Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Таблица 51
Сравнительная характеристика оральных антикоагулянтов
Параметр Варфарин
Дабигатран
этаксилат
Ривароксабан Апиксабан Эндоксабан
Механизм действия Снижение функцио-
нального уровня ви-
тамин-K-зависимых
факторов свертыва-
ния крови
Ингибирует
тромбин
Ингибирует
Ха-фактор
Ингибирует
Ха-фактор
Ингибирует
Ха-фактор
Биодоступность, % Более 95 6,5 80 Около 66 50
Период достижения
максимальной кон-
центрации, ч
72–96 1–2 2,5–4 3 1–3
Лабораторный
контроль
Да Нет Нет Нет Нет
Частота приема Один раз в день в за-
висимости от МНО
Фиксированная,
1–2 раза в день
Фиксированная,
1–2 раза в день
Фиксированная,
2 раза в день
Фиксированная,
1 раз в день
Выведение, % — 80 67 — почками,
33 — с калом
25 — почками,
75 — с калом
35 — почками,
65 — с калом
202
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Антагонисты витамина K имеют ряд недостатков (широкий
диапазон необходимой дозы, которая зависит от многих факто-
ров — генетического полиморфизма, потребления витамина K,
использования других лекарств, употребления алкоголя, возраста
и массы тела пациента, сопутствующих заболеваний), необходи-
мость регулярного лабораторного контроля.
Несомненными достоинствами новых противотромботичес-
ких препаратов (ингибиторы Ха-фактора или прямых ингиби-
торов тромбина) являются их оральный прием, использование
в фиксированных дозах, которые не требуют лабораторного
контроля.
Новые пероральные антикоагулянты (ингибиторы Ха-факто-
ра или прямых ингибиторов тромбина) имеют ряд преимуществ
перед ОАК–АВК: оральный прием, их действие наступает сра-
зу, используются в фиксированных дозах, которые не требуют
лабораторного контроля. Все это значительно облегчает прове-
дение профилактики ВТЭ и, вероятно, приведет к расширению
и удлинению первичной профилактики у пациентов, имеющих
преходящие факторы риска ВТЭ, чем имеющиеся сроки на на-
стоящий момент. Тем самым, возможно, будет снижена частота
симптомной ТЭЛА. Применение новых оральных антикоагулян-
тов, скорее всего, улучшит стратегию вторичной профилактики
при ВТЭ, так как устранит необходимость использования двух
антикоагулянтов (гепарин, затем варфарин). Наверное, это будет
рентабельно за счет уменьшения потребности в госпитализации
и мониторинга МНО, который особенно громоздок на начальном
этапе лечения антагонистами витамина K.
Немедленное начало действия препаратов потенциально
устраняет и необходимость первоначального лечения тромбоза
парентеральными антикоагулянтами, а также использование
системы «мост» у пациентов с высоким риском тромбоза, на-
ходящихся на ОАК, при проведении им планового хирурги-
ческого лечения. Отсутствие пищевых взаимодействий, отно-
сительно широкий терапевтический диапазон, ограниченный
метаболизм в печени и существование только нескольких ле-
карственных взаимодействий позволяют использовать фикси-
рованную дозировку у взрослых без необходимости лаборатор-
ного мониторинга, что делает эти препараты более удобными
для пациентов.
203
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
В то же время данные препараты имеют и ряд недостатков:
x почечная элиминации дает ограничения к применению
этих препаратов при почечной недостаточности;
x отсутствие утвержденных стратегий мониторинга и титро-
вания дозы или определения неэффективности терапии;
x высокая стоимость препаратов по сравнению с антагони-
стами витамина K;
x короткий период полураспада приводит к быстрому сни-
жению антикоагулянтного эффекта в случае пропуска
приема дозы;
x отсутствие специфического антидота;
x нет опыта продолжительной терапии в сочетании с проти-
вотромбоцитарными препаратами;
x не до конца известно действие новых оральных антикоа-
гулянтов при нарушении функции почек и печени;
x нет данных об эффекте лечения у пожилых лиц;
x мало информации относительно эффективности и безо-
пасности данных препаратов у пациентов группы высоко-
го риска развития ВТЭ (например, при опухолях).
Взаимозаменяемость новых оральных антикоагулянтов
и антагонистов витамина K. Сегодня нет клинического опыта,
разработанных схем временной замены антагонистов витамина K
на дабигатран или ривароксабан у пациентов, постоянно при-
нимающих ОАК–АВК. Дабигатран влияет на МНО, это будет
препятствовать адекватной оценке действия ОАК–АВК (вар-
фарина).
Антагонисты витамина K продолжают оставаться востребо-
ванными и относительно недорогими, хорошо изученными ле-
карственными средствами. Они остаются препаратами выбора
для пациентов с механическими клапанами сердца, по-прежнему
применяются для лечения и профилактики ВТ, а также в случае
развития рецидива тромбоза при приеме одного из новых агентов.
ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ–АНТАГОНИСТЫ
ВИТАМИНА K
Оральные антикоагулянты–антагонисты витамина K были со-
зданы почти сразу же после применения НФГ и до сих пор яв-
ляются вместе с гепаринами наиболее распространенными лекар-
204
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ствами, с помощью которых меди-
цина пытается воздействовать на
интенсивность внутрисосудистого
свертывания крови.
Оральные антикоагулянты–ан-
тагонисты витамина K были обна-
ружены и синтезированы в 1939 г.
в США, в г. Мэдисон, штат Вис-
консин, группой энтузиастов, воз-
главляемой Карлом Полом Линком
(рис. 43). K.P. Link и соавт. из пере-
гнившего сладкого клевера (Melilotus
alba и M. оfficinalis, более известные
в Европе как донник белый и донник
лекарственный) выделили дикума-
рол, который образуется в заплес-
невелом сене вследствие окисления
кумарина (вещества, обусловливающего сладкий запах донника)
плесневыми грибками. В 1940 г. этими же учеными дикумарол был
синтезирован в кристаллическом виде. В 1941 г O.O. Meyer испы-
тал это соединение на людях. K.P. Link в 1948 г. синтезировал и за-
патентовал более мощное вещество — WARFARIN (от названия
Wisconsin Alumni Research Foundation) и зарегистрировал в США
в 1952 г. как крысиный яд. Однако после неудавшейся в 1951 г.
попытки самоубийства моряка-новобранца большой дозой кры-
синого яда клиницисты пересмотрели свое отношение к данному
препарату. В 1955 г. было сообщено о первом клиническом приме-
нении варфарина, а уже в следующем году препарат был назначен
президенту Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда.
Так началась эпоха антагонистов витамина K.
До появления новых оральных антикоагулянтов в Велико-
британии ОАК–АВК получал каждый из 200 человек. Причи-
нами их применения служили: протезы клапанов сердца (25%),
болезни клапанов сердца (13%), болезни периферических арте-
рий сердца и мозга (20%), мерцание предсердий (16%), венозные
тромбоэмболии (26%).
Оральные антикоагулянты–антагонисты витамина K пер-
воначально называли «непрямыми» антикоагулянтами. И это
Рис. 43. Карл Пол Линк
205
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
имело определенные основания. Было выяснено, что при добав-
лении данных лекарств в пробирку с плазмой крови человека
удлинения времени формирования фибринового сгустка при
выполнении любого из коагуляционных тестов не происходит.
Препараты начинают действовать лишь в организме человека
и через несколько десятков часов, после того как они были при-
няты пациентом внутрь. Оказалось, что лекарства влияют на про-
дукцию ряда белков свертывания крови клетками печени — II,
VII, IX и X факторы свертывания, которые впоследствии были
объединены под названием белков протромбинового комплекса.
Дальнейшие исследования показали, что, будучи антагонистами
витамина K, оральные антикоагулянты вмешивались в формиро-
вание протеиновой молекулы и способствовали образованию не-
активных белков, получивших название PIVKA-протеинов, т.е.
белков, сформированных в отсутствие витамина K. ОАК–АВК
оказывают влияние не только на формирование прокоагулянтов,
но способны ингибировать и образование в печеночных клетках
таких естественных антикоагулянтов, как протеин С и протеин S,
а также протеин Z и остеокальцин.
Выявлены механизмы антикоагулянтного действия ОАК–АВК.
Обнаружено, что для синтеза в печени перечисленных факто-
ров свертывания, антикоагулянтных факторов, остеокальцина
в костной ткани необходимо карбоксилирование (присоедине-
ние CO
2
) молекулы данных белков. Благодаря карбоксильным
группам гамма-карбоксиглутаминовая кислота удерживает ионы
кальция и тем самым обеспечивает прохождение реакций свер-
тывания крови, протекающих на поверхности фосфолипидов
и зависимых от ионов Са
2+
. Основная роль в обеспечении таких
ферментативных процессов принадлежит витамину K — жиро-
растворимому продукту синтеза зеленых растений и бактерий.
Некоторые бактерии, например кишечная палочка, находящиеся
в толстом кишечнике, способны синтезировать витамин K.
В реакции карбоксилирования витамин K выступает в ро-
ли кофермента в виде витамин-K-гидрохинона, превращаясь
в 2,3-эпоксид витамина K. Физиологическое восстановление
в печени гидрохинонной формы витамина K из его эпоксида
катализируется витамин-K-эпоксидредуктазным комплексом
(vitamin K epoxide reductase complex — VKORC). ОАК–АВК
206
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
обеспечивают антикоагулянтный эффект путем ферментной ина-
ктивации витамин-K-эпоксидредуктазного комплекса, влияя тем
самым на ресинтез активной формы витамина K. Вследствие та-
ких нарушений не происходит полноценного карбоксилирования
глутаминовой кислоты и нарушается синтез витамин-K-зависи-
мых белков (рис. 44). Отсутствие или даже уменьшение в крови
таких прокоагулянтов, как факторы II, VII, IX и X, препятствует
образованию необходимого для организма фибрина, снижает ин-
тенсивность постоянного внутрисосудистого микросвертывания
крови и мешает образованию внутрисосудистых тромбов.
В настоящее время в мировой медицинской практике име-
ется целая группа ОАК–АВК, которые созданы различными
фармацевтическими фирмами в разных странах мира. Их не-
сколько десятков (табл. 52), и по своей химической структуре
они подразделяются на четыре группы: монокумарины, дикума-
рины, циклокумарины и производные индандиона. Однако вы-
бор ОАК–АВК ограничен лишь небольшим количеством из со-
зданных. Это объясняется тем, что клиническая практика строго
и объективно отбирает препараты, которые имеют оптимальное
соотношение эффективность/безопасность.
Таблица 52
Оральные антикоагулянты
Препараты
Время
полужизни, ч
Время достижения
оптимальной
гипокоагуляции, дни
Монокумарины
Варфарин (кумадин) 30–80 3–5
Маркумар (фалитром, ликвомар,
фенпрокумон)
72–120 8–15
Синкумар (аценокумарин, синтром,
никумарол)
10 2
Дикумарины
Дикумарин (бисгидроксикумарин,
дикумарол)
24–100 2–10
Тромексан (пелентан, неодикумарин) 2,5 1–1,5
Индандионы
Фенилин (фениндион, диндеван) 5 1
Дипаксин (дифенадион) 5 2
OH
CH
3
R
OH
O
2
O
O H
O
–
O
R
C H
C
H
H
N C
O
N
C H
C
H
N C
O
N C H
C
COO
– –
OOC
N C
O
N
O
O
O
R
+
CH
3
CH
3
CH
2
CH
2
CO
2
COO
–
COO
–
CH
2
Витамин-K-гидрокинон Витамин-K-алкоксид
Глутамильный
остаток
Карбоксилаза
OH
–
Эпоксид витамина K
Варфарин
Редуктазы
витамина K
Гамма-карбокси-
глутамильный остаток
Рис. 44. Биосинтез витаминзависимой гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (адаптировано из Зубаиров Д.М. Витамин
свертывания крови // Соросовский образовательный журнал. 2001; 9: 9–14)
208
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Антагонисты витамина K представляют собой рацемическую
смесь S- и R-энантиомеров кумарина, которые метаболизируются
в печени с образованием неактивных или малоактивных соеди-
нений. S- и R-энантиомеры различаются по антикоагулянтной
активности и путям биотрансформации в печени. Метаболизм
ОАК–АВК происходит при участии изоферментов цитохрома
Р450 (2С9, 2С19, 2С8, 3А4, 1А2), основным из которых является
CYP2C9. S-энантиомер варфарина окисляется под воздействи-
ем CYP2C9, в то время как R-энантиомер — под воздействием
CYP1А2, CYP2C19, CYP3А4. Известно, что CYP2C9 участву-
ет также в метаболизме нестероидных противовоспалительных
препаратов (НПВП), оральных гипогликемических средств, ан-
тагонистов ангиотензиновых рецепторов, флувастатина. В отли-
чие от варфарина S- и R-энантиомеры аценокумарола обладают
одинаковой антикоагулянтной активностью. S-аценокумарол ме-
таболизируется под действием CYP2C9, R-аценокумарол — под
действием CYP1А2, CYP2C19, CYP3А4.
Анализ представленных данных дает основание предполо-
жить, что из всех ОАК–АВК варфарин теоретически должен быть
самым удобным как для врача, так и для пациента. Его время жиз-
ни в организме дает возможность принимать препарат один раз
в сутки. Постепенное достижение оптимальной гипокоагуляции
позволяет избежать нежелательных геморрагических осложнений,
и на сегодняшний день он наиболее применяемый препарат.
Варфарин быстро всасывается в организме человека, и мак-
симальная концентрация в крови отмечается через 1,5 ч после
приема. Он почти полностью связывается с белками плазмы
(97–99%) и быстро накапливается в печени. Почти 90% данного
препарата выводится из организма с мочой в виде метаболитов.
Начало антикоагулянтного эффекта антагонистов витаминов
К колеблется от 12 ч до 3 суток. Оптимальное противосвертыва-
ющее действие варфарина наблюдается на 3–5-й день от начала
его приема.
При проведении противотромботической терапии ОАК–АВК
следует всегда иметь в виду два обстоятельства. Первое заклю-
чается в том, что организм пациента может иметь свои особен-
ности, которые способны повлиять на противотромботическую
209
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
активность лекарства. Второй особенностью лечения ОАК–АВК
является то, что целый ряд внешних факторов, таких как одно-
временно назначаемые определенные лекарства и ингредиенты
пищи, может влиять на противотромботическую эффективность
данных препаратов.
Способность антагонистов витамина K вмешиваться в про-
цесс карбоксилирования белков и скорость выведения антико-
агулянта из организма пациента определяются особенностями
организма человека и регулируются его генетическим аппаратом.
Обнаружены факты существования полиморфизма гена, который
обеспечивает нарушение карбоксилирования белков-прокоагу-
лянтов путем регуляции VKORC, а также найден полиморфизм
гена, определяющий деятельность цитохрома Р450 2С9, отвеча-
ющего за инактивацию антикоагулянтного действия кумаринов.
Особенности генов VKORC влияют на эффект гипокоагуляции,
а особенности генов, отвечающих за варианты CYP2C9 и ему
подобных, могут существенно влиять на способность организма
к развитию геморрагических осложнений при лечении антаго-
нистами витамина K.
Полиморфизм СYР2С9 характеризуется наличием в организ-
ме различных его аллелей. Аллельные варианты гена CYP2C9–
CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu) снижают ка-
талитическую активность фермента по сравнению с его формой
CYP2C9*1 (Arg144/Ile359), наиболее частой для российской
популяции. Распространенность CYP2C9 генотипов неодина-
кова в различных этнических группах населения. У представи-
телей европеоидной расы встречаемость CYP2C9*1, CYP2C9*2
и CYP2C9*3 аллелей составляет около 80, 13 и 7% соответствен-
но. В азиатской популяции аллель CYP2C9*3 встречается у 5%
населения, а CYP2C9*2 практически не выявляется. У афро-
американцев аллельные изменения CYP2C9 являются редки-
ми (1–3,6% — носители аллеля CYP2C9*2, 1,5% — CYP2C9*3).
Кроме вышеописанных полиморфизмов, в популяции афроаме-
риканцев выявлены варианты CYP2C9*5 и CYP2C9*6, частота
встречаемости которых составляет 1,7–1,8 и 0,6–1,5% соответ-
ственно. Большое количество исследований в различных группах
пациентов подтвердили, что носителям одной или двух аллелей
210
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
CYP2C9 требовались более низкие дозы варфарина. В 2009 г.
J.D. Lindh и соавт. провели систематический обзор и метаанализ
для количественной оценки влияния полиморфизмов CYP2C9
на дозу варфарина. Авторы показали, что необходимая ежеднев-
ная доза варфарина у носителей аллелей CYP2C9*1/*2, *1/*3,
*2/*2, *2/*3* существенно ниже, а терапевтический эффект до-
стигается значительно быстрее по сравнению с пациентами, не
несущими данных аллельных вариантов. Повышенную чувстви-
тельность к варфарину следует предполагать в тех случаях, когда
при приеме 2 мг препарата уже можно выявить его влияние на
МНО.
Для проведения эффективной и безопасной терапии вар-
фарином у пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 начальная
суточная доза препарата должна составлять 5,0 мг, с генотипом
CYP2C9*1/*2 — 3,75 мг, с генотипом CYP2C9*1/*3 — 2,5 мг. Для
аценокумарола аналогичные режимы дозирования к настоящему
времени еще не разработаны. Исследование полиморфизмов гена
CYP2C9 может дать информацию о чувствительности пациента
к лекарственному препарату ОАК–АВК. При этом возможно вы-
явление кандидатов как для низкой дозы варфарина, так и более
высокой его дозы. Данная информация позволит уже с самого
начала лечения определить оптимальную дозировку лекарства
и тактику лабораторного контроля.
Однако пока American College of Chest Physicians (ACCP, 9-я
редакция, 2012) не рекомендует проводить генетическое тестиро-
ванием всем пациентам перед назначением ОАК–АВК.
Резистентность к действию антагонистов витамина K также
часто генетически обусловлена. Полиморфизм генов VKORC
может определять слабый ответ пациента на терапию кумари-
нами, в том числе и варфарином. За первичную резистентность
к действию ОАК–АВК ответственна мутация гена, кодирующего
молекулу VKORC. Уже известно 10 полиморфизмов в этом гене
и 5 основных гаплогрупп, влияющих на метаболизм варфарина.
Данные гаплотипы условно объединены в две группы. M.J. Rieder
и соавт. к группе А (гаплотипы Н1 и Н2) относят лица, которые
чувствительны к низким дозам варфарина, к группе В (гаплотипы
Н7, Н8, Н9) — пациентов, которым для достижения целевых зна-
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана