов

в церебральных артериях (22,1%), в артериях ног (10,1%), на

появление тромбозов артерий редкой локализации, например

тромбозов подмышечной артерии. Было также отмечено, что при

АФС тромбозы почечных, печеночных вен, вен сетчатки встре-

чаются редко, так же как и тромбозы коронарных сосудов, арте-

рий кишечника, артерий сетчатки и плечевых артерий. В то же

время описано наличие тромбов в мелких сосудах многих орга-

нов и тканей: в почках, легких, сосудах головного мозга, сосудах

кожи. Finazzi и соавт. (1996), M. Turiel и соавт. (2000) обнаружи-

ли, что повышенный титр IgG aCL > 40 GPL-U был независи-

мым предиктором новых тромботических эпизодов у пациентов

с антителами к фосфолипидам (АФА). Аналогичные результаты

отмечены и у других авторов.

Предполагалось, что наличие тромбоцитопении, аутоиммун-

ной гемолитической анемии, ливедо, васкулита, множественного

склероза органов, хореи, небактериального порока сердца типа

Либмана—Сакса, почечной недостаточности, легочной гипертонии

также может быть отнесено к клиническим проявлениям АФС.

В то же время исследование APASS (Antiphospholipid

antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients

with ischemic stroke), включившее 882 пациента с АФА, показа-

ло, что пациенты с данными антителами не имели повышенно-

го риска рецидива тромбоэмболических событий по сравнению

с лицами, не имеющими АФА. Следует сказать, что пациенты

рандомизировались в исследовании только при однократном

определении АФА. Их средний возраст составил 63,1 года, что

старше большинства пациентов с АФС, средний возраст кото-

рых составляет 42 года.

Акушерская патология, характерная для АФС, проявляется

повторными эпизодами гибели плода. Характерным для АФС

Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии

считались три или более необъяснимых выкидыша при отсут-

ствии анатомических, генетических и гормональных причин для

этого у женщин, а также необъяснимая внутриутробная гибель

морфологически нормального плода в сроки беременности более

10 нед. В последующем к перечисленным признакам стали добав-

лять и преждевременные роды морфологически нормального ре-

бенка в сроки беременности до 34 нед. при наличии клинических

проявлений тяжелой преэклампсии или тяжелой плацентарной

недостаточности. В качестве лабораторного подтверждения АФС

приводилось обнаружение антител к кардиолипину и выявление

присутствия волчаночного антикоагулянта.

Критерии диагноза АФС и включения пациента в группу за-

частую трактовались клиницистами неоднозначно. Это приво-

дило к искусственному увеличению частоты данной патологии.

В 1999 г. специальным комитетом ISTH созданы Рекомендации

по распознаванию и лечению АФС, которые были опубликованы

под названием «Рекомендации Саппоро». Однако они встретили

ряд возражений. В 2005 г. в Сиднее Рекомендации были подвер-

гнуты коррекции, и в 2006 г. ISTH были опубликованы класси-

фикационные критерии АФС под названием «международных

и консенсусных». Их должен знать каждый врач, который ставит

подобный диагноз. Мы предлагаем их вашему вниманию.

Согласно мнению ISTH, АФС определяется как невоспали-

тельное аутоиммунное заболевание, характеризующееся нали-

чием АФА у пациентов с повторными артериальными или веноз-

ными тромбозами и повторными осложнениями беременности.

Антифосфолипидный синдром, или синдром антифосфоли-

пидных антител, может быть диагностирован в том случае, когда

имеется по меньшей мере один клинический и один лаборатор-

ный критерий.

Клиническими критериями рекомендовано считать следу-

ющие.

1. Наличие тромбирования сосудов. Учитываются наличие

одного или более клинических эпизодов артериальных, венозных

(не включая тромбоз поверхностных вен) или микрососудистых

тромбозов в любом органе или тканях. Тромбозы должны быть вы-

явлены несомненными объективными критериями, подтверждаю-

щими их наличие, в том числе с помощью гистологических мето-

Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма

дов. При гистопатологическом подтверждении тромбозы не долж-

ны сопровождаться признаками воспаления сосудистой стенки.

2. Наличие нарушений беременности, проявлениями кото-

рых служат:

x один или несколько случаев необъяснимой смерти морфо-

логически нормального плода в сроки после 10-й недели

беременности. Отсутствие морфологических изменений

ребенка должно подтверждаться прямым визуальным его

обследованием или УЗИ;

x один или более случаев преждевременного рождения мор-

фологически нормального ребенка ранее 34-недельного

срока беременности в результате эклампсии или тяжелой

преэклампсии, определяемой по соответствующим стан-

дартам, или в результате плацентарной недостаточности;

x три или более случая необъяснимых последовательных

спонтанных абортов в сроки беременности менее 10 нед.

при отсутствии анатомических или гормональных, а также

хромосомных нарушений у матери.

Выявление более чем одного признака нарушения беремен-

ности требует в диагнозе указывать их все и производить стра-

тификацию по группам.

В качестве лабораторных критериев АФС предложены толь-

ко следующие: выявление в крови антител к эпитопу Gly40-Arg43

домена I E

-Gp I с помощью современных лабораторных методов

(гидрофобная плата и т.п.).

В случае отсутствия возможности определения данных анти-

тел можно применять методы, использовавшиеся до настоящего

времени. К ним относятся выявление следующих антител:

1) волчаночный антикоагулянт (должен определяться в плаз-

ме не менее 2 раз с интервалом не менее 12 нед.);

2) антикардиолипиновые антитела изотипов IgG или IgM

в сыворотке или плазме в средних или высоких титрах.

Они также должны выявляться не менее 2 раз с интерва-

лом не менее 12 нед. с помощью стандартизованного мето-

да иммуносорбционного связывания энзима (ELISA);

3) антитела к цельному E

-Gp I типов IgG или IgM в сыво-

ротке или плазме не менее двух раз с интервалом не менее

12 нед. с помощью стандартизованной ELISA.

Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии

Классифицировать АФС в зависимости от лабораторных по-

казателей рекомендуется на следующие категории:

x 1 — имеется наличие более чем одного критерия;

x 2а — обнаружен лишь ВА (ВА-солитарный);

x 2б — обнаружены только одни nbg-антитела к кардиоли-

пину (аКЛ-солитарный);

x 2с — обнаружены только антитела к цельному E

-Gp I

(Gp-солитарный).

Следует также учитывать некоторые особенности при оп-

ределении ВА. Для выяснения присутствия ВА оптимальным

является его определение с помощью двух или более различных

тестов. Кроме того, требуется исключить наличие гепарина, что

может быть сделано путем выполнения теста «тромбиновое вре-

мя». Необходимо избегать определения ВА у пациентов, нахо-

дящихся на лечении ОАК–АВК, так как определение ВА при

показателях МНО более 3,5 делает результаты исследования

неинформативными.

Антифосфолипидный синдром не должен диагностировать-

ся в тех случаях, когда временной отрезок между клиническими

и лабораторными проявлениями имеет интервал менее 12 нед.

или более 5 лет.

Кроме того, предлагается не исключать возможность разви-

тия АФС у лиц, имеющих иные факторы риска тромбоза. Одна-

ко после установки диагноза рекомендуется подразделять лиц

с АФС на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия

дополнительных факторов риска тромбозов, таких как:

x возраст старше 55 лет у мужчин и 65 лет у женщин;

x артериальная гипертония;

x сахарный диабет;

x повышение уровня липопротеидов низкой плотности;

x снижение уровня липопротеидов высокой плотности;

x курение;

x наследственная предрасположенность к тромбозам;

x индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м

;

x микроальбуминурия;

x снижение клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин;

x наследуемая тромбофилия;

x оральная контрацепция;

Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма

x нефротический синдром;

x неоплазмы;

x хирургическое вмешательство.

Поверхностные ВТ не включаются в критерии диагностики

АФС.

К признакам плацентарной недостаточности при АФС от-

носятся следующие:

x ненормальные условия существование плода, предполага-

ющие его гипоксемию;

x отсутствие конечно-диастолического кровотока в пупоч-

ной артерии;

x олигодрамния, подразумевающая снижение уровня амни-

отической жидкости до 5 см и менее;

x величина послеродовой массы плода на 10% менее его гес-

тационного возраста.

Из числа диагностических признаков АФС в настоящее вре-

мя исключены такие симптомы, как поражения клапанов сердца,

ливедо-васкулит и другие кожные проявления, нефропатия как

следствие поражения мелких артерий или хроническая почеч-

ная ишемия, нетромботические неврологические проявления,

включая когнитивные нарушения и хорею, а также тромбоци-

топения.

Почечную патологию, сочетающуюся с наличием АФС, сле-

дует диагностировать только тогда, когда лабораторные критерии

АФС сочетаются со следующими критериями: патогистологиче-

ские признаки тромботической микроангиопатии, вовлекающей

как артериолы, так и клубочки.

Кроме этого ее можно считать существующей в таких слу-

чаях, как:

x выявление фиброзной гиперплазии интимы, включающей

организованные тромбы при наличии или отсутствии ре-

канализации;

x наличие фиброзной или фиброзно-клеточной окклюзии

артерий и артериол;

x присутствие фокальной кортикальной атрофии;

x определение тубулярной тиреоидизации (наличие боль-

ших зон атрофии канальцев, содержащих эозинофильные

отложения).

Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии

В то же время должны быть исключены системные васкули-

ты, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолити-

ко-уремический синдром, злокачественная гипертония и иные

причины хронической почечной недостаточности.

Тромбоцитопению, сочетающуюся с АФС, можно считать та-

ковой только в тех случаях, когда лабораторные критерии АФС

сопровождаются следующим признаками:

x тромбоцитопения, подтвержденная не менее двух раз с ин-

тервалом 12 нед.;

x исключены другие причины уменьшения количества тром-

боцитов: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура,

ДВС-синдром, псевдотромбоцитопения и гепарининдуци-

рованная тромбоцитопения;

x имеются одновременные указания на наличие или отсут-

ствие СКВ;

x выявление поражения клапанов сердца;

x присутствие ливедо-васкулита и других кожных проявле-

ний;

x наличие тромботических неврологических проявлений,

включая когнитивные нарушения и хорею, а также тром-

боцитопению.

Для определения наличия ВА рекомендуется получить сле-

дующие факты, соответствующие критериям ISTH:

x удлинение времени фосфолипидзависимого теста;

x наличие ингибиторной активности;

x отсутствие иных коагулопатий и тем самым подтвердить

фосфолипидный характер ингибиторной активности.

Все перечисленные лабораторные тесты, в том числе опре-

деление волчаночного антикоагулянта, следует считать лишь

вероятными подтверждениями наличия АФС.

Неинформативными для диагностики АФС считаются сле-

дующие лабораторные тесты:

x определение IgА-антител к кардиолипину, IgA-антител

к E

-Gp I;

x наличие антител к фосфатидилсерину, антител к фосфа-

тидилэтаноламину, антител к протромбину или фосфати-

дилсерин-протромбиновому комплексу;

Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма

x выявление низкого титра антител к кардиолипину или

к цельному E

-Gp I.

Кроме того, признано нецелесообразным подразделять АФС

на первичный и вторичный. Это объясняется тем, что не было

обнаружено различий в проявлениях и частоте возникновения

АФС у лиц, страдающих и не страдающих СКВ. Однако в за-

висимости от причин появления АФА у пациентов их можно

разделить на следующие группы.

1. Антифосфолипидный синдром:

x «первичные» — нет антител к SLE (systemic lupus

erythematosus, СКВ);

x «вторичные» — есть антитела к SLE.

2. Антифосфолипидные антитела, образовавшиеся вслед-

ствие инфекционного процесса, который не вызывает

развитие тромбозов (например, инфицирование бледной

трепонемой, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна—

Барра), или которые, возможно, способствуют тромбооб-

разованию (вирусемия, ВИЧ, гепатит С).

3. Антифосфолипидные антитела, индуцируемые лекарства-

ми (хлорпромазин и другие фенотиазиды).

4. Антифосфолипидные антитела, обнаруживающиеся в об-

щей популяции.

Однако все перечисленные положения международных реко-

мендаций не могут ответить на целый ряд вопросов. Первый воп-

рос всегда самый важный: каким образом формируется феномен

гиперкоагуляции, или тромбофилии, при наличии АФС?

Существовало несколько объяснений. В 1995 г. М. Бокарева

высказала предположение о том, что антитела к фосфолипидам

и резистентность к АПС связаны между собой. Ею было показа-

но, что наличие антител к фосфолипидам крайне редко бывает

без наличия резистентности к АПС. Ею было обнаружено два

варианта сочетаний резистентности к АПС и наличия антител

к фосфолипидам. В одном случае наличие антител к кардиоли-

пину и фосфатидилсерину сочеталось со «слабым» волчаночным

антикоагулянтом, а в другом случае АПС-Р сочеталась с сильным

волчаночным антикоагулянтом. В первом случае АПС-Р опреде-

лялась дефектом фактора V Лейден, а во втором — объяснялась

Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии

наличием иных причин. Кроме того, предполагается взаимодей-

ствие неизмененного протеина С со структурами, выявляемыми

антителами к фосфолипидам, и связанного с этим уменьшением

его противотромботического потенциала.

Уже в 1994 г. появилась первая публикация J.H. Rand и со-

авт., в которой главной причиной акушерских осложнений

у женщин с АФС предлагалось считать дефект плацентарно-

го антикоагулянтного протеина-аннексина V. В последующих

публикациях этот же автор (1999, 2007) сообщает о снижении

уровня аннексина на поверхности плацентарных трофобластов

и эндотелиальных клеток под влиянием АФА, что приводит

к возможности формирования на них фибриновых масс, ко-

торые и нарушают трофику плаценты, вызывая ее нарушения

и гибель плода.

Что же тогда представляет собой АФС сегодня? Иммуноло-

гические исследования показали практическую невозможность

образования антител к чистым фосфолипидам. Детальные ис-

следования антикардиолипиновых антител и волчаночного ан-

тикоагулянта привели к тому, что в 1990 г. две группы ученых,

H.P. McNeil и соавт. и M. Galli и соавт., обнаружили, что антикар-

диолипиновые антитела направлены не против кардиолипина,

но против его комплекса с белковым кофактором. Им оказался

-Gp I. Эти открытия привели к тому, что в качестве главного

лабораторного симптома АФС в настоящее время стало призна-

ваться выявление антител к E

-Gp I.

Нам представляется наиболее убедительным и точным следу-

ющее объяснение патогенеза гиперкоагуляции при АФС, сформу-

лированное P.G. de Groot и R.H.W.M. Derksen в 2005 г. Антитела,

образуемые к эпитопу Gly40-Arg43 домена I E

-Gp I, связывают

по две молекулы данного белка и инициируют контакт V доме-

на I E

-Gp I с клеточным рецептором липопротеина apoER2’ и ко

второму рецептору. На поверхности тромбоцитов им является

рецептор к Gp Ib. Через данные рецепторы происходит активация

тромбоцитов для выработки тромбоксана А

и активация процес-

са внутрисосудистого свертывания крови. На поверхности кле-

ток эндотелия вторым рецептором могут быть рецепторы, содер-

жащие гликозаминогликаны, а возможно, и тот же аннексин V.

Последние работы De Groot, Derksen и соавт. также убедительно

Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма

показали, что основную роль в патогенезе данного синдрома иг-

рают антитела не к протромбину, но к E

-Gp I. Ими было также

объяснено определенное расхождение в результатах определения

и трактовки значимости антител к E

-Gp I. Было выяснено, что

сложная молекула E

-Gp I, состоящая из пяти доменов, способна

вызывать образование антител к любому из них. В то же время

клинически значимым оказались антитела, направленные только

против первого домена E

-Gp I (домен I). Более того, исследо-

вания G.M. Iverson и его коллег выявили эпитоп в этом домене,

который и ответственен за фиксацию антител (эпитоп Gly40-

Arg43 домена I) к E

-Gp I. Определение антител, специфичных

к этому эпитопу измененного домена E

-Gp I, требует особенной

лабораторной техники, в частности применения гидрофобной

платы ELISA.

До конца роль E

-Gp I на сегодня не определена. Gianna-

kopoulos и соавт. выдвинули следующие предположения, что

анти-E2-Gp-I-комплекс может:

1) взаимодействовать с внутренними механизмами сверты-

вания крови, такими как кристаллизация антикоагулян-

тной защиты аннексина А5, активация фибринолиза ан-

нексином А2 и предшественником плазмина, механизмом

действия протеина С и протеина S, взаимодействовать

с ингибитором пути тканевого фактора;

2) запускать сигнальные механизмы на клетках, таких как

лейкоциты, тромбоциты, тромбобласты, эндотелиальные

клетки, что приводит к превращению их в протромботи-

ческие и проадгезивные фенотипы;

3) активировать комплемент и запускать реакцию воспале-

ния на поверхности сосудов и тромбобластов.

Не исключено, что все перечисленные причины могут уча-

ствовать в развитии клинической картины АФС.

Однако остаются также и вопросы иного характера: почему

не у всех лиц с наличием лабораторных маркеров АФС форми-

руются тромбы? у всех ли женщин есть доказательства влияния

именно АФА на задержку развития плода и его гибель?

Некоторые исследования показали, что частота обнаруже-

ния АФА у пациентов с явлениями венозного тромбоэмболизма

составляет от 4 до 14%. В то же время у ряда лиц с выявляемым

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 67 / 507 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
12.10.20264 Мб0Книга_4016_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4017_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4018_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4019_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4021_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4023_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4026_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4027_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4031_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_4032_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf